Abstract
Bakgrunn
Observasjonsstudier strid rapporterte sammenhengen mellom vitamin C inntak og risiko for kreft i bukspyttkjertelen. Vi gjennomførte en meta-analyse av publiserte kasus-kontroll og kohortstudier å kvantifisere foreningen.
Metoder
Potensielt utvalgte studier ble funnet på PubMed og EMBASE databaser frem til 31. mai 2015. En tilfeldig -effects modellen ble tildelt beregne sammendraget punktestimater med tilhørende 95% konfidensintervall (cIS). Undergruppe og meta-regresjon analyser ble også utført for å utforske kilder til heterogenitet.
Resultater
Vårt endelige analysene inkludert 20 observasjonsstudier som omfatter nesten 5000 tilfeller av kreft i bukspyttkjertelen. Når man sammenligner den høyeste med de laveste kategoriene av vitamin C inntak, sammendraget odds ratio /relativ risiko for case-control studier (14 studier), kohortstudier (6 studier) og alle studiene samlet var 0,58 (95% KI: 0,52 til 0,66 ), 0,93 (95% KI: 0,78 til 1,11) og 0,66 (95% KI: 0,58 til 0,75), henholdsvis. Forskjellen i resultatene mellom case-control og kohortstudier var statistisk signifikant (
P
0,001). Mulig publikasjonsskjevhet ble vist i meta-analyse av case-kontrollstudier.
Konklusjon
Det er ikke nok bevis til å konkludere med noen sammenheng mellom vitamin C inntak og risiko for kreft i bukspyttkjertelen. Den sterke invers assosiasjon observert i kasus-kontrollstudier kan bli påvirket av skjevheter (f.eks tilbakekalling og utvalgsskjevheter) som særlig påvirker case-kontrollstudier og /eller potensielle publikasjonsskjevhet. Fremtidige prospektive studier av vitamin C inntak og kreft i bukspyttkjertelen er nødvendig
Citation. Hua YF, Wang GQ, Jiang W, Huang J, Chen GC, Lu CD (2016) Vitamin C Inntak og bukspyttkjertelkreft Risiko: A Meta-Analysis of Publisert Case-kontroll og kohortstudier. PLoS ONE 11 (2): e0148816. doi: 10,1371 /journal.pone.0148816
Redaktør: Irina V. Lebedeva, Columbia University, USA
mottatt: 9 juli 2015; Godkjent: 22 januar 2016; Publisert: 9. februar 2016
Copyright: © 2016 Hua et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
på verdensbasis representerer bukspyttkjertelkreft den fjerde største årsaken til kreft dødsfall. Kreft i bukspyttkjertelen har dårlig prognose og høy dødelighet, med en 5-års overlevelse på mindre enn 5% [1]. Potensielle risikofaktorer inkluderer kronisk pankreatitt, røyking, familiehistorie, og diabetes [1, 2]. Kostholdsfaktorer kan også betale en rolle i utviklingen av kreft i bukspyttkjertelen, men noen sannheter er oppnådd [3].
Oksidativt stress er involvert i patogenesen av akutt og kronisk pankreatitt [4]. Begge
in vitro Hotell og
in vivo
undersøkelser viser en viktig rolle betennelse i initiering og progresjon av kreft i bukspyttkjertelen [5]. Vitamin C er en kraftig antioksidant, og er vist å inhibere preneoplastiske lesjoner hos dyr «bukspyttkjertel [6]. I eksperimentelle studier har vitamin C blitt funnet å indusere apoptose, styrke immunforsvaret og beskytte frie radikaler-indusert DNA skade [3, 7]. Dermed er vitamin C inntak biologisk plausibel å beskytte mot kreft i bukspyttkjertelen.
Nylig, et ekspertpanel kalt ved Ordet Cancer Research Fund og American Institute for Cancer Research konkluderer med at bevisene for en gunstig effekt av frukt mot bukspyttkjertelkreft var begrenset og inkonsekvent, og bevisene for grønnsaker og vitamin C ble dømt som «begrenset ingen konklusjon» [8] .På imot en nyere meta-analyse av 17 observasjonsstudier (13 kasus-kontrollstudier og 4 kohortstudier) foreslo en betydelig 29,5% reduksjon i risikoen for kreft i bukspyttkjertelen for høy versus lav vitamin C inntak [9]. Men resultatene fra meta-analyse kan være begrenset på grunn av blant annet dupliserte publikasjoner fra samme populasjon [10, 11], analysere data av kosttilskudd vitamin C sammen med de av sirkulerende vitamin C [12], pooling risikoestimater uttrykt som kontinuerlig vitamin C inntak i high-versus-lav analyse [13], og mangler en rekke kvalifiserte studier [14-19]. Gitt inkonsekvent bevis, utførte vi en meta-analyse av publiserte observasjonsstudier for å bedre kvantifisere foreningen av vitamin C inntak med risiko for kreft i bukspyttkjertelen. Kasus-kontrollstudier og prospektive kohortstudier ble separat analysert gjennom meta-analysen fordi de er vesentlig forskjellige på mange aspekter.
Metoder
Litteratur søk og valg
En litteratur søket ble utført på PubMed og EMBASE databaser gjennom den 31 mai 2015 ved hjelp av søkestrategi som følger: (vitamin C eller askorbat) og (kreft i bukspyttkjertelen eller bukspyttkjertelkreft eller kreft i bukspyttkjertelen). Ingen språk restriksjonene ble innført. Referanselister hentes fulltekstpublikasjoner ble også nøye undersøkt for å identifisere eventuelle videre studier. Studier som oppfylte følgende kriterier ble vurdert kvalifisert: (i) case-control eller kohortstudie design; (Ii) vitamin C inntak som eksponeringen av interesse; (Iii) kreft i bukspyttkjertelen som utfallet av interesse; og (iv) odds ratio (OR) eller relativ risiko (RR) eller hasardratio (HR) anslår med tilhørende 95% konfidensintervall (KI) var tilgjengelig.
Data utvinning
Følgende data ble hentet fra hver inkluderte studie av bruk av en standardisert datainnsamling form: den første forfatterens etternavn, årstall, land, kilde av kontroller (for case-kontrollstudier), lengde på oppfølging (for kohortstudier), sex fag, utvalgets størrelse, kilde til vitamin C, kategorisert vitamin C inntak og tilhørende risikoestimater som reflekterte størst grad av tilpasning og variabler sto for i den statistiske modellen. Litteratursøk, ble studien utvalg og data utvinning utført uavhengig av to forfattere (YFH og WJ), med noen uenighet løst ved konsensus.
Statistisk analyse
I denne meta-analysen, felles mål for foreningen var OR i kasus-kontrollstudier, og RR i kohortstudier. Resultater fra case-control og kohortstudier ble separat presentert. En tilfeldig effekt modell [20] som vurderer både innen-og mellom-studie variasjonen ble tildelt å kombinere studiespesifikke risikoestimater. Flere studier presenterte resultater for forskjellige kilder til vitamin C inntak (total, diett og supplement), og resultatene for total inntak ble inkludert i hovedanalysen. Undergruppeanalyse ble utført i henhold til geografisk område, kilden til kontroll (for kasus-kontrollstudier), sex fag, års oppfølging (for kohortstudier), antall hendelser, og kilde til vitamin C.
med tanke på forskjellige tidsavgrensninger på tvers av studier, gjennomførte vi en dose-respons-analyse med metoden for Grønland og Longnecker [21] og Orsini
et al
. [22]. Metoden krever at antall tilfeller og kontroller (eller årsverk) og risikoestimater med varians sin i minst 3 kvantitative eksponeringskategorier er kjent. For hver studie var median /bety nivå av inntaket for hver kategori ble tildelt hver tilsvarende risikoestimat. Når median /middel inntak per kategori ikke ble gitt, ble midtpunktet av de øvre og nedre grenser i hver kategori tildelt som den gjennomsnittlige inntaket. Hvis den høyeste /laveste kategori var åpent, antok vi bredden av intervallet for å være den samme som i det nærmeste kategori. På grunn av begrenset antall kvalifiserte studier i kasus-kontrollstudier [16, 18, 23]., Vi bare gjennomførte dose-responsanalyse for potensielle kohortstudier.
Heterogenitet testen ble utført ved hjelp av Q og
I
2 statistikk [24]. For Q-statistikken, ble signifikansnivået satt til
P
0,1; og for
Jeg
2, en verdi på 25%, 25-75% og 75% representerer lite /ingen, moderat og betydelig heterogenitet. Potensielle publikasjonsskjevhet ble undersøkt med både Begg korrelasjon test og Egger regresjon test [25, 26] ,. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata programvare, versjon 12.0 (Stata Corp., College Station, TX, USA).
Resultater
Studie egenskaper
Et flytskjema studie utvalget er rapportert i figur 1. Vårt endelige analysen inkluderte 14 case-kontroll studier [10, 16-19, 23, 27-34] og 6 kohortstudier [14, 15, 35-38]. De 14 kasus-kontrollstudier ble publisert mellom 1988 og 2013, som dekker 3,818 bukspyttkjertelkreft tilfeller og 10,115 kontroller. Geografiske regioner i disse studiene varierte fra Nord-Amerika (
N
= 8), Europa (
N
= 3) til Asia (
N
= 3). De fleste av de case-kontrollstudier valgte kontrollpersoner fra generelle populasjoner (11/14), og rekrutterte både menn og kvinner (12/14). Ti av de 14 studiene kun rapporterte resultater for kosttilskudd vitamin C, 2 studier bare undersøkt supplerende vitamin C, og 2 studier involvert vitamin C fra ulike kilder. De 6 prospektive kohortstudier ble publisert mellom 2002 og 2013, med totalt 1140 kreft hendelser og 278000 deltakere. Lengden på oppfølging varierte fra 7,1 til 21 år. Fire studier kun rapporterte resultater for kosttilskudd vitamin C, og 2 studier inneholdt vitamin C fra ulike kilder. Fire av de 6 studiene inkluderte begge kjønn, en studie inkluderte bare menn, og de resterende 1 bestod utelukkende av kvinner. Halvparten av de 6 kohortene var fra USA, og de andre ble gjennomført i Europa. Karakteristikken av de inkluderte kasus-kontrollstudier og kohortstudier er henholdsvis oppsummert i S1 og S2 bord.
Meta-analyse av case-kontrollstudier
Den multivariable justert OR av kreft i bukspyttkjertelen fra individuelle case-kontrollstudier og alle studiene samlet er rapportert i figur 2. alle studiene viste en invers sammenheng mellom vitamin C inntak og risiko for kreft i bukspyttkjertelen, hvorav 11 rapporterte betydelige resultater. Resultater fra meta-analyse dratt en oppsummering OR på 0,58 (95% KI: 0,52 til 0,66) for den høyeste sammenlignet med lavest inntak av vitamin C, med ingen bevis for heterogenitet (
P
heterogenitet = 0,57,
jeg
2 = 0%). Subgruppe analyse stratifisert etter forhåndsdefinerte studie og populasjonsegenskaper viste konsistente resultater (tabell 1). Kilde av kontroll ble funnet å være en effekt modifier (
P
forskjell = 0,04), med en mer uttalt effekt blant sykehusbasert case-control studier (OR = 0,46) enn befolknings-baserte seg ( OR = 0,63). Vitamin C fra kosten (OR = 0,58) viste også en sterkere beskyttelse enn supplement (OR = 0,79), men Forskjellen mellom gruppene var statistisk betydnigsløst (
P
forskjell = 0,29). Dose-respons-analyse ble ikke utført på grunn av begrenset antall kvalifiserte studier [16, 18,23].
Meta-analyse av kohortstudier
Figur 3 viser multivariable -adjusted risikoestimater av kreft i bukspyttkjertelen fra hver årsklasse og alle kohorter kombinert. Tre av de 6 gruppene (står for 36,1% av totalt antall tilfeller) rapporterte en invers sammenheng mellom vitamin C inntak og risiko for kreft i bukspyttkjertelen (RR varierte mellom 0,79 og 0,91), men ingen viste statistisk signifikans. Samlet, sammendraget RR for det høyeste versus-lavest inntak av vitamin C var 0,93 (95% KI: 0,78 til 1,11), uten tegn til heterogenitet (
P
heterogenitet = 0,95,
jeg
2 = 0%). Null foreningen vedvarte i undergruppeanalyse (tabell 2). Supplerende vitamin C viste en ikke-signifikant invers assosiasjon med kreft i bukspyttkjertelen (RR = 0,83, 95% KI: 0,64 til 1,07), men bare to studier ble inkludert i analysen. Sex-spesifikk analyse ble ikke utført på grunn av begrensede studier. Dose-respons-meta-analyse av alle kohorter viste en RR på 0,97 (95% KI: 0,89 til 1,05). For hver 100-mg /dag økning i vitamin C inntak
Meta analyse av alle studier
en kombinert analyse av de 20 observasjonsstudier (4,958 kreftformer) ga en oppsummering OR på 0,66 (95% KI: 0,58 til 0,75), med moderat heterogenitet blant studier (
P
heterogenitet = 0,05,
jeg
2 = 35,8%). Meta-regresjonsanalyse antydet en statistisk signifikant forskjell i resultatene mellom case-control og kohortstudier (
P
forskjell 0,001).
publiseringsskjevheter
Egger menn test indikerte mulig publikasjonsskjevhet i meta-analyser av case-control studier (
P
Egger = 0,07) og alle studier (
P
Egger = 0,06), men notin analyse av kohortstudier (
P
Egger = 0,61). Begg test utelukket en slik skjevhet (
P
Begg 0,20).
Diskusjoner
I denne meta-analyse av publiserte observasjonsstudier som involverte nesten 5000 bukspyttkjertel kreft høy vitamin C inntak var signifikant assosiert med en 42% reduksjon i risikoen for kreft i bukspyttkjertelen i kasus-kontrollstudier, mens ingen sammenheng ble funnet i kohortstudier.
Frukt og grønnsaker er en rik kilde til kost vitamin C, og har lenge vært mistenkt for å hindre at flere kreftformer, inkludert kreft i bukspyttkjertel [8]. Men nyeste kumulative bevis viste at beskyttelsen av frukt og grønnsaker på kreft i bukspyttkjertelen ble observert i kasus-kontrollstudier, men ikke i kohortstudier [39], som avtalt med funnene i denne meta-analysen.
betydelige forskjeller mellom resultatene fra case-control studier og de fra kohortstudier kan skyldes flere årsaker. Det var et forslag fra publikasjonsskjevhet i kasus-kontrollstudier, som indikerte at noen små studier eller studier med null effekter kan ha vært upublisert. Men en slik skjevhet var neppe fullt ut forklare hvorfor spesielt case-control studier viste en invers assosiasjon. Det er mer sannsynlig at de ulike funnene var på grunn av forskjeller i metoder de benyttet. Kasus-kontrollstudier i forhold til kohortstudier er mer utsatt for fordommer som recall bias og utvalgsskjevhet. For eksempel har de matvarer rike på vitamin C (f.eks frukt og grønnsaker) blitt ansett som gunstig for folkehelsen, og også for å forebygge kreft. I denne tilstanden, pasienter med kreft i bukspyttkjertelen sannsynligvis underrapportert deres kosttilskudd inntak av disse matvarene, som fører til en overvurdering av foreningen. Videre er det timelige sekvens mellom eksponering og utfall vanskelig å avgjøre i kasus-kontrollstudier. Med andre ord, kan tilfeller har endret sine diettinntak etter diagnostisering av kreft. I tillegg potensial utvalg skjevhet også fortjener en spesiell vurdering når som studerer kreft i bukspyttkjertelen, en malignitet preget av høye dødsfall priser. På den annen side, både case-kontroll og kohortstudier er gjenstand for eksponering feilklassifisering når undersøke kostholdsfaktorer og helseutfall, fordi de for det meste brukt mat frekvens spørreskjema for å samle diett informasjon. For kohortstudier som regel gjort en enkelt måling av kosttilskudd inntak ved baseline, ekstra feilklassifisering av eksponering kan oppstå fordi deltakerne kan endre sine kostholdsvaner i løpet av en langsiktig oppfølgingsperioden.
Sirkulasjons vitamin C konsentrasjoner representerer en bedre indikator på vitamin C status enn kosttilskudd inntak. Imidlertid har dagens bevis knytter sirkulerende vitamin C til kreft i bukspyttkjertelen risiko vært begrenset og mangelfulle. Resultater fra European Prospective Investigation inn Cancer and Nutrition (EPIC) -Norfolk studere [35] viste en sterk invers sammenheng mellom serum vitamin C og bukspyttkjertelkreft i løpet av 17 års oppfølging (RR for inter-kvartil sammenligning = 0,42, 95% KI: 0,20 til 0,91, 76 kreftformer). Motsatt, en nyere case-control studie nestet i hele EPIC studien motsa de tidligere funn (RR for inter-kvartil sammenligning = 0,91, 95% KI: 0,55 til 1,51, 442 kreftformer). [12]
langsiktig, dobbeltblinde, randomiserte kontrollerte studier (RCT) gir de mest robuste estimater av kausale effekter. Men slike RCT undersøke effekten vitamin C supplement på bukspyttkjertelkreft også begrenset. En Cochrane systematisk oversikt [40] rapporterte en null effekt, men bare en prøveversjon av vitamin C-tilskudd (kombinert med vitamin E og beta-karoten) og kreft i bukspyttkjertelen ble inkludert. Physicians «Health Study (PHS) II randomisert studie [41] viste en ikke-signifikant 14% reduksjon i kreft i bukspyttkjertelen død (50 dødsfall) forbundet med vitamin C supplement etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid varighet på 8,0 år (RR = 0,86, 95% KI: 0,49 til 1,49). Deretter en posttrial observasjon [42] med ytterligere 3,8 års oppfølging styrket RR å være 0,50 (95% KI: 0,22, 1,18). Denne observasjonen kan øke problemet med en lav statistisk styrke som følge av kortere varighet i disse RCT. Selv veldesignede RCT gi best bevis, forsøkene er dyre og bare de mest lovende kandidaten kan testes på en slik måte. Gitt disse null funn og muligens økt dødelighet assosiert med antioksidanter kosttilskudd i kliniske studier [40], vises det uforsvarlig å spesifikt undersøke effektene av vitamin C supplement om forebygging av kreft i bukspyttkjertelen i store randomiserte kontrollerte studier før de mulige fordelene er konsekvent viste i stor potensiell observasjonsstudier.
Denne metaanalyse omfattende kvantifisert nåværende bevis fra publiserte kasus-kontroll og kohortstudier omfatter nesten 5000 tilfeller av kreft i bukspyttkjertelen og dermed i stor grad styrket kraften i analysene. Men også erkjent vi at det var flere begrensninger i vår studie. Våre resultater kan ha blitt påvirket av rest eller umålte confounders fordi høyere kost vitamin C ofte positivt korrigert med bedre livsstil mønstre. Hva er mer, som ble omtalt ovenfor, potensielle metodiske svakheter arve i de opprinnelige studier kan skjevhet våre funn mot begge retninger. I tillegg, siden den meta-analysen er basert på publisert litteratur, våre resultater, spesielt de fra case-kontrollstudier kan ha blitt påvirket av publikasjonsskjevhet.
I sum, viste denne meta-analysen en signifikant invers sammenheng mellom vitamin C inntak og risiko for kreft i bukspyttkjertelen i kasus-kontrollstudier, men ikke i prospektive kohortstudier. Dermed er det ikke tilstrekkelig bevis for å konkludere med noen sammenheng mellom vitamin C inntak og risiko for kreft i bukspyttkjertelen.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA Sjekkliste. PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0148816.s001 plakater (docx)
S1 Table. Kjennetegn på de inkluderte kasus-kontrollstudier av vitamin C inntak og risiko for kreft i bukspyttkjertelen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0148816.s002 plakater (docx)
S2 Table. Kjennetegn på de inkluderte kohortstudier med vitamin C inntak og risiko for kreft i bukspyttkjertelen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0148816.s003 plakater (docx)
