Abstract
Bakgrunn
Ankomsten av målrettet terapi for kreftbehandling har ført til et paradigmeskifte i den kliniske behandlingen av menneskelige kreftformer. Midler slik som erlotinib anvendt for EGFR-mutant, ikke-småcellet lungekreft og imatinib for kronisk myelogen leukemi, for eksempel, forårsake hurtige tumorrespons. Dessverre har imidlertid resistens fremkommer ofte og gjør disse midler lite effektive etter en variabel tidsperiode. FDA-godkjente doseringsplanene for disse stoffene er ikke utformet for å optimalt hindre fremveksten av motstand. For å oppnå dette, har vi tidligere benyttet evolusjonære matematisk modellering av behandlingstiltak for å belyse de doseringsplanene best i stand til å hindre eller forsinke utbruddet av motstand. Her utvider vi på våre tilnærminger ved å ta hensyn til doseavhengig mutasjon priser der resistente celler dukke opp. Forholdet mellom serumlegemiddelkonsentrasjonen og hastigheten som oppstår resistente mutasjoner kan føre til ikke-intuitive resultater om de beste dose administrasjon strategier for å hindre eller forsinke utvikling av resistens.
Metoder
Vi brukte matematisk modellering, tilgjengelige data fra kliniske studier, og ulike hensyn i forholdet mellom mutasjonsraten og medikamentkonsentrasjon å forutsi effekten av ulike doseringsstrategier.
Resultater
Vi har konstruert flere forskjellige tiltak for å avhøre effekten av ulike behandlingsdoseringsstrategier og fant at en lav-dose kontinuerlig strategi kombinert med høydose pulser fører til maksimal forsinkelse før klinisk observer motstand. Videre er respons på behandlingen robust mot ulike forutsetninger mutasjonsraten som funksjon av legemiddelkonsentrasjon.
Konklusjoner
For nye og eksisterende målrettede medikamenter, vår metodikk kan brukes til å sammenligne effektiviteten av forskjellige dose administrasjon tidsplaner og undersøke påvirkning av skiftende mutasjon priser på utfall
Citation. Liu LL, Li F, Pao W, Michor F (2015) doseavhengig mutasjon priser Bestem Optimum Erlotinib dosering Strategier for EGFR Mutant ikke-småcellet lungekreft pasienter. PLoS ONE 10 (11): e0141665. doi: 10,1371 /journal.pone.0141665
Redaktør: Marzio Alfio Pennisi, Universitetet i Catania, ITALIA
mottatt: 12 januar 2015; Godkjent: 12 oktober 2015; Publisert: 04.11.2015
Copyright: © 2015 Liu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. forfatterne erkjenner støtte fra Dana-Farber Cancer Institute Physical Sciences-Oncology Senter (NCI U54CA143798) og fra US National Cancer Institute gir R01CA121210 og P01CA129243
konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Nylige fremskritt har økt vår forståelse av molekylære endringer som driver bestemte krefttyper og har dermed muliggjort. utvikling av målrettede midler som spesifikt inhiberer disse lesjonene [1]. Eksempler på målrettet terapi inkluderer lavmolekylære inhibitorer av den epidermale vekstfaktor-reseptor (EGFR) sti i lungekreft (f.eks erlotinib (Tarceva)) og hemmere av BCR-ABL-tyrosinkinase hos kronisk myelogen leukemi (f.eks imatinib (Glivec), dasatinib ( SPRYCEL), og nilotinib (Tasigna)). Disse lavmolekylære inhibitorer blir tatt opp til kreftceller, hvor de interfererer med unormal signalering. Målrettet terapi skiller seg fra tradisjonelle cytostatika, ved at det ikke bare fører til mer spesifikke effekter med redusert giftighet, men lover også en fremtid med personlig skreddersydd kreftbehandling [2].
Utviklingen av målrettet anti-kreft terapi krever utforming av optimale behandlingsstrategier slik at svarene er maksimert mens toksisitet fortsatt tålelig [3]. På grunn av kombinatorisk kompleksitet dette problemet, har systematiske og matematiske metoder blitt benyttet tidligere for å identifisere de beste behandlingsmetoder. I en banebrytende papir i 1977, Norton og Simon foreslått en modell av kinetisk (dvs. ikke-genetisk) resistens mot cellesyklus-spesifikk terapi der tumorceller etterfulgt en Gompertzian vekst lov [4]. Dette arbeidet førte forfatterne å foreslå en doseintensive strategi, støttet med historiske data [5] og senere implementert som en prospektiv klinisk studie [6]. Deres modell og spådommer har blitt kjent som Norton-Simon hypotese og inspirert mange senere studier av kinetisk motstand [7-14]. Parallelt flere undersøkelser rettet fremveksten av motstandskraft, dvs. motstand drevet av genetiske endringer i kreftceller. Coldman og medforfattere var de første til å introdusere stokastiske modeller av resistens mot kjemoterapi til å veilede behandling tidsplaner [15], noe som førte til mange senere undersøkelser av disse forfatterne [15-17] og andre [18-28]. Flere andre papirer adressert spørsmålet om optimal dosering av målrettet terapi ved å inkludere effekten av quiescence på farmakokinetikken av respons på behandling [29, 30]. Vi har nylig utviklet en stokastisk rammeverk for å optimalisere dosering strategier for målrettede medikamenter [31, 32]; når de påføres på EGFR-mutant, ikke-småcellet lungekreft, denne modellen tillater oss å identifisere en behandlingsplan forutsagt å maksimalt forsinke utbruddet av T790M-drevet motstand [33], som er den mest vanlig mekanisme for sykdomsutvikling. Denne planen blir nå validert i en klinisk studie ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (NCT01967095), der pasientene får erlotinib høy dose på dag 1 og dag 2 med daglige lav dose erlotinib på dag 3 gjennom 7. Dosenivåer for høy dose puls blir videresendt fra 600 mg oralt daglig på dag 1 og dag 2 til den maksimalt tolererte dose er nådd. Det forventes første resultatene i 2016.
I denne artikkelen tar vi sikte på å utvide disse undersøkelsene ved å ta hensyn til muligheten for en målrettet medikament for å endre kinetikken av mutasjon oppkjøp i kreftceller: hastigheten som resistente celler dukke opp kan nå avhenge av dosen av medikament som administreres til pasienten. En mulig mekanisme for å drive dette fenomenet kan være det faktum at DNA-skade kan resultere fra mellomproduktene med oksygen reduksjon i en celle. Reaktive oksygenforbindelser (ROS) er kortlivede oksygen mellomprodukter og genereres hovedsakelig av mitokondrie respiratoriske kjeden i betennelsesceller. Ved å samhandle med frie nukleotider, fremmer ROS DNA-skade [34], som senere kan føre til en høyere frekvens av mutasjoner i cellen. Koptyra et al. [35], for eksempel, viste at ved å hemme ROS i leukemiceller, ble mutagenese hastigheten redusert, noe som i sin tur resulterte i en redusert hyppighet av motstand mot imatinib. Nyere studier på effekten av tradisjonelle cytotoksiske legemidler har også avdekket en sammenheng mellom ROS og apoptose i kreftceller [36]. Videre ble tradisjonelle cytotoksiske medikamenter funnet å være assosiert med genereringen av ROS [37-39]. Administreringen av anti-kreftlegemidler, både tradisjonelle kjemoterapeutiske midler og målrettede medikamenter, kan således modulere den hastighet med hvilken mutasjoner oppstår i kreftcellene, og derved påvirke dynamikken i motstand. Her utlede vi en kvantitativ rammen av dynamiske mutasjon priser under behandling av kreft og bruker dette rammeverket for å identifisere de beste behandlingsmetoder for den kliniske behandlingen av menneskelige kreftformer.
Metoder
Vurdere en befolkning på svulst celler prolifererende i en vev. Vi modellerer de evolusjonære dynamikken i svulsten befolkningen som en multi-type ikke-homogen kontinuerlig tid fødsel-død stokastisk prosess. Populasjonen består av to typer celler: sensitive og resistente kreftceller. Disse cellene kan beskrive liten undergruppe av celler i stand til å spre hele tumorcellepopulasjonen (dvs. «cancer stamceller»), eller alternativt kan hele tumormasse (dvs. «tumor bulk»). På et gitt tidspunkt
t
, antall sensitive kreftceller betegnes som
X
s product: (
t
), mens antall resistente kreftceller er representert med
X
r product: (
t
). Sensitive kreftceller sprer på rate
λ
s product: (
t
) og dø på rate
μ
s product: (
t
). Under hver sensitive celledeling, en mutasjon som gir resistens oppstår ved sannsynlighet
u product: (
t
); denne mengden kan avhenge av tiden også. Resistente kreftceller sprer og dø på priser
λ
r product: (
t
) og
μ
r
(
t
). Legg merke til at vi bruker
λ
s product: (
t
),
λ
r plakater (
t
),
μ
s product: (
t
),
μ
r
(
t
), og
u product: (
t
) som
per innbygger
priser eller sannsynligheter per tidsenhet. Muligheten for tilbake-mutasjon fra motstandsdyktig mot følsomme celler er ekskludert. Behandling endrer vekst og /eller dødelighet av sensitive og potensielt også resistente celler, og dermed moduler disse prisene over tid, avhengig av behandlingsregimet som brukes (fig 1).
Vi har utviklet en matematisk modell for å undersøke effektene av å endre mutasjon priser under behandling på utviklingen av resistens. Når behandlet med målrettet eller tradisjonelle cytostatika, kan en følsom kreftcelle (til venstre) gir opphav til en motstandsdyktig celle med en hastighet som øker med legemiddeldose administreres (case 1), er uavhengig av dose (tilfelle 2), eller avtar med den dose (tilfelle 3). For enkelhets skyld viser vi lineære relasjoner mellom medikamentdose og mutasjonshastighet; men kan mer komplekse sammenhenger lett bli vurdert å bruke vår generelle rammeverket.
Vi definerer fødsel-død prosess som
X product: (
t
) ≡ (
X
s product: (
t
),
X
r product: (
t
)). La oss først vurdere situasjoner der den første kreftpopulasjonen består bare av
M
sensitive celler, dvs.
X product: (
t
) = (
M
, 0). Denne forutsetningen vil være avslappet i senere avsnitt for å bedre beskrive biologiske situasjoner [40, 41]. Denne stokastisk prosess er definert ved de følgende infinitesimale overgangssannsynlig: (1)
La oss nå utlede noen mengder av interesse, inkludert det forventede antall resistente celler, variansen av antall resistente celler, og sannsynligheten for motstand. I alle tilfeller, generaliserer vi våre beregninger når man har en pre-eksisterende motstandsdyktig klone før behandling. Sakene uten noen pre-eksisterende resistente kloner kan utledes ved å sette
X
r product: (0) = 0 for alle følgende ligninger.
For å utføre nøyaktige datasimuleringer av denne prosessen, ansatt vi adaptive tynning for å overvinne vanskelighetene som følge av tidsavhengige fødsel, død og mutasjon priser [42]. I denne algoritmen er eksponentiell ventetider mellom hendelser som genereres ved først å beregne en konstant hastighet som majorizes sann momentan hastighet til enhver tid
t
. Deretter for hver hendelse, er en eksponentiell ventetid generert med denne majorizing rate. Dette arrangementet blir akseptert dersom en ensartet tilfeldig variabel som genereres på [0,1] faller under forholdet mellom den virkelige hastighet til den majorizing rate; ellers blir hendelsen avvist. Simuleringene er brukt til å validere tilnærmelser utviklet under
Det forventede antall resistente celler
Siden mutasjonsraten er alltid mye mindre enn 1,
u
1, kan vi tilnærme fødselsrate på sensitive celler,
λ
s product: (1-
u
), med
λ
s
i avledninger av de viktigste egenskapene til vår modell. Vi vil senere bekrefte gyldigheten av denne tilnærmingen gjennom konsistensen av våre teoretiske utledninger med de eksakte stokastiske datasimuleringer; se under resultatene. La oss først beregne hastigheten for overgang fra følsom overfor resistente celler, gitt ved (2)
Da det forventede antall resistente celler som oppstår fra det følsomme cellepopulasjonen er gitt ved (3)
Derfor forventet antall resistente celler ved
t
er gitt ved (4) der
X
rr product: (
t
) er antall resistente celler generert fra resistente celler ved
t
, og
X
sr product: (
t
) er antall resistente celler generert fra sensitive celler ved
t
hhv.
sannsynligheten for motstand
en annen mengde interesse er sannsynligheten for at det er minst en motstandsdyktig celle til stede på tid
t
. For en forsvinnende tidsintervall [
t
i
,
t
i
+ Δ
t
], er frekvensen av fremveksten av resistente celler gitt av
r product: (
t
i
) Δ
t
. Som vist tidligere [32], under forutsetning av ikke noe tilbake mutasjon, er sannsynligheten for motstanden som følge av den sensitive cellepopulasjonen er gitt av (5) hvor
P
0 (
T
) angir sannsynligheten for å ha ingen resistente celler på tidspunktet
T
, vil sannsynligheten for å ha ingen resistente celler på tidspunktet
T
som er generert fra det følsomme klon, sannsynligheten for at klonen som oppstår fra den første motstandsdyktig cellen har blitt utryddet av tid
T
, og (6)
variansen antall resistente celler
variansen
X
r product: (
T
) er også av interesse fordi det gir en følelse av usikkerhet i våre anslag på antall resistente celler ved
T
. La oss først regne ut variansen av resistente celler ved
T Hotell som stammer fra sensitive celler: (7)
variansen av resistente celler som stammer fra pre-eksisterende resistente kloner ved
T
er da gitt ved (8)
Derfor er den totale variansen er gitt av
Var product: (
X
r product: (
T
)) =
Var
s product: (
X
r product: (
T
)) +
Var
r product: (
X
r product: (
T
) ).
Estimering farmakokinetiske parametre og vekstkinetikk
La oss nå beregne de farmakokinetiske parametre for erlotinib. Vi har innhentet data fra farmakokinetiske studier fra OSI /Astellas. I alt ble 28 forsøkspersoner fikk 100, 200, 400, 800, 1000, 1200, 1400, og 1600 mg av erlotinib, og konsentrasjonen av medikamentet i serum hos disse pasientene ble målt før administrering og 2 timer, 8 timer og 24 timer etter administrasjon; se S1 tabell for dataene. Deretter anvendes en eksponentiell funksjon for å modellere den konsentrasjon over tid; denne funksjonen er gitt ved
C product: (
t
) =
C
max
e
–
κt
, der
C
max
er den maksimale konsentrasjonen og
κ
er eliminasjonshastigheten av stoffet. Selv om begge parametrene varierer på tvers av fag, anvendte vi bare ett sett med parametre for hver dose av våre foretrukne resultater på grunn av den forholdsvis store prøvestørrelse versus det lille antall målte tidspunkter. Forholdet mellom dose mengde og
C
max
ble beregnet ved hjelp av minste kvadraters metoder, som
C
max
(
d
) = 1,393 + 0,0198
d
. Hastigheten
κ
= 0,05 per time ble beregnet som gjennomsnittet dempefaktoren for de ulike doseringsgruppene. Kvantitative beregninger av fødsler og dødsfall av sensitive og resistente celler ble bestemt eksperimentelt som i [33], ved hjelp av et par av isogene PC-9 humane EGFR-mutant cellelinjer med og uten T790M punkt mutasjon som ble behandlet med ulike konsentrasjoner av erlotinib . Ved hjelp av legemer på levedyktige og døde celler, vi deretter bestemt den eksponentielle vekst og dødelighet i de to celletyper i løpet av forskjellige konsentrasjoner av det legemiddel for bruk i den stokastisk modell som er beskrevet ovenfor og i [33], hvor
μ
X
s product: (
t
) ≈ 0,005
time
1,
μ
X
r product: (
t
) ≈ 0,002
time
1,
λ
X
s product: (
t
) ≈
exp plakater (-4.4⋅
C
(
t
) -3,17)
time
-1, og
λ
X
r product: (
t
) ≈ -0.001⋅
C product: (
t
) + 0,03
time
1.
alle numeriske beregninger og simuleringer ble kodet i C ++ og alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av åpen kildekode R [43] programvare.
Resultater
Vi søkte å validere våre analytiske tilnærminger bruker nøyaktig stokastiske datasimuleringer. Som et eksempel, la oss vurdere prosessen spesifisert i ligning (1) og definere fødsler og dødsfall for sensitive og resistente celler som følger:
Disse ligningene gir et eksempel på en dose administrasjon strategi som fører til et stoff konsentrasjon som varierer som en sinusfunksjon med tiden. Ved hjelp av denne hypotetiske behandlingsstrategi, vi deretter undersøkt tre forskjellige avhengigheter av den mutasjonshastighet på dose: (1) et tids-invariant mutasjonsfrekvens (uavhengig av legemiddelkonsentrasjonen); (2) en mutasjonshastighet som øker med medikamentkonsentrasjonen (eller ekvivalent, avtagende med fødselen rate); og (3) en mutasjonshastighet som avtar med medikamentkonsentrasjonen (eller ekvivalent, øker med fødselen rate). Vi kan også tolke banen (2) i en situasjon hvor de følsomme celler som ikke har noen forsinkelse i å svare på behandlings virkningen av økning i mutasjonsfrekvensen, mens banen (3) representerer en situasjon der det er en en-periode forsinkelse i responsen. Dermed har vi
For å validere spådommer om våre analytiske tilnærminger, vi først sammenlignet dem med produksjon av eksakte stokastiske datasimuleringer og observert god avtale (figur 2). Våre resultater viser at effekten av medikamentdosen på mutasjonsfrekvens (uavhengig, økende eller avtakende mutasjonsfrekvens med medikamentkonsentrasjon) påvirker det forventede antall av resistente celler (figur 2A), er sannsynligheten for resistens (figur 2B), og variansen av resistente celler (figur 2C). Spesielt i dette eksempel, da mutasjon rate endringer i den motsatte retning som fødehastigheten, som i panel på figur 2A, mutasjonsraten øker med legemiddelkonsentrasjonen høyre. Når mutasjonshastigheten øker med dosen, er den innledningsvis homogen tumor-cellepopulasjonen mer utsatt for å bli heterogen i forhold til de andre scenarier. Likevel, den synkende fødselsraten av resistente celler svekker deres vekst. Dette faktum gjenspeiles i den lavere forventet antall av resistente celler og sannsynligheten for motstand over tid.
(A) Forventet antall resistente kreftceller som en funksjon av tid under kontinuerlig behandling. Blå linje: mutasjonsraten er konstant under behandlingen; svart linje: mutasjonsraten øker med narkotika dose; grønn linje: mutasjonsraten avtar med narkotika dose. Røde sirkler: simuleringsresultatene. Grey skraverte området indikerer en analytisk standardavvik fra den analytiske gjennomsnittet. (B) Sannsynlighet for motstand som en funksjon av tid under kontinuerlig behandling. (C) variansen av resistente kreftceller som en funksjon av tid under kontinuerlig behandling. Følgende parametrizations ble brukt til både simulering og analytiske tilnærminger:
En
s
= 0,05,
B
s
= 0.1,
C
s
= 0,005,
En
r
= 0,05,
B
r
= 0,12,
C
r
= 0,002 og
θ
= 0,10. Verdiene for
En
u Hotell og
B
u
nomineres i panelene for hver tilsvarende scenario.
Vi betraktet som en svulst cellepopulasjon som inneholder en andel
s
av pre-eksisterende resistente celler. Vi har undersøkt en pulset terapi plan, hvor medikamentet blir administrert i 14 dager, etterfulgt av en 14-dagers behandling ferien (trinn funksjon), så vel som sinusfunksjonsform av doserings strategi. Trinn funksjoner er gitt ved: der
I
(⋅) betegner indikatoren funksjon. I dette tilfellet er dødeligheten holdes så konstant som i figur 2, mens den mutasjonshastigheten antas å være enten konstant, endrer seg i samme retning eller i motsatt retning som fødehastigheten. Vi igjen mot våre teoretiske tilnærminger til resultatene av de eksakte stokastiske simuleringer og funnet god avtale (figur 3). Den samme observasjonen som i figur 2 kan oppnås når (1) det er en pre-eksisterende motstandsdyktig klone og (2) et trinn funksjon av fødsel, død og mutasjon priser er valgt: når mutasjon renteendringer i motsatt retning som doseringsregime, så tumorcellene er større sannsynlighet for å utvikle en motstand mutasjon sammenlignet med de to andre scenarier, dvs. tids-invariant mutasjonsfrekvens og den mutasjonshastigheten øker med medikamentkonsentrasjonen. Interessant, la vi merke til at når det er pre-eksisterende resistente kloner, er virkningen av den doseavhengige mutasjonsraten ikke så oppsiktsvekkende som når den første cellepopulasjonen er homogen.
(A), (B) og (C) er eksempler på sinusbølge funksjonelle former for fødsel, død og mutasjon priser. (A) Forventet antall resistente kreftceller som en funksjon av tid under kontinuerlig behandling. Blå linje: mutasjonsraten er konstant under behandlingen; svart linje: mutasjonsraten øker med narkotika dose; grønn linje: mutasjonsraten avtar med narkotika dose. Røde sirkler: simuleringsresultatene for ingen pre-eksisterende resistente kloner; orange sirkel: simulering resultat for 3% andel av eksisterende resistente kloner; lilla sirkel: simulering resultat for 5% andel av pre-eksisterende kloner. (B) Sannsynlighet for motstand som en funksjon av tid under kontinuerlig behandling. (C) variansen av resistente kreftceller som en funksjon av tid under kontinuerlig behandling. (D), (E), og (F) er eksempler for Stykkevis funksjonelle former for fødsel, død og mutasjon priser. (D) Forventet antall resistente kreftceller som en funksjon av tid under kontinuerlig behandling. (E) Sannsynlighet for motstand som en funksjon av tid under kontinuerlig behandling. (F) Variansen av resistente kreftceller som en funksjon av tid under kontinuerlig behandling. Dødstallene i figur 2 ble brukt her som dødeligheten for både over- og underpanelet. Fødselsrater i kontinuerlig behandling i figur 2 ble også brukt i dette tallet. Fødselsrater i stykkevis strategien var
λ
X
s product: (
t
) = 0.15⋅
I
(
t Twitter /14 mod 2 = 0) + 0.05⋅
I
(
t Twitter /14 mod 2 ≠ 0),
λ
X
r product: (
t
) = 0.17⋅
I
(
t Twitter /14 mod 2 = 0) + 0.07⋅
i
(
t Twitter /14 mod 2 ≠ 0).
Deretter undersøkte vi de farmakokinetiske effekter av narkotika opphopning
in vivo
. Fra dette punkt, ble alle resultatene erholdt fra den terapeutiske tilnærming, som har vist seg å være i samsvar med den nøyaktige simulerings i de foregående avsnittene. Vi modellert stoffet eliminering i det menneskelige systemet etter en dose som en eksponentiell med hastighet
κ
. Når doserings beløp er gitt som
D
med tilsvarende
C
maks
ved hjelp av ligningen utviklet i Methods delen, deretter medikamentkonsentrasjonen i legemet er gitt av
Konsentrasjon product: (
t
) =
C
max
e
–
κt Twitter /
T
, der
T
er doseringsintervall. Legg merke til at legemiddelkonsentrasjonen når en stabil tilstand rundt
C
max Twitter /[1-
e
–
κt Twitter /
T
] etter en tilstrekkelig lang tid.
en startdose er noen ganger brukt til å forårsake legemiddelkonsentrasjonen for å nå sitt jevnt nivå raskere. Vi sammenlignet dermed effekten av ulike mutasjon rente scenarier (uavhengig, øke og redusere prisene med dose) for Drug Administration tidsplaner med og uten doser. De fødsler og dødsfall av ikke-småcellet lungekreft celler som en funksjon av erlotinib konsentrasjonen ble estimert som i [33]; fødselsraten er en lineær funksjon av medikamentkonsentrasjon og dødeligheten er gitt ved en eksponensiell nedbrytning av legemiddelkonsentrasjonen. Alle koeffisienter ble innhentet gjennom minst firkantet estimering. Doseringsregime i form av legemiddelkonsentrasjon
in vivo Hotell og relaterte fødsler og dødsfall er vist i figur 4A og 4B, henholdsvis. Vi vurderte et scenario der det er 10
6 svulst ( «stamme») celler i stand til å spre hele svulsten cellepopulasjonen, uten pre-eksisterende resistente celler. For hver doseringsstrategi, vi igjen betraktet tre ulike funksjonsformer for mutasjonshastighet: (a) den mutasjonshastigheten er uavhengig av medikamentkonsentrasjonen, og dermed er fast gjennom hele behandlingen,
u plakater (
t
) =
u
0; (B) mutasjonsraten øker lineært med legemiddelkonsentrasjonen,
u product: (
t
) =
β
⋅
Konsentrasjon product: (
t
) +
u
0; og (c) mutasjonsraten lineært avtar med legemiddelkonsentrasjonen:
u product: (
t
) = –
β
⋅
Konsentrasjon plakater (
t
) +
u
0, der
β
0 betegner effekten av legemiddelkonsentrasjonen på mutasjonsraten
in vivo
, mens
u
0 er baseline mutasjonsraten, valgt som
u
0 = 10
-8 (fig 4C). Her styres vi den uavhengige mutasjonshastighet som den tids gjennomsnittet av mutasjonshastigheten øker (eller avtagende) med medikamentkonsentrasjonen. Sannsynligheten for motstand over tid for disse scenariene er vist i figur 4D. I alle tilfeller, en doseringsstrategi med en startdose utkonkurrerer strategien uten startdose. Basert på dagens parameter, ble den laveste sannsynligheten for motstand innhentet i saken der mutasjonsraten øker monotont med legemiddelkonsentrasjonen, noe som tyder på en annen behandling ytelse under ulike forutsetninger mutasjon rente. For å teste robustheten av resultatene våre, utførte vi tilsvarende analyser med
β
= 10
-9 (S1 figur) og fant robuste resultater. Sammen utgjør disse funn viser at størrelsen av den mutasjonsfrekvensen ikke forandrer den relative rekkefølgen av utførelsen av de tre mutasjonsregimene (a) – (c):. Mutasjonshastigheten lineært økende med dose gir lavest sannsynlighet for voksende motstand
Her kan vi vurdere en baseline mutasjonsraten per celledeling av 10
-8 og effekten av legemiddelkonsentrasjonen på mutasjonsraten
β
= 10
-9. (A) Den medikamentkonsentrasjon
in vivo
basert på farmakokinetiske modellen over tid for en 100 mg per dag kontinuerlig dosering regime. Stiplet linje: startdose; heltrukken linje: no startdose. (B) Den fødselsrater som en funksjon av tiden
t
. Rød linje: fødselsraten av resistente celler; svart linje: fødselsraten av de sensitive cellene. (C) mutasjonsraten av sensitive celler som en funksjon av tiden
t
. Blå linje: konstant mutasjonsraten; grønn linje: mutasjonsraten monotont avtar med legemiddelkonsentrasjonen; svart linje: mutasjonsraten øker monotont med legemiddelkonsentrasjonen. (D) Sannsynligheten for motstanden som en funksjon av tiden
t
. Verdier for fødsler og dødsfall:
μ
X
s product: (
t
) ≈ 0,005
time
1,
μ
X
r product: (
t
) ≈ 0,002
time
1,
λ
X
s product: (
t
) ≈
exp product: (-4,4 ⋅
C product: (
t
) -3,17)
time
-1, og
λ
X
r product: (
t
) ≈ -0,001 ⋅
C product: (
t
) + 0,03
time
1.
Vi deretter sammenlignet resultatene for ulike doseringsregimer under de tre ulike typer dynamiske forutsetninger mutasjon sats som beskrevet ovenfor. Disse doseregimer inkluderer: 100mg /dag, 1600mg /uke, og 1600mg /uke kombinert med 100 mg /dag, sammen med lasting og ingen doser. Doseringsregimer som en funksjon av tiden
t
er vist i figur 5A og 5B. De mutasjon priser over tid under ulike forutsetninger er vist i figur 5C. Totalt sett, når man sammenligner på tvers av ulike forutsetninger mutasjon rente, uten bolusdoser, fant vi at 150 mg /dag, og den kombinerte strategien for 1600mg /uke + 100mg /dag føre til den laveste sannsynligheten for motstand uten pre-eksisterende resistente kloner (figur 5D-5F ). Når en startdose er gitt, blir den relative utviklingen av ulike strategier endres, spesielt mellom 150 mg /dag, og kombinerte strategier, hvor 150 mg /dag bedre enn den kombinerte strategien under alle mutasjon priser forutsetninger. Når det er pre-eksisterende resistente kloner, men tilstedeværelsen av en startdose ikke signifikant påvirker dynamikken (figur 5G-5i). Til slutt, de ulike mutasjon priser forutsetningene ikke har også en effekt av den relative ytelsen til de ulike doseringsplanene. Fig 5 viser resultater der
β
= 10
-10, og tilsvarende resultater er vist i S2 figur for
β
= 10
-9 å underbygge vår konklusjon: i scenarier testet, har forskjellige mutasjon priser ikke endre den relative ytelsen til de ulike doseringsplanene.
Her ser vi
β
= 10
-10. (A) De doseringsopplegg uten startdose for 100 mg /dag, 150 mg /dag, 1600mg /uke, 1600mg /uke kombinert med 100mg /dag i løpet av uken, og 1600mg /uke kombinert med 75mg /dag i løpet av uken. (B) Den doseringsopplegg med startdose for 100 mg /dag, 150 mg /dag, 1600mg /uke, 1600mg /uke kombinert med 100mg /dag i løpet av uken, og 1600mg /uke kombinert med 75mg /dag i løpet av uken. (C) mutasjonsraten som funksjon av behandling konsentrasjon under ulike forutsetninger: blå: selvstendig med behandling konsentrasjon; svart: øker med behandling konsentrasjon; green: avtagende med behandling konsentrasjon. (D) – (F) Uten pre-eksisterende motstand, er sannsynligheten for motstanden overvåkes inntil én måned under (D) konstant mutasjonsfrekvens, (E) mutasjonshastigheten øker med medikamentkonsentrasjonen, og (F) mutasjonshastighet avtar med medikamentkonsentrasjon. (G) – (I) med pre-eksisterende motstand, forventet antall resistente celler overvåkes opptil en måned under (G) konstant mutasjonsraten, (H) mutasjonsraten øker med legemiddelkonsentrasjonen, og (jeg) mutasjonsraten mink med medikamentkonsentrasjonen. Stiplet linje: med startdose; heltrukken linje: uten startdose. Verdier for fødsler og dødsfall:
μ
X
s product: (
t
) ≈ 0,005
time
1,
μ
X
r product: (
t
) ≈ 0,002
time
1,
λ
X
s product: (
t
) ≈
exp product: (-4,4 ⋅
C product: (
t
) -3,17)
time
-1, og
λ
