Abstract
Formål
Tumor-forbundet nøytrofile (TAN) er rapportert hos en rekke forskjellige maligniteter. Vi gjennomførte en up-to-date meta-analyse for å vurdere prognostiske rolle TAN i kreft.
Metode
Pubmed, Embase og Web of Science databaser ble søkt etter studier publisert frem til april 2013. Pooled hazard ratio (HRS) og tilhørende 95% konfidensintervall (cIS) ble beregnet. Virkningen av nøytrofile lokalisering og primært antistoff ble også vurdert.
Resultater
Totalt 3946 pasienter med ulike solide svulster fra 20 studier ble inkludert. Høy tetthet av intratumorale nøytrofile var uavhengig assosiert med ugunstig å overleve; oppsamlede HRS var 1,68 (95% KI: 1,36 til 2,07, jeg
2 = 55,8%,
p
0,001) for tilbakefall overlevelse (RFS) /sykdomsfri overlevelse (DFS) , 3,36 (95% KI: 2,08 til 5,42, jeg
2 = 0%,
p
0,001) for kreftspesifikk overlevelse (CSS) og 1,66 (95% KI: 1,37 til 2,01, jeg
2 = 70,5%,
p
0,001) for total overlevelse (OS). Peritumoral og stromale nøytrofile var ikke statistisk signifikant assosiert med overlevelse. Når gruppert etter primær antistoff, de samlede HRS var 1,80 (95% KI: 1,47 til 2,22, jeg
2 = 67,7%,
p
0,001) for CD66b, og 1,44 (95% CI: 0,90 til 2,30, jeg
2 = 45,9%,
p
= 0,125) for CD15, noe som tyder på at CD66b positiv TAN kan ha en bedre prognostisk verdi enn CD15.
Konklusjon
Høye nivåer av intratumorale nøytrofile er forbundet med ugunstig tilbakefall-fri, kreft-spesifikke og total overlevelse
Citation. Shen M, Hu P, Donskov F, Wang G, Liu Q, Du J (2014 ) Tumor-Associated Neutrophils som en Ny prognostisk faktor i Cancer: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e98259. doi: 10,1371 /journal.pone.0098259
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 6 februar 2014; Godkjent: 30 april 2014; Publisert: 06.06.2014
Copyright: © 2014 Shen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet ble støttet av Provincial vitenskap og teknologiutvikling plan Shandong (2012GG0021836), Natural Science Foundation Provincial Shandong (ZR2013HZ001). FD har fått forskningsmidler fra Helse forskningsfond av Region Midtjylland og den danske Kreftforeningen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
i tillegg til kreftceller, inneholder en svulst lesjon en rekke celler som rekrutteres som bidrar til kjennetegnene til kreft ved å skape svulsten mikromiljøet [1]. Stromale celler, blodårer og infiltrerende inflammatoriske celler er viktige komponenter i tumor-mikromiljøet [2]. Disse cellene aktivere og opprettholde de fleste av kjennetegnene til kreft gjennom gjensidige kommunikasjon med neoplastiske kreftceller [3]. En leukocytt infiltrere, bestående av mastceller, T-celler, naturlige dreperceller (NK), T-regulerende celler (T-reg), myeloide avledet suppressorceller (MDSC), tumor-assosierte makrofager (TAM) og tumor-assosierte neutrofiler (TAN ) er de viktigste deltakerne i svulsten mikromiljøet der de kan fremme eller hemme kreft dannelse og utvikling [4] [5].
nøytrofile granulocytter er den mest tallrike sirkulerende leukocytter og representerer den første linjen i immunforsvaret mot invaderende patogener. Rollen og karakteristikker av TAN i kreft er dårlig definert og har vært ansett ubetydelig inntil nylig på grunn av sin korte levetid og fullt differensiert fenotype [4]. Den første rapporten fra perifert blod nøytrofile assosiert med kort 5-års overlevelse hos mennesker ble publisert i 1970 [6]. Den første studien å identifisere tilstedeværelsen av TAN ved bruk av immunhistokjemi (IHC) som et selvstendig dårlig prognostisk faktor hos mennesker og å innlemme TAN inn en prognostisk risikomodell basert på etablerte clinicopathological funksjoner ble publisert i 2006 [7].
Nylig har prognostisk rolle TAN har vært forbundet med dårlig klinisk resultat i mange humane cancere, spesielt i nyrecellekarsinom (RCC) [7], [8], melanom [9], kolorektal kreft (CRC) [10 ], hepatocellulært karsinom (HCC) [11] – [14], intrahepatisk kolangiokarsinom (ICC) [15], gastrisk [16], bukspyttkjertel ductal karsinom (PDC) [17] og hode- og halskreft (HNC) [18]. Imidlertid har andre studier viste ingen sammenhenger mellom TAN og ugunstig prognose [19] – [22]. Selv om bevisende, er disse funn begrenset av retrospektive design eller et enkelt tumortype. Faktisk er det generelle nivået-1 bevis som støtter en overdødelighet hos pasienter med høye nivåer av TAN mangler. Derfor har vi gjennomført den første meta-analyse for å evaluere effekten av TAN hos pasienter med kreft.
Materialer og metoder
Søk identifikasjon
PubMed, Embase og Web of Science ble brukt for å søke etter de opprinnelige artiklene analysere den prognostiske verdien av TAN i human kreft, ved hjelp av søkeord løst kombinert: «nøytrofile», «tumor-infiltrerende nøytrofile», «tumor-assosiert nøytrofile», «polymorfonukleære nøytrofile», «kreft «,» carcinoma «,» svulst «,» prognose «,» prognostisk «, og» klinisk utfall «. Siste søk ble oppdatert 25. april 2013 og ingen nedre dato grensen ble brukt. Vi har også søkt om referanser fra de bibliografier alle kvalifiserte studier og relevante systematiske oversikter. Samtidig, vi kontaktet forfatterne av kvalifiserte artikler når de grunnleggende data var utilgjengelig fra originale litteratur.
Kriterier
inklusjons- og eksklusjonskriterier ble gjort før noen meta-analyse av data . Studier måtte oppfylle følgende kriterier: (1) forsøk måtte forholde seg til kreft hos mennesker; (2) måling av ekspresjon av nøytrofiler i tumorvevet; (3) vurdere sammenhengen mellom TAN og utfallet av pasienter med tilstrekkelige opplysninger til å tillate beregning av fareforhold (HRS) på hvert utfall med 95% konfidensintervall (CIS); (4) TAN ble dikotomisert som «høy» og «lav» verdi eller tilsvarende cut-off verdi; (5) publisert som en full papir på engelsk. Når hele eller deler av pasientene var involvert i mer enn én publikasjon, bare den mest komplette eller mest informative studien ble inkludert i denne analysen.
Data utvinning
Alle de potensielt relevante papirer ble anmeldt og ekstrahert uavhengig av to forskere (MX. S. og H. PP.), og uenighetene ble løst ved diskusjon og de kontroversielle delene ble pådømt av en tredje etterforsker (JJ. D). For å sikre kvaliteten på meta-analyse, vi fulgt retningslinjene gitt av Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser (PRISMA) Vern [23]. Informasjon hentet fra forskere inkludert forfatter, årstall, land befolkningen, utvalgsstørrelse, histologi, scene, primært antistoff, nøytrofile beliggenhet, cut-off kriterier, cut-off verdi, oppfølgingstid, HR og overlevelsesanalyse.
Statistisk analyse
for den kvantitative aggregering av overlevelse resultater, vi målte den prognostiske verdien av TAN ved HRS og de tilhørende 95% CIS. En hentet HR en indikert verre utfall for høyt nivå av TAN. Resultatet ble vurdert som statistisk signifikant bare når 95% CI’er ikke overlapper med 1. vurderes studier om timer og 95% CI’er ble verken rapportert direkte, og heller gitt av forfatterne etter anmodning, ble de anslått der det er mulig i henhold til Tierney metoder [24] (N = 7).
Vi brukte jeg
2 statistikk for å oppdage heterogenitet på tvers av ulike undergrupper. Samlede anslag over den prognostiske verdien av TAN ble beregnet ved hjelp av tilfeldig effekt modellen avhengig opplagt heterogenitet med jeg
2 50%; ellers, ble det faste virkning modellen som brukes. Vurdering av publikasjonsskjevhet ble utført ved hjelp av en trakt tomt med Begg test og trim-and-fill analyse. En sensitivitetsanalyse ble også gjennomført for å teste virkningen av resultatene fra disse utvalgte studier. Alle statistiske tester var tosidig og forskjeller på
p
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Stata statistisk programvare (versjon 12.0 Stata Corp., College Station, TX, USA) ble brukt for alle analyser i vår analyse.
Resultater
Identifikasjon av relevante studier
Helt 3962 potensielt relevante studier ble identifisert etter første søk. Basert på titler og sammendrag screening 3923 studier ble ekskludert, og de resterende 39 ble vurdert i fulltekst. Etter gjennomgang av bibliografier disse 39 studiene, vi lagt 5 studier til meta-analyse. Av de 44 kandidatstudier, ble 9 studier som ikke er direkte relatert til konkrete resultater; 2 studiene ga ikke nok data til å beregne overlevelse data; 9 studier relatert til tumor-infiltrerende makrofager, granulocytter eller lymfocytter i stedet for nøytrofile; bare en studie rapporterte overlappende data; 2 studier ikke evaluere uttrykk for TAN som dikotome variabler; En studie om bronchioloalveolar karsinom ble ekskludert fordi nøytrofile ble målt i bronchoalveolar lavage væske heller enn svulstvev. Derfor 20 artikler med et totalt antall på 3946 pasienter ble akseptert for vår meta-analyse (Fig. 1).
Kjennetegn på inkluderte studiene
Det som kjennetegner opptjent studier er oppført i tabell 1. i vår analyse ble nøytrofile videre klassifisert i tre grupper i henhold til de lokaliseringer av nøytrofile innenfor kreftavdelinger: intratumoral (i tumor reir), peritumoral (et område av stroma adjacented til kreft reir ble betegnet som peritumoral, om i det minst en tumorcelle ble observert i synsfeltet), og stromal (et område som er betegnet som stromal dersom ingen tumorceller ble observert i peritumoral stroma vev synsfelt) [25]. Utvalgsstørrelsen referert til antall pasienter vurdert for TAN
Kvalifiserte studier inkluderte 5 studier for HCC (n = 1044) og ICC (n = 123) [11] -. [15], 4 studier for HNC (n = 360) [18], [21], [22], [26], 2 studier for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC, n = 967) [20], [27], 2 studier for RCC (n = 206) [7], [8], 2-studier for gastrisk karsinom (n = 388) [16], [19], 2-studier for CRC (n = 359) [10], [28] og en studie for livmorhalskreft (CC, n = 101) [29], melanom (n = 186) [9] og PDC (n = 212) [17], henholdsvis.
Kliniske utfall ble vurdert i hvert studere. 16 studier inkludert 3353 pasienter hadde total overlevelse (OS) som primært endepunkt [7] – [12], [14] – [22], [27]. Alle 16 studier vurdert intratumorale nøytrofile; 2 studier vurdert peritumoral nøytrofile; og 2 studier vurdert stromal nøytrofile. En studie vurdert ulike nøytrofile lokaliseringer i tumor rommet og hadde ulike overlevelses endepunkter ble inkludert i analysene gjentatte ganger [30].
10 studier inkludert 2139 pasienter rapportert data for tilbakefall overlevelse (RFS) /sykdomsfri overlevelse (DFS) [8], [9], [11] – [14], [17], [20], [26], [29]. Alle de 10 studier vurdert intratumorale nøytrofile, 3 studier vurdert peritumoral nøytrofile, og 3 studier vurdert stromal nøytrofile. I tillegg, 3-studier [8], [9], [28], inkludert 437 pasienter som hadde kreftspesifikke overlevelse (CSS) som et sluttpunkt.
Når det gjelder fremgangsmåten for å identifisere TAN, 17 studier benyttet IHC å detektere uttrykket av TAN. Det monoklonale antistoff mot CD66b ble anvendt i 15 studier, og det monoklonale antistoff mot CD15 ble anvendt i 2 studiene. Hematoxylin-eosin (H E) flekken ble brukt i 3 studier. Nøytrofile ble vurdert ved hjelp stereology (5 studier), automatisk datastyrt kvantifisering (4 studier) og semikvantitative metoder (11 studier). Uttrykket av TAN ble dikotomisert til høye og lave nivåer eller nåværende og fraværende grupper, og cut-off verdier for 20 studier ble oppført i tabell 1. I alt 15 studier brukes median eller gjennomsnittlig nivå som cut-off-verdier, 2 studier brukes faste cut-off verdier og 3 studier nevner ikke detaljert informasjon om cut-off kriterier.
Meta-analyse
Blant de 20 studiene, 9 studier presentert timer og 95% CI’er for både ujustert og justert classifiers. Når begge ujusterte og justerte HRS ble hentet fra de originale papirene ble justert HRS inkludert i vår analyse. Denne analysen ble betegnet som den maksimalt justerte foreningen analyse [31], som vi i hovedsak omtalt nedenfor. Omvendt hvis ujusterte HRS ble inkludert i meta-analysen, ble denne analysen betegnet som rå (ujusterte) analyse [31]. Alle beregnede sammenslåtte HRS var vist i tabell 2. Det var imidlertid ingen åpenbar forskjell i de samlede HRS mellom den maksimalt innstilte krets analyse og den urene analyse.
Neutrofiler ble delt inn i intratumoral, peritumoral, og stromal i alle studier, med overlevelse analyser evaluere OS, CSS, RFS og DFS. For kvantitative analyser, vi beregnet de samlede timer for alle tilgjengelige studier gruppert etter OS, RFS /DFS, og CSS. Meta-analysen vurdere OS som endepunkt ble utført i 16 studier, den samlede HR av intratumorale nøytrofile var 1,66 (95% KI: 1,37 til 2,01, jeg
2 = 70,5%) (Fig. 2 A), noe som indikerer at høy tettheter av intratumorale nøytrofile var uavhengig assosiert med kort overlevelse i ulike kreftformer. Høye tettheter av neutrofiler som er presentert i andre områder av tumor kamrene hadde ingen statistisk signifikant sammenheng med OS; de kombinerte HRS var 1,66 (95% KI: 0,64 til 4,32, jeg
2 = 87,2%) for peritumoral og 1,10 (95% KI: 0,76 til 1,61, jeg
2 = 56,8%) for stromal nøytrofile henholdsvis ( Tabell 2).
(A) Forrest komplott for å vurdere den samlede effekten av TAN på OS i alle kreftpasienter. (B) Forrest komplott for å vurdere den samlede effekten av TAN på RFS /DFS i alle kreftpasienter.
Høye intratumorale nøytrofile nivåer var signifikant assosiert med kort RFS /DFS (HR = 1,68, 95% KI : 1,36 til 2,07, jeg
2 = 55,8%), mens peritumoral (HR = 1,80, 95% KI: 0,96 til 3,37, jeg
2 = 73,5%), og stromal (HR = 1,27, 95% KI : 0,75 til 2,16, jeg
2 = 76,8%) var ikke (fig 2B).. Forhøyede intratumorale nøytrofile tettheter ble også signifikant assosiert med dårlig CSS (HR = 3,36, 95% KI: 2,08 til 5,42, jeg
2 = 0%) (tabell 2)
Deretter, for å ytterligere. undersøke prognostisk rolle intratumorale nøytrofile i ulike typer kreft, vi gruppert utvalgte studier av krefttyper. I HCC og ICC, data vist høy intratumorale nøytrofile som en prognostisk indikator på ugunstig prognose i forhold til de med lave nivåer, den samlede HR = 1,80 for OS (95% KI: 1,33 til 2,43, jeg
2 = 57,7%), og HR = 1,58 (95% KI: 1,33 til 1,88, jeg
2 = 36,9%) for RFS /DFS (fig 3A.). Høy tetthet av TAN var assosiert med kort OS i HNC (HR = 1,69, 95% KI: 1,10 til 2,60, jeg
2 = 0%) (figur 3B.), I NSCLC (HR = 1,16, 95% KI: 1,00 til 1,35, jeg
2 = 0%) (figur 3C), i RCC (HR = 2,69, 95% KI:.. 1,89 til 3,83, jeg
2 = 0%) (figur 3D), men ikke i magekreft (HR = 1,20, 95% KI: 0,50 til 2,89, jeg
2 = 84,6%) (figur 3E.). På grunn av begrensning i antall kvalifiserte undersøkelser, analyser undergruppen av melanom, CC, PDC, og CRC ble ikke utført.
timer med HCC pasienter er rapportert som (A). Timers HNC pasienter er rapportert som (B). Timer med NSCLC pasienter er rapportert som (C). Timer med RCC pasienter er rapportert som (D). Timers magekarsinom pasienter er rapportert som (E).
For å evaluere effekten av det primære antistoff, ble studier gruppert etter det primære antistoffet som brukes. Den samlede HR av de studier som evaluerte OS for intratumorale nøytrofile var 1,80 (95% KI: 1,47 til 2,22, jeg
2 = 67,7%) for CD66b, og 1,44 (95% KI: 0,90 til 2,30, jeg
2 = 45,9%) for CD15 (tabell 2).
Heterogenitet ble observert blant de 16 indepedent studiene som hadde OS som endepunkt (i
2 = 70,5% for intratumral, jeg
2 = 87,2 % for peritmoral, og jeg
2 = 56,8% for stromal nøytrofile), samt 10 uavhengige studier som hadde RFS /DFS som endepunkt (i
2 = 55,8% for intratumral, jeg
2 = 73,5% for peritmoral, og jeg
2 = 76,8% for stromal nøytrofile). I subgruppeanalyser av tumortyper, ble heterogenitet sett i HCC og ICC (I
2 = 57,7%) og magekreft (I
2 = 84,6%) vurderer OS for intratumorale nøytrofile mens ingen heterogenitet ble observert i andre undergrupper .
publiseringsskjevheter og Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP
Publisering skjevhet ble vurdert av en trakt tomt med Begg test og trim-and-fill analyse. Blant involverte 16 studier som evaluerte OS for intratumorale nøytrofile,
p
verdi var 0.260 for Begg test. Og trim-and-fill analyse tilregnet 5 studier, som ikke ville endre resultatene. Disse metodene foreslått at ingen publikasjonsskjevhet ble observert i undergruppen vurdere OS for intratumorale nøytrofile. Videre våre data indikerte at ingen publikasjonsskjevhet ble observert blant 10 studier som evaluerte RFS /DFS og intratumorale nøytrofile (
p
= 0,152 for Begg test, trim-and-fill analyse tilregnet 2 studier, som ikke ville endre resultatene).
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP undersøker innvirkningen av en enkelt studie på den totale meta-analyse anslag, som beregner de samlede HRS ved å utelate en studie på hver sin side. Resultatene av sensitivitetsanalyse viser om studiene er overbevisende og stabil. I vår analyse, er det vist at alle data som vurderer prognostisk rolle intratumorale nøytrofile nivåer i alle kreftpasienter var stabil med OS som endepunkt (fig. 4A), også RFS /DFS som endepunkt (Fig. 4B).
(A) Sensitivitetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP av studier evaluert intratumorale nøytrofile uttrykk på OS. (B) Sensitivitetsanalyse av studier evaluert intratumorale nøytrofile uttrykk på RFS /DFS.
Diskusjoner
Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse for å analysere høye nivåer av intratumorale nøytrofile som en selvstendig prognostisk faktor for kort RFS /DFS, CSS og OS hos pasienter med kreft. Heterogenitet i pasientens utfall til kirurgi eller medisinsk intervensjon har vært en utfordring i mange år. Denne meta-analyse understreker en betydelig del av den heterogenitet kom fra forskjeller i nivå med neutrofil infiltrering i svulsten mikromiljøet. Det faktum at ulike histologiske typer kreft alle del i felles infiltrasjon av nøytrofile kan peke på TAN som en ny prognostisk faktor i kreft som bør vurderes nærmere.
Implikasjonen av meta-analysen er at risikoen for tilbakefall eller død økes med minst 66% ved forhøyede nivåer av intratumorale nøytrofiler blir detektert. Derfor bør pasienter med intratumorale nøytrofile ha en tettere oppfølging. Intratumorale nøytrofile kan også tjene som en ny lagdeling faktor i randomiserte studier. Dessuten gjenstår inkorporering av intratumorale nøytrofile i aktuelle prognostiske modeller basert på etablerte og validerte clinicopathological funksjoner en prioritet.
betennelsesreaksjoner spiller en viktig rolle på ulike stadier av svulst utvikling, invasivitet og metastasering. Imidlertid har den rolle av nøytrofiler i svulsten mikromiljøet vært ansett som ubetydelig inntil nylig [4], i motsetning til den godt karakterisert TAM [30]. Likevel, innen de siste årene nye data har understreket en viktig rolle TAN hos kreftpasienter. Disse kliniske observasjoner er sterkt støttet av funksjonelle studier som viser at kreftceller og /eller andre celler i svulsten mikromiljøet modulere nøytrofile å infiltrere svulstvev og å tilegne seg tumorfremmende aktiviteter, som angiogenese [32], migrasjon, invasjon, metastaser, mutagenese eller immunsuppresjon [33]. Neutrofiler krysstale med tumorceller gjennom produksjonen av cytokiner og andre molekyler [34] og gjennom interaksjon med andre celler i svulsten mikromiljøet [35]. Viktigere, i veletablert invasiv kreft hos mennesker negativ prognostisk rolle TAN har vært overraskende konsekvent og tydelig [36]. Den nåværende meta-analyse bidrar til dette bevis og bør føre videre forskning på dette området.
I vår analyse har vi samlet 20 studier inkludert 3946 pasienter og observert høye tettheter av intratumorale nøytrofile statistisk assosiert med ugunstig OS. Dette var tydelig for alle kreft kombinert og for alle undergrupper av kreft, bortsett fra gastrisk karsinom. De motstridende resultater i gastrisk karsinom understreke viktigheten av å bruke moderne IHC i vurderingene av intratumorale nøytrofile. Selv om resultatet i NSCLC var border verdi med 95% KI fra 1,0 til 1,35, ville mange metaanalyser vurdere dette statistisk signifikant [37] [38]. Mer forskning er nødvendig for å validere resultatene som antall studier i hver type kreft var liten. I tillegg ble høye nivåer av intratumorale nøytrofile signifikant assosiert med kort RFS /DFS og CSS spesielt i HCC. Men de samlede timer med peritumoral og stromal nøytrofile var ikke statistisk signifikant. Disse resultatene kan tyde på at nøytrofile infiltrert i tumor reir var den mest nøyaktige prediktor for dårlig utfall i kreft hos mennesker. Imidlertid bør resultatene oppnådd i de peritumoral og stromal avdelinger tolkes med forsiktighet som antall studier som vurderer nøytrofile i ulike kreft kupé lokaliseringer var lav (n = 4) og timer for den peritumoral nøytrofile hadde omtrent samme nivå (HR utvalg 1.66- 1.8) som for intratumorale nøytrofile vurderinger. Dette kan gjenspeile betydningen av nøytrofile aktivitet i tumor reir og migrere svulst grensen hvor den gjensidige kommunikasjonen mellom tumorceller og infiltrere nøytrofile kan forventes å være høy, og dette bør videre studert. Imidlertid systematiske vurderinger av nøytrofiler i de forskjellige avdelinger, dvs. intratumoral, peritumoral og stromal, og korrelasjonen av disse celleundergrupper med andre clinicopathological funksjoner og klinisk resultat er tungvinte og teknisk utfordrende. Det har blitt foreslått at et enkelt estimat av det totale antallet nøytrofiler i forhold til det totale antall CD8
+ lymfocytter i det globale tumorområdet er enklere og raskere og klinisk oversett i form av prognostisk betydning [29].
Vi har vurdert effekten av det primære antistoff. Data indikerte at CD66b positiv TAN kan ha bedre prognostisk verdi enn CD15. Men i undergruppen som hadde OS som endepunkt, data bør tolkes med forsiktighet som antall studier som vurderer intratumorale nøytrofile med CD15 antistoffet ble lite (n = 2). Leukocytter uttrykker mange celleoverflatemarkører, men CD66b er begrenset til aktiverte nøytrofiler [39] [40]. Mens CD15, også kalt sialyl Lewis x (SLEX), uttrykkes på overflaten av leukocytter [41], hovedsakelig i nøytrofile, eosnophils, og en del av monocytter, og gjenspeiler ikke aktiveringsstatusen til nøytrofile. I tillegg har CD15 blitt vist å bli uttrykt av og til på tumorceller [42], [43]. Ingen studier har vurdert begge antistoffer i parallell.
De vurderingsmetoder TAN ble variert i denne studien. Semikvantitative metoder er enkel og rask, men subjektiv og interobservatør variasjoner kan forekomme. Stereology vurderinger er objektive og reproduserbare, men arbeidskrevende, tungvint og krever spesialisert trening. Digital bildeanalyse (DIA) er en ny, høy gjennomstrømming metode for automatiserte kvantitative vurderinger av immunostained seksjoner, men kan fortsatt være følsom for variasjon av vev behandling, IHC protokoller, ikke-spesifikk farging, og definisjon av region-of-interesse. Men for klinisk relevans og anvendbarhet av TAN vurderinger mer effektive metoder er garantert. Nylig ble en sammenlignende studie viste DIA protokoller for å gi raske, robuste, og potensielt klinisk relevante resultater med prognostisk informasjon kan sammenlignes med den betydelig tungvint stereology metoden [44].
Flere kilder til heterogenitet bør vurderes i denne studien . Statistiske heterogenitet kan skyldes forskjeller i hvilke typer karsinom, metode og evaluering av flekker, primært antistoff, nøytrofile lokalisering, vurderingsmetode, cut-off kriterier, cut-off verdi, de variablene som brukes for matchende og justering. Selv om alle nevnte potensielle skjevheter, data var stabile og overbevisende, som demonstrert av sensitivitetsanalyse og trim-and-fill analyse.
Vi har ikke anslå de samlede timer på alle justerte tall som HRS til noen negative resultatene ble ikke rapportert i trinnvis Cox regresjonsanalyser fordi de ikke var i ligningen. Cut-off verdier var forskjellige i hver studie. 14 studier brukes median eller gjennomsnittlig nivå som cut-off-verdier, og bare en studie som brukes fast cut-off verdi. Det understreker betydningen av å bekrefte en «standardisert» cut-off verdi for fremtidige studier. Videre kan forskjellige primære antistoffer og fremgangsmåter for å evaluere farging resultere i forskjellige resultater. Derfor, for å forbedre kvaliteten på undersøkelser, fremtidige standardiserte protokoller er nødvendig.
Vår studie har begrensninger. Først ble alle eligibly litteraturer i denne meta-analyse publisert på engelsk. Dette kan under representere negative studier i meta-analyse [45]. For det andre, kanskje flere elementer påvirke sammenslåtte timer, slik som forskjellene i landet av befolkningen, kjennetegn ved pasientene, oppfølgingstid, cut-off kriterier, cut-off verdi og de variablene som brukes for matchende og justering. Tredje, var det noen mindre forskjeller mellom den eksakte HR og de ekstrapolerte data, ifølge Tierney metode [24].
Konklusjon
I sammendraget, meta-analyse viste høye nivåer av intratumorale nøytrofile var signifikant assosiert med ugunstige overlevelse og tilbakefall i kreft hos mennesker, særlig i HCC og ICC, HNC, NSCLC og RCC. Dessuten kan det hende at CD66b primære antistoff være et bedre valg for å vurdere den prognostiske rolle TAN snarere enn CD15 siden CD66b-antigen er tilordnet aktiverte neutrofiler. Videre forskning for å forstå mekanismen og funksjonalitet av TAN i kreft oppfordres.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0098259.s001 plakater (DOC)
Takk
Forfatterne ønsker å takke alle etterforskerne av primærstudier og alle medlemmene av teamet vårt. I tillegg vil vi takke FD, Hanne Krogh Jensen, og Andreas Carus for å gi oss de upubliserte data.
