Abstract
Bakgrunn
glutation S-transferase M3 (GSTM3) er et viktig medlem av de GST som spiller en avgjørende rolle i utviklingen av hode og nakke kreft (HNC). Flere studier har undersøkt mellom GSTM3 A /B polymorfisme og risiko for HNC, men resultatene forblir kontroversielt. Målet med denne meta-analysen er å vurdere sammenhengen mellom GSTM3 A /B polymorfisme og risikoen for HNC.
Metoder
Alle kvalifiserte case-control studier publisert frem til juli 2013, var identifisert ved å søke PubMed og Web of Science. Den HNC risiko knyttet til GSTM3 A /B polymorfisme ble beregnet for hver studie av odds ratio (OR) sammen med sin 95% konfidensintervall (CI), henholdsvis.
Resultater
Fjorten studier fra ti publikasjoner med 2110 pasienter og 2259 kontroller ble inkludert. Samlet er GSTM3 A /B polymorfisme var assosiert med en redusert risiko for HNC å bruke den dominerende modellen, homozygot sammenligning modell og heterozygote sammenligning modell (OR = 0,82, 95% KI: 0,71 til 0,94; OR = 0,67, 95% KI: 0,49 -0,94, og OR = 0,84, 95% KI: 0,73 til 0,97, henholdsvis); dessuten, i stratifisering analyser av etnisitet, ble tilsvarende resultater observert i kaukasiske populasjoner. Stratifisering av svulst nettstedet indikerte at GSTM3 polymorfisme var assosiert med en redusert risiko for strupekreft etter recessive modell og homozygot sammenligning (OR = 0,52, 95% KI: 0,30 til 0,89, og OR = 0,50, 95% KI: 0,29 til 0,87, henholdsvis); Ved stratifying kilde av kontroll, redusert kreftrisiko ble observert i sykehusbasert befolkningen under alle genetiske modeller (OR = 0,67, 95% KI: 0,56 til 0,81 for den dominerende modellen, OR = 0,66, 95% KI: 0,46 til 0,95 for recessive modell; OR = 0,55, 95% KI: 0,37 til 0,83 for homozygot sammenligning modell, og OR = 0,70, 95% KI: 0,58 til 0,84 for heterozygote sammenligning modell)
Konklusjoner
Denne metaanalyse antyder at GSTM3 A /B polymorfi kan være en viktig beskyttende faktor for HNC, spesielt av strupekreft og kaukasiske populasjoner
Citation. Xu Y, Wang J, Dong W (2014) GSTM3 A /B Polymorphism og risiko for hode og nakke kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e83851. doi: 10,1371 /journal.pone.0083851
Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan
mottatt: 23 juli 2013; Godkjent: 17 november 2013; Publisert: 08.01.2014
Copyright: © 2014 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
hode- og halskreft (HNC), inkludert kreft av munnhulen, svelget og strupehode, er den sjette vanligste kreftformen i verden [1]. HNC har vært forbundet med høy tobakksbruk og alkoholforbruk [2]. Det er også dokumentert at humant papillomavirus (HPV) er ansvarlig for HNC [3]. Men ikke alle personer som er røyking eller drikking utvikle denne gruppen av dødelige sykdommer i sin normale levetid, noe som tyder på at individuelle genetiske make-up kan også være involvert i sykdom etiologi.
glutation S-transferaser (GST, Enzyme Commission 2.5.1.18) er en stor familie av fase II-isoenzymer som katalyserer avgiftning av reaktive elektro forbindelser, inkludert mange miljøkreftfremkallende (for eksempel benzo [a] -pyrene og andre polysykliske aromatiske hydrokarboner) [4].
GST gener er svært polymorfe og ofte induserbar. Blant de tallrike GST-gener (som omfatter typer M1 til M5), er GSTM3-genet lokalisert på kromosom 1q13.3 og har 2 allelene er identifisert så langt: GSTM3 A og GSTM3 B, hvorav den sistnevnte har en 3-bp delesjon i intron 6, kjent som en anerkjennelse motiv for YY1 transkripsjonsfaktor [5]. GSTM3 B-allel, som har økt transkripsjon potensial, øker aktiviteten av avgiftning GSTM3-kodede protein [6] – [7]. . Dette allelet har også vært knyttet til redusert risiko for strupekreft [8]
Til dags dato har GSTM3 A /B-genet polymorfi blitt grundig undersøkt i forbindelse med risiko for HNC [9] – [22]. Imidlertid har resultatene vært mangelfulle eller inkonsekvent. Så gjennomfører vi en første meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom GSTM3 A /B polymorfisme og HNC mottakelighet.
Metoder
Søkestrategi
Et litteratursøk ble utført ved bruk av PubMed og Web of Science opp til juli 2013 uten språkrestriksjoner. Relevante studier ble identifisert ved hjelp av begrepene: [ «glutation S-transferase M3 eller GSTM3»] og [ «genetisk polymorfisme eller polymorfisme eller variant eller SNP»] og [ «hode og nakke kreft eller HNC eller munnhulekreft eller svelget kreft eller strupekreft eller hypopharyngeal kreft eller orofaryngeal kreft eller nasopharyngeal kreft «]. Søket ble begrenset til mennesker. Ytterligere studier ble identifisert ved en manuell gjennomsøking av referanser originale eller oversiktsartikler om dette emnet. Hvis mer enn en geografisk eller etnisk heterogen gruppe ble rapportert i en rapport, ble hvert hentet separat
Inklusjonskriterier og eksklusjonskriterier
Studier ble inkludert hvis de møtte følgende kriterier: (1). studier ble sammenhengen mellom GSTM3 A /B polymorfisme og HNC, (2) i en case-control studie design, og (3) hadde detaljert genotype hyppigheten av tilfeller og kontroller eller kan bli beregnet fra artikkelteksten. Mens store eksklusjonskriteriene var: (1) case-bare studere, case rapporter og oversiktsartikler, (2) studier uten rådata i GSTM3 A /B genotype, og (3) studier som sammenlignet de GSTM3 A /B-varianter i forstadier til kreft og andre kreftformer.
data~~POS=TRUNC utvinning og kvalitetsvurdering
To etterforskere uavhengig hentet data og nådd enighet om alle elementene. Hvis de genererte forskjellige resultater, vil de sjekke dataene igjen og ha en diskusjon for å komme til enighet. Hvis de ikke kunne komme til enighet, ble en ekspert invitert til diskusjon. Data hentet fra utvalgte artikler inkludert den første forfatterens navn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, tumorlokalisering, genotyping metoder, kilde av kontroll, antall saker og kontroller. Tumor steder ble kategorisert som muntlig, svelget, strupehodet, og blandet HNC.
Statistisk analyse
Meta-analyse ble utført ved hjelp av Cochrane Collaboration RevMan 5,1 og STATA pakke versjon 12.0. Risikoen for HNC knyttet til GSTM3 A /B polymorfisme ble beregnet for hver studie av odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI). Fire forskjellige Ors ble beregnet: den dominerende modellen, recessive modell, heterozygote sammenligning (AB
vs (AB + BB
vs
AA.) (BB
vs
AB + AA.) .
AA), og homozygot sammenligning (BB
vs.
AA). En χ
2-test-baserte Q statistikken testen ble utført for å vurdere mellom-studien heterogenitet [23]. Vi kvantifisert også effekten av heterogenitet av
Jeg
2 test. Når en betydelig Q test (
P
0,05) eller
Jeg
2 50% indikerte heterogenitet på tvers av studier, ble tilfeldig effekt-modell benyttes [24], ellers fast effekt-modell ble brukt [25]. Før effekten estimering av GSTM3 A /B polymorfisme i HNC, vi testet om genotypefrekvensene av kontrollene var i HWE hjelp χ
2 test. Vi utførte stratifisering analyser på etnisitet, tumor nettstedet og kilde av kontroll. Analyse av følsomhet ble utført for å evaluere stabiliteten av resultatene. Til slutt ble potensial publikasjonsskjevhet undersøkt ved hjelp av Begg «trakt tomt og Egger er regresjon test [26] – [27].
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Studie egenskaper
søkestrategi hentet 51 potensielt relevante studier.. Ifølge inklusjonskriteriene, 14 studier [9] – [22] med full-tekst ble inkludert i denne meta-analyser og 37 studier ble ekskludert. Flytskjemaet for studium utvalg i sammenfattet i figur 1. Som vist i tabell 1, fordi studier [11], [13], [14] er inkludert henholdsvis to tumortyper og studiet av Park et al [16] inkluderte to populasjoner , vi behandlet dem separat i denne meta-analysen. Videre fjernet vi 4 studier fordi deres genotype distribusjoner blant kontrollene fravikes HWE [19] – [22]. Derfor var det 14 kasus-kontrollstudier fra 10 publikasjoner med 2110 krefttilfeller og 2259 kontroller om GSTM3 A /B polymorfisme. Av de 14 utvalgte studier ble to etniske grupper opp: 13 studier om kaukasiske populasjoner og en studie [16] på afrikansk-amerikansk. Fire tumor steder ble tatt opp: 6 studier fokusert på strupekreft [9], [10], [12], [13], [14], [18], tre studier på kreft i munnhulen [11], [16], 2 studier på svelget kreft [11], [13], og 3-studier på blandet HNC [14], [15], [17].
kvantitative data syntese
Som vist i tabell 2, samlet, GSTM3 A /B polymorfisme var assosiert med en redusert risiko for HNC i tre genetiske modeller (OR = 0,82, 95% KI: 0,71 til 0,94 for den dominerende modellen, OR = 0,67, 95% KI: 0,49 til 0,94 for homozygot sammenligning modell, OR = 0,84, 95% KI: 0,73 til 0,97 for heterozygote sammenligning modell) (figur 2), men ingen signifikant sammenheng ble observert under recessive modellen (OR = 0,74, 95% KI : 0,54 til 1,00)
(A dominerende modellen; B BB
vs
AA, C AB
vs
AA)
…
i stratifisert analyse av etnisitet, fant vi at dette polymorphism spilt ulike roller i kaukasiske og afrikansk-amerikansk. I den kaukasiske befolkningen, GSTM3 A /B polymorfisme hadde betydelige beskyttende effekt på risikoen for HNC i tre genetiske modeller (OR = 0,83, 95% KI: 0,72 til 0,95 for den dominerende modellen, OR = 0,69, 95% KI: 0,49 -0,99 for homozygot sammenligning modell, OR = 0,85, 95% KI: 0,73 til 0,98 for heterozygote sammenligning modell), men ingen signifikant sammenheng ble observert under recessive modellen (OR = 0,73, 95% KI: 0,51 til 1,03); mens bare én studie fokusert på afrikansk-amerikansk, fant at GSTM3A /B polymorfisme spille en viktig rolle i risiko for kreft i munnhulen (tabell 2).
I stratifisert analyse basert på tumorlokalisering, signifikante sammenhenger ble funnet i recessive og homozygot sammenligning modell for strupekreft (OR = 0,52, 95% KI: 0,30 til 0,89; OR = 0,50, 95% KI: 0,29 til 0,87 henholdsvis); Men ingen signifikant sammenheng ble funnet for enten oral cancer eller svelget eller blandet HNC (tabell 2, figur 3)
(A recessiv modell;. B BB
vs
AA)..
Stratifisering basert på kilden til kontrollene viste signifikante assosiasjoner mellom GSTM3 A /B polymorfisme og risiko for HNC i sykehusbasert undergruppe (OR = 0,67, 95% KI: 0,56 til 0,81 for den dominerende modellen ELLER = 0,66, 95% KI: 0,46 til 0,95 for recessive modell, OR = 0,55, 95% KI: 0,37 til 0,83 for homozygot sammenligning modell, og OR = 0,70, 95% KI: 0,58 til 0,84 for heterozygote sammenligning modell). Men ingen signifikant sammenheng ble funnet i populasjonsbasert undergruppe (OR = 1,06, 95% KI: 0,86 til 1,31 for den dominerende modellen, OR = 0,96, 95% KI: 0,55 til 1,69 for recessive modell, OR = 0,98, 95% KI: 0,56 til 1,73 for homozygot sammenligning modell, OR = 1,07, 95% KI: 0,86 til 1,34 for heterozygote sammenligning modell) (tabell 2)
Heterogenitet og sensitivitetsanalyse
det var ingen inter-studie heterogenitet blant generelle studier av GSTM3 A /B polymorfisme i alle fire genetiske modeller (jeg
2 = 42%, p
heterogenitet = 0,05 for den dominerende modellen, jeg
2 = 0%, p
heterogenitet = 0,66 for recessive modell, jeg
2 = 0%, p
heterogenitet = 0,54 for homozygot sammenligning modell, jeg
2 = 35%, P
heterogenitet = 0,09 for heterozygote sammenligning modell). Derfor brukte vi fast effekt-modell som genererte større CIS. Men det er verdt å merke seg at det var moderat heterogenitet blant ordnede studier henhold dominerende modellen, så vi gjennomført stratifisert analyse av etnisitet, siterer svulst og kilden til kontrollene for å finne mulige kilder til heterogenitet, og vi fant ut at heterogenitet fortsatt eksisterer i kaukasiske befolkningen (I
2 = 45%, p
heterogenitet = 0,04), strupekreft (I
2 = 58%, p
heterogenitet = 0,04) og blandet HNC (I
2 = 72 %, P
heterogenitet = 0,03), men heterogenitet betydelig redusert eller fjernet blant oral (jeg
2 = 0%, p
heterogenitet = 0,56), svelget kreft (jeg
2 = 33% , P
heterogenitet = 0,22), populasjonsbasert befolkningen (I
2 = 29%, p
heterogenitet = 0,21) og sykehusbaserte populasjoner (I
2 = 0%, P
heterogenitet = 0,71). Deretter sensitivitetsanalyse, etter å ha fjernet en undersøkelse om gangen, ble utført for å evaluere stabiliteten av resultatene. Vi fant ut at den anslåtte samlede odd ratio endret seg ganske lite, noe som indikerer at resultatene var statistisk robust.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere potensialet publikasjonsskjevhet i tilgjengelig litteratur. Formen trakt tomter viste ingen tegn til trakt tomten asymmetri (figur 4). Egger test viste også at det ikke var noen statistisk betydning for vurderingen av publikasjonsskjevhet (dominerende modellen:
P
= 0,574, recessive modell:
P
= 0,748, AB
vs.
AA:
P
= 0,718, BB
vs
AA:.
P
= 0,816)
diskusjon
Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse som omfattende vurderes assosiasjoner mellom GSTM3 A /B polymorfisme og HNC risiko. I denne studien har vi funnet signifikante assosiasjoner i den totale sammenligningen bruker dominerende modellen, homozygot sammenligning modell og heterozygote sammenligning modell. Personer med AB /BB genotype kunne ha en redusert risiko for HNC. Videre, i de stratifiserte analyser av flere variabler, blant annet etnisitet, tumorlokalisering, og kilde til kontrollene, ble signifikante assosiasjoner observert i den kaukasiske befolkningen, strupekreft og sykehusbasert befolkningen.
GSTM3, en viktig medlem av den GST-familien, spiller en rolle i metabolismen av skadelige stoffer, som polyaromatiske hydrokarboner benzo (a) pyren. Den GSTM3 polymorfisme kan derfor gi forskjellige virkningsgrader i metabolismen av kreftfremkallende og er blitt vist å modulere ulike kreftformer risiko. Interessant, det spiller ulike roller i ulike kreftformer. Jain et al [28] rapporterte pasienter som var heterozygote bærere av GSTM3 AB genotype hadde en økt risiko for å utvikle esophageal kreft. Loktionov et al [29] fant at GSTM3 B variant nærvær spesielt i kombinasjon med den GSTM1-null genotype er en risikofaktor for tykktarmskreftutvikling, og Holley et al [30] har foreslått den GSTM3 AA genotype er assosiert med forbedret prognose, spesielt i de som er med GSTM1 null. Mens noen studier funnet at ingen signifikant sammenheng mellom GSTM3 polymorfisme og lunge [31], galleblæren [32] og voksen hjernesvulst ble observert [33] risiko. For hode og nakke kreft, i en fersk undersøkelse, ble en økning i strupen kreftrisiko forbundet med GSTM3 AA genotype foreslo [14], på samme måte, Chatzimichalis et al [9] fant at tilstedeværelsen av GSTM3 B-allelet ser ut til å være assosiert med en redusert risiko for strupe SCC i en gresk befolkning. Majumder et al [20] rapporterte GSTM3 AA genotype kan øke risikoen for oral leukoplaki og kreft hos røykere; i motsetning Jourenkova-Mironova et al [11] fant GSTM3 AA genotype var ikke assosiert med orofaryngeal kreftrisiko, og Buch et al [19] rapporterte at ingen sammenheng mellom GSTM3 alleler og munnhulekreft risiko ble observert. Disse inkonsistente resultater kan tilskrives forskjeller i genetiske bakgrunn, miljøfaktorer og andre faktorer, som for eksempel liten utvalgsstørrelse eller utilstrekkelig justering for konfunderende faktorer.
I denne meta-analyse fant vi at personer med AB + BB genotype hadde en lavere risiko for å utvikle HNC henhold dominerende modellen, foruten i de stratifiserte analyser av etnisitet, tumorlokalisering, og kilde av kontroll, fant vi at B allel bærere hadde en lavere risiko for HNC enn et allel operatører i kaukasiske befolkningen, laryngeal kreft og sykehusbasert befolkningen. Resultatene kan forklares at B-allel bærere kan øke transkripsjonen av GSTM3-genet og ekspresjon av GSTM3-relatert protein og deretter øke avgiftning aktivitet. I tillegg er reaksjonsveiene for kreftfremkallende metabolisme er komplekse, formidlet av aktivitetene til flere gener (for eksempel GSTM1, og CYP1A1) [34], [35]. GSTM3 er kjent for å ha overlapp substratspesifisiteter med GSTM1 og GSTP1. Og GSTM1 /GSTP1 effekter kan moduleres ved GSTM3 genotypen [36]. Enkeltpersoner bærer variant genotyper på disse loci kan ha høyere nivåer av DNA-addukter i de utsatte vev [37]. Følgelig er det en mulighet for at røykere som bærer GSTM1 eller GSTP1 eller GSTM3 risiko genotype vil være utsatt for kreft dersom DNA-addukter forbli reparert. Imidlertid må den spesifikke rolle å bli testet i fremtidige studier.
Det ville være vanskelig å tolke resultatene, dersom dette er vesentlig heterogenitet var til stede, i denne meta-analysen, fant vi ikke noen åpenbar heterogenitet og publisere skjevhet på tvers studier. Stund, er det verdt å merke seg at det var moderat heterogenitet blant ordnede studier henhold dominerende modellen, så stratifisert analyse av etnisitet, siterer svulst og kilden til kontrollene ble utført, og vi fant at moderat heterogenitet fortsatt eksisterer i kaukasiske befolkningen, strupekreft og blandet HNC imidlertid heterogenitet betydelig redusert eller fjernet mellom oral, svelget kreft, populasjonsbasert befolkning og sykehusbaserte populasjoner. Resultatene ovenfor antyder at kontrollvalg og forskjellige tumortyper kan bidra til den moderate heterogenitet observert i meta-analyse. Deretter sensitivitetsanalyser ble utført ved å utelukke en studie suksessivt, estimert samlet OR endret seg ganske lite, styrke resultatene fra denne meta-analysen.
Selv om betydelig innsats ble gjort for å teste for en mulig sammenheng mellom GSTM3 A /B polymorfisme og risiko for HNC, bør noen begrensninger i denne meta-analysen også tas opp. Først på grunn av begrensede detaljerte data som presenteres i publiserte studier, den potensielle effekten av viktige risikofaktorer til HNC ble ikke undersøkt, slik som røyking, alkoholforbruk og HPV status. For det andre er alle studier fokusert på kaukasiske populasjoner, noe som kan generere selektiv skjevhet. Tredje, våre resultater basert på ujusterte estimater, uten justering for alder, kjønn, familiehistorie og andre risikofaktorer, mens mangler av informasjon for datoen analyse kan føre til alvorlige confounding bias. Fjerde, kan GSTM3 påvirke mottakelighet for HNC selvstendig eller sammen med andre gener som GSTM1 og GSTP1. Men på grunn av manglende individdata i dagens gjennomgang, vi gjorde ikke utføre mer detaljerte analyser, for eksempel analyser av felles effekter med andre risikofaktorer eller gen-gen eller gen-miljø interaksjoner.
I sammendraget, denne meta-analysen viser at GSTM3 A /B polymorfi kan være en viktig beskyttende faktor for HNC, spesielt av strupekreft og kaukasiske populasjoner. Videre studier med standardiserte objektive genotyping metoder, homogene kreftpasienter, godt matchet kontroller og multietniske grupper ville være berettiget.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste for denne studien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083851.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S2.
MOOSE Sjekkliste for denne studien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083851.s002 plakater (DOC)
