Abstract
Bakgrunn
Genetisk variasjon i glutation S-transferaser (GST) kan bidra til lungekreft. Mange studier har undersøkt sammenhengen mellom glutation S-transferase T1 (GSTT1) null genotype og lungekreft i asiatiske befolkningen, men ga noe svar.
metodikk /hovedfunnene
Vi utførte en meta -Analyse av 23 studier inkludert 4065 tilfeller og 5390 kontroller. Vi vurderte styrken av foreningen av GSTT1 med lungekreft risiko og utført undergruppe analyser av kilden til kontroller, røykestatus, histologiske typer, og utvalgsstørrelse. En statistisk signifikant korrelasjon mellom GSTT1 null genotype og lungekreft i asiatiske befolkningen ble observert (OR = 1,28, 95% CI = 1,10, 1,49; P
heterogenitet 0,001 og jeg
2 = 62,0%). Subgruppeanalyse viste det var en statistisk økt risiko for lungekreft hos kvinner-røykere som bar GSTT1 null genotype (OR = 1,94, 95% CI = 1,27, 2,96; P heterogenitet = 0,02 og jeg
2 = 58,1%) . Det ble også antydet at GSTT1 null genotype kan øke risikoen for lungekreft blant populasjonsbaserte studier (OR = 1,25, 95% CI = 1,04, 1,50; P
heterogenitet = 0,003 og jeg
2 = 56,8%). Den positive Foreningen ble også funnet i studier av utvalgsstørrelse (≤500 deltakere) (OR = 1,34, 95% CI = 1,10, 1,62; p
heterogenitet 0,001 og jeg
2 = 65,4%)
.
Konklusjoner
Disse metaanalyseresultater tyder på at GSTT1 null genotype er forbundet med en betydelig økt risiko for lungekreft i asiatiske befolkningen
Citation. Yang X, Qiu MT, Hu JW Wang Xx, Jiang F, Yin R, et al. (2013) GSTT1 Null Genotype Bidrar til Lung Cancer Risk i asiatiske populasjoner: En meta-analyse av 23 studier. PLoS ONE 8 (4): e62181. doi: 10,1371 /journal.pone.0062181
Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 08.01.2013; Godkjent: 18 mars 2013; Publisert: 24 april 2013
Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (81201830) og Science Foundation Natural i Jiangsu-provinsen (BK2010589, BK2011857), Kina. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den vanligste kreftformen i verden. Det er en ledende årsak til kreft dødsfall hos menn og kvinner i USA [1]. I de siste årene har forekomsten av lungekreft i Asia økte raskt. Det har blitt en av de største truslene mot menneskers helse. Tobakksrøyking, familiehistorie og mottakelige genmutasjoner er viktigste risikofaktorer for lungekreft. Nylig har forskjellige gen polymorfismer som bidrar til risikoen for lungekreft blitt oppdaget, slik som DNA-reparasjonsgener familie (XRCC1, hOGG1, XPD, XPA, XRCC3) [2], [3], [4], [5], [6] , cytokrom P450 (CYP450) [7], glutation S-transferaser familie (GST) [8], og microRNAs (mirnas) [9], [10], [11].
GST inneholder en rekke funksjon isozymer som er involvert i den metabolske avgiftning av reaktive elektrofile forbindelser [12]. Glutation S-transferaser (GST) familie inneholder seks medlemmer i menneske: GSTA (α), GSTM (μ), GSTP (π), GST (σ), og GSTT (θ) [13], [14]. Glutation S-transferase T1 (GSTT1) tilhører GSTT (θ), som har blitt identifisert i human lever. Det er plassert på 22q11.23, og koder for et protein bestående av 240 aminosyrer. Lengden på GSTT1 genet er 8092bp med 5 eksoner og 4 introner [15]. Genotypen av GSTT1 allel homozygot delesjon er GSTT1 null. I asiatiske populasjonen, er frekvensen av GSTT1 null genotype høyere sammenlignet med andre befolkning [16]. Nylig er det et antall publiserte studier som fokuserer på forholdet mellom GSTT1 null genotype og risiko for lungekreft. I 1996 Deakin først rapportert at GSTT1 null genotype var forbundet med en økt mottakelighet for total ulcerøs kolitt, men ble ikke økt i lungene, muntlig eller magekreft [17]. Deretter ble en rekke studier har blitt utført og ga forskjellige eller til og med kontroversielle resultater. For eksempel har noen studier funnet at GSTT1 null genotype var forbundet med en økt risiko for lungekreft i asiatiske befolkningen [18], [19], mens andre studier rapporterte negative resultater [20], [21].
for å bestemme sammenhengen mellom GSTT1 null genotype og lungekreft i asiatiske befolkningen, utførte vi denne meta-analyse ved å oppsummere rapporterte kasus-kontrollstudier, beregne anslag på samlede risikoen for lungekreft og evaluere påvirkning av røykestatus og histologiske typer.
Metoder
Litteratur søkestrategi
Kvalifiserte case-kontrollstudier inkludert i vår analyse ble hentet av elektronisk søk i databaser (PubMed, EMBASE) og manuell søk referanser relative artikler og anmeldelser. Søkeordene var søkeord relatert til GSTT1 genet (for eksempel «glutation S-transferaseT1», og «GSTT1») i kombinasjon med ord knyttet til lungekreft (f.eks «lunge», kombinert med «kreft», «carcinoma», » svulst «eller» neoplasmer «) og polymorfisme eller variasjon. Den siste undersøkelsen ble gjennomført 6. januar 2013. Alle relevante rapporter identifisert ble inkludert uten begrensning.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
De viktigste inklusjonskriteriene var (a) case-kontrollstudier eller kohortstudier; (B) å undersøke sammenhengen mellom GSTT1 null genotype og lungekreft risiko; (C) asiatiske befolkningen; (D) tilgjengelig genotypefordeling opplysninger i saker og kontroller eller odds ratio (OR) med sine 95% konfidensintervall (CIS). De viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (a) anmeldelser og gjentatte litteratur; (B) case-bare studier; (C) studier uten detalj genotypefrekvensene
Data Extraction
Data av godkjente studier ble hentet uavhengig av to etterforskere og følgende data ble samlet. Navn på første forfatter, utgivelsesår, country der studien ble gjennomført, alder, kjønn, histologiske typer, kilde av kontroll, antall saker og kontroller, genotype frekvens i saker og kontroller. Histologiske typer ble klassifisert som plateepitelkarsinom (SqCC), adenokarsinom (AC), småcellet karsinom (SCC) og andre. Alle kvalifiserte studier ble definert som sykehus-baserte (HB) eller populasjonsbasert (PB) i henhold til kontrollkilde. De to etterforskere direkte hentet genotype frekvens eller estimerte odds ratio på papirene. Avvik ble diskutert blant alle forfatterne til de nådde enighet om hvert element.
Statistical Analysis
ORS med 95% CI’er ble brukt for å måle styrken av foreningen av GSTT1 null genotype med lungekreft. De sammenslåtte Ors av GSTT1 null genotype nevnt ovenfor ble sammenlignet med GSTT1 stede genotype mellom saker og kontroller. En 95% CI ble brukt for statistisk signifikans test og en 95% CI uten en til OR indikerer en betydelig økt eller redusert kreftrisiko. Sensitivitetsanalyser ble utført for å identifisere individuelle studier «effekt på samlede resultater og teste påliteligheten av resultatene. Den faste effekter modellen (Mantel-Haenszel metoden) ble brukt når det var ingen signifikant heterogenitet; ellers ble tilfeldig effekt-modellen (Der Simonian og Laird metode) benyttes [22]. Chi-kvadrat basert Q test ble brukt til å kontrollere statistisk heterogenitet mellom studiene, og heterogenitet ble betraktet som signifikant når p 0,10 [23]. Mengden I
2 presenteres variasjon i OR skyldes heterogenitet [24]. Stratifisering og meta-regresjon analyser ble utført for å undersøke mulighetene kilden til heterogenitet mellom studiene. Publikasjonsskjevhet ble oppdaget med Begg trakten tomten [25] og Egger lineære regresjon test [26], og p 0,05 ble betraktet som signifikant. Alle P-verdier er tosidig. Statistiske analyser ble gjort med Stata (versjon 12.1, Stata Corp, College Station, Texas USA).
Resultater
Kjennetegn på Studier
Som vist i figur 1, totalt av 23 studier [18] – [21], [27] – [45] ble identifisert i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier. De 23 studiene inkluderte 4065 tilfeller og 5390 kontroller. De detaljerte kjennetegn ved de utvalgte studier som inngår i denne meta-analysen er vist i tabell 1.
Meta-analyse resultater
Vi har observert en statistisk signifikant sammenheng mellom GSTT1 null genotype og lungekreft i asiatiske befolkningen (OR = 1,28, 95% CI = 1,10, 1,49; P
heterogenitet 0,001 og jeg
2 = 62,0%, figur 2). Som vist i tabell 2, utførte vi-undergruppen analyser for å undersøke effektene av kilden til kontroller, røykestatus histologiske typer, og antall deltakere. Vi først beregnet den samlede OR for risikoen for GSTT1 null genotype stratifisert etter kilden til kontroller. Det var en statistisk signifikant sammenheng mellom GSTT1 null genotype og lungekreft i populasjonsbaserte studier (OR = 1,25, 95% CI = 1,04, 1,50; P
heterogenitet = 0,003 og jeg
2 = 56,8%), men ikke i sykehus-baserte studier (OR = 1,20, 95% CI = 0,95, 1,52; P
heterogenitet = 0,001 og jeg
2 = 72,4%) (figur S1). Når stratifisert etter røykestatus, var det en statistisk økt risiko for lungekreft hos kvinner-røykere (OR = 1,94, 95% CI = 1,27, 2,96; P
heterogenitet = 0,02 og jeg
2 = 58,1%), mens vi ikke funnet noen signifikant sammenheng hos ikke-røykere (OR = 1,39, 95% CI = 0,90, 2,14; P
heterogenitet = 0,042 og jeg
2 = 51,9%, figur 3). I undergruppen analyser av «plateepitelkarsinom», «adenokarsinom», og «small cell carcinoma», har vi ikke funnet noen signifikant sammenheng mellom GSTT1 null genotype og bestemt histologisk type lungekreft (figur S2). Når begrense analysen til antall deltakere, ble GSTT1 null genotype signifikant assosiert med kreftrisiko lunge i studier av utvalgsstørrelse (≤500 deltakere), (OR = 1,34, 95% CI = 1,10, 1,62; P
heterogenitet 0,001 og jeg
2 = 65,4%), men ikke i studier av utvalgsstørrelsen ( 500 deltakere) (OR = 1,10, 95% CI = 0,95, 1,28; P
heterogenitet = 0,537 og jeg
2 = 0,0%, figur 2).
Evaluering av heterogenitet
Tabell 2 viste heterogenitet av studier i hver sammenligning. For å undersøke årsaken til heterogenitet, utforsket vi variabler som kilde til kontroller, røykestatus, histologiske typer og utvalgsstørrelse med meta-regresjon. Meta-regresjon Resultatene viste at histologiske typer (p = 0,33), sample size (p = 0,26), kilde av kontroll (p = 0,20), og røykestatus (p = 0,38) bidro ikke til kilden av heterogenitet.
Følsomhet analyser og publikasjonsskjevhet
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført for å vurdere påvirkning av hver enkelt studie på sammenslått ELLER ved å slette en enkelt studie hver gang, og det var ingen vesentlig endring i den tilsvarende samlet OR (Figur S3). Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet. Begg trakt Plottet var omtrent symmetrisk (p = 0,205, figur 4). De statistiske resultatene ennå ikke dukket publikasjonsskjevhet ved Egger test (p = 0,115). Derfor var det ingen signifikant publikasjonsskjevhet i disse utvalgte studier.
Sirklene representerer vekten av individuelle studier.
Diskusjoner
Vi utførte denne meta-analyse å utforske foreningen av GSTT1 genotype med lungekreft i asiatiske befolkningen. I denne meta-analysen, 23 kvalifiserte studier, inkludert 4065 lunge krefttilfeller og 5390 kontroller, ble identifisert og analysert. Resultatene antydet at GSTT1 null genotype bærere hadde en økt risiko for lungekreft hos asiatiske befolkningen. Denne meta-analysen var basert på alle publiserte data og hadde nok statistisk styrke til å påvise en beskjeden forskjell.
I dag mange studier har undersøkt sammenhengen mellom GSTT1 null genotype og kreft, for eksempel munnhulekarsinomer [46] , spiserørskreft [47], brystkreft [48], tykktarmskreft [49], og bukspyttkjertelkreft [50], men funnene var inkonsekvent, spesielt i lungekreft. Videre, ca 20% med kaukasiske er homozygote for en GSTT1 null allel. Den GSTT1 null genotype er mer vanlig hos asiater, i de frekvensområdene fra 47% til 64% [51]. De GST kan katalysere konjugeringen av tripeptidet glutation til en rekke forskjellige eksogene og endogene kjemikalier med elektrofile funksjonelle grupper, inkludert produkter av oksidativt stress, miljøgifter, og kreftfremkallende [12]. GSTT1 null genotype mistet dette enzymet evne; derfor spekulert vi at GSTT1 null genotype kan øke risikoen for lungekreft. Men i 23 utvalgte studier, bare 8 rapporterte positive resultater, som var i tråd med vår samlet analyse. Videre var det en studie rapporterte GSTT1 null genotype kan redusere risikoen for lungekreft [40] den.
I undergruppen analyse av røykestatus, var det en signifikant sammenheng i noensinne-røykere, mens ingen sammenheng funnet hos ikke-røykere. Sigarettrøyking er en høy risikofaktor for lungekreft. Det kan være relatert til den viktige rollen som GSTT1 delesjon polymorfisme i metabolismen av polysykliske aromatiske hydrokarboner som inneholdes i sigarettrøyking. I tillegg, i undergruppen av plateepitel kreft som var sterkt assosiert med røyking, var det ingen signifikant sammenheng, selv om 2 individuelle studiene rapporterte GSTT1 null genotype økt risiko for lungekreft [43], [44]. Dette avviket kan forklares med den grunn at størrelsen på utvalget av studiene var relativt liten. Ingen signifikante sammenhenger ble funnet i undergruppen av adenokarsinom og småcellet karsinom.
heterogenitet ble ikke oppdaget av meta-regresjon. Men gjennom sub-gruppe analyser, har vi funnet heterogenitet kan komme fra kilde til kontroller og utvalgsstørrelse. Når studiene ble fordelt etter kilde til kontroller og utvalgsstørrelse, gjennomførte vi heterogenitet test for å utforske kilden til heterogenitet (tabell 2). Vi har også funnet sammenheng mellom GSTT1 null genotype og risiko for lungekreft var mer betydelig i studier av befolknings kontroller enn sykehuskontroller, som indikerte at fordelingen av GSTT1 null genotype i sykehus kontrollgruppene ikke kan representere av den generelle befolkningen. Den sammenslåtte OR var hovedsakelig påvirket av studier av utvalgsstørrelse (≤500 deltakere). Studier av liten størrelse kan bidra til en liten-studie effekt, i hvilke effekter rapportert er større, og føre til mellom studier varians. Derfor ble prøvestørrelsen vurdert for heterogenitet i denne meta-analyse. I tillegg det totale antallet undergrupper som «sample size 500 deltakere» og «sykehus-baserte» studier var mindre sammenlignet med «sample size ≤500 deltakere» og «populasjonsbasert» studier henholdsvis, så det kan stå for mangel på signifikant sammenheng.
i denne meta-analysen inkluderte vi 4065 krefttilfeller og 5390 kontroller, som kan gi nok statistisk styrke og styrket påliteligheten av våre resultater. Det er noen begrensninger i denne meta-analysen. For det første, enkelte data ikke var tilgjengelig og bør gjennomføres en mer presis analyse på andre kovariater som alder, kjønn og miljøeksponering. Dernest antall studier inkludert for undergruppen analyse av histologiske typer og røykestatus var liten. For det tredje, er heterogeniteten vanskelig å utelukke. Det kan bestemmes av konfunderende faktorer, som kjønn, alder, genetiske forskjeller, ulike risikofaktorer i livet stiler, og eksponering for ulike miljøfaktorer som er vanskelig å samle helt.
I sammendraget, denne meta- analysen antyder at GSTT1 null genotype er forbundet med en betydelig økt risiko for lungekreft hos asiatiske befolkningen. For å bekrefte dette resultatet, er storskala case-kontrollstudier med detaljert individuell informasjon som kreves.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Forest tomt for sammenhengen mellom GSTT1 null genotype og lungekreft i asiatiske befolkningen på stratifisering ved kilden kontroller
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062181.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Forest tomt for sammenhengen mellom GSTT1 null genotype og lungekreft i asiatiske befolkningen på stratifisering av histologiske typer. SqCC: plateepitelkarsinom; AC: adenokarsinom; SCLC. Småcellet karsinom
doi: 10,1371 /journal.pone.0062181.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Følsomhet Analyser. De samlede odds ratio ble beregnet ved å utelate hvert datasett om gangen
doi: 10,1371 /journal.pone.0062181.s003 plakater (TIF)
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062181.s004 plakater (DOC)
