Abstract
Genome-wide association studies (GWAS) har identifisert flere enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) forbundet med prostatakreft risiko. Imidlertid, uansett om disse assosiasjonene kan replikeres gående, variere med sykdommens aggressivitet (tumor stadium og grad) og /eller kommunisere med ikke-genetiske potensielle risikofaktorer eller andre SNP’er er ukjent. Vi genotypede derfor 39 SNPs fra regioner identifisert av flere prostatakreft GWAS i 10501 prostatakreft tilfeller og 10,831 kontroller fra NCI bryst og prostata kreft Cohort Consortium (BPC3). Vi replikert 36 av de 39 SNPs (p-verdier i området fra 0,01 til 10
-28). To SNPs lokalisert i nærheten
KLK3
assosiert med PSA nivåer viste differensial tilknytning Gleason grad (rs2735839, P = 0,0001 og rs266849, P = 0,0004; case-only test), hvor lene assosiert med synkende PSA nivåer var omvendt assosiert med lavgradig (som definert av Gleason grad 8) svulster men positivt forbundet med høy grad av svulster. Ingen andre SNP viste differensial foreninger ifølge sykdom scenen eller klasse. Vi observerte ingen effekt modifikasjon av SNP for tilknytning til alder ved diagnose, familiehistorie med prostatakreft, diabetes, BMI, høyde, røyking eller alkoholinntak. Videre fant vi ingen bevis for parvise SNP-SNP interaksjoner. Selv om disse SNPs representerer nye uavhengige risikofaktorer for prostatakreft, så vi lite bevis for effekt modifisering av andre SNPs eller av miljømessige faktorer undersøkt
Citation. Lindstrom S, Schumacher F, Siddiq A, Travis RC, Campa D, Berndt SI, et al. (2011) karakteriserer foreninger og SNP-miljø interaksjoner for GWAS-Identifiserte prostatakreft Risiko Markers-Resultater fra BPC3. PLoS ONE 6 (2): e17142. doi: 10,1371 /journal.pone.0017142
Redaktør: Marie-Pierre Dubé, Université de Montréal, Canada
mottatt: 15 september 2010; Godkjent: 21 januar 2011; Publisert: 24 februar 2011
Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Public Domain erklæring som fastslår at en gang plassert i det offentlige rom, dette arbeidet kan fritt kopieres, distribueres, Dette arbeidet ble støttet av det amerikanske National Institutes of Health, National Cancer Institute [samarbeidsavtaler U01-CA98233-07 til David:
Finansiering overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. J. Hunter, U01-CA98710-06 til Michael J. Thun, U01-CA98216-06 til Elio Riboli og Rudolf Kaaks, og U01-CA98758-07 til Brian E. Henderson, og egenutført Research Program for NIH /National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology og genetikk]. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er den vanligste ikke-hudkreft blant menn i industrialiserte land, men utover alder, etnisitet og familiehistorie, er svært lite kjent om dens etiologi. Observert familiær aggregering sammen med bevis fra både tvilling og epidemiologiske studier viser en nøkkelrolle for nedarvede genetiske varianter [1].
Genome-wide assosiasjonsstudier (GWAS) utført i løpet av de siste årene har identifisert flere felles enkelt nukleotid (SNP) forbundet med prostata kreftrisiko [2] – [15]. Men funksjonen av disse SNPs (eller årsaks variantene disse SNPs tjene som stedfortredere for) er fortsatt i stor grad ukjent og data som beskriver deres sammenheng med kliniske faktorer eller deres samspill med andre genetiske og ikke-genetiske faktorer er sparsom, hovedsakelig på grunn av det store utvalget størrelser som trengs for tilstrekkelig statistisk styrke.
for å oppnå dette, valgte vi 39 SNPs fra områder som er identifisert i forrige GWAS og genotypet dem i 10,501 prostatakreft tilfeller og 10,831 kontroller innenfor NCI bryst og prostata kreft Cohort Consortium (BPC3) . Vi testet hver SNP for forening med to sterkt prediktiv kliniske faktorer: Gleason grade og tumor stadium. Vi har undersøkt samspillet mellom SNPs og kjente og potensielle miljømessige risikofaktorer. Til slutt utførte vi utforskende analyse for å identifisere mulige parvise SNP-SNP interaksjoner.
Resultater
Association mellom SNPs og prostatakreft risiko
emne egenskaper er vist i tabell 1 . Alle 39 SNP var signifikant assosiert med prostatakreft risiko (tabell 2) og retninger av assosiasjoner var i overensstemmelse med tidligere funn [2] – [4], [6] – [8], [10], [12], [14 ]. Selv om risikoestimater varierte noe mellom de ulike gruppene (Tabell S1 og figur S1), observerte vi samlet noen sterk statistisk bevis for heterogenitet (P 0,01). Risiko effekter per allel varierte fra 1,06 (rs2928679) til 1,44 (rs16901979). Bærere av to eksemplarer av den sjeldne «A» allel av rs16901979 hadde en tre ganger økt risiko for å utvikle prostatakreft hos denne pasientgruppen. Allelet hyppigheten av rs16901979 varierer mye på tvers av etnisiteter (Hapmap befolknings frekvenser: 0,03 i CEU, 0,26 i CHB og 0,58 i YRI), og dermed kan forklare en del av forskjellene sett i forekomsten av prostatakreft over populasjoner. Basert på p-verdi, observerte vi den sterkeste foreningen for rs4430796 ligger i
HNF1B /TCF2 plakater (OR: 0,80 (95% KI: 0,77 til 0,83), P = 2,09 • 10
-28) og den svakeste foreningen for rs4961199 nær
CPNE3 plakater (OR: 1,07 (95% CI: 01.02 til 01.14), P = 0,012). I tillegg rs266849 nær
KLK3
ble bare svakt assosiert med prostatakreft risiko (OR: 0,93 (95% KI: 0,89 til 0,98), P = 0,009). rs266849 ble først identifisert i en GWAS ved hjelp av kontroller som er valgt for lav prostata-spesifikt antigen (PSA) -nivåer ( 0,5 ng /ml) [4], og det har vært antydet at rs266849 er en markør for sirkulerende PSA-nivåene i stedet for prostatakreft risiko [16], [17].
Den primære analysen i de fleste GWAS forutsetter en additiv økning i risiko for hver risiko allel gjennomført. rs4961199 (P = 0,02) var det eneste SNP som viser nominelt betydelig bevis for avvik fra additivitet i våre data. Dette var ikke uventet siden rs4961199 ble først identifisert ved hjelp av en recessiv arv modell [12].
Replication i ikke-CGEMS kohorter
Elleve av de 39 SNPs inkludert i denne utredningen ble identifisert gjennom Kreft genetiske markører av følsomhet (CGEMS) prosjekt (https://cgems.cancer.gov/) som har delvis overlapper med BPC3. Åtte av disse elleve SNPs ble identifisert gjennom CGEMS trinn 2 inkludert ATBC, CPS-II, HPFS og PLCO. Vi forsøkte å gjenskape disse SNPs i de andre gruppene (EPIC, MCC, MEC og PHS) som til sammen utgjør 4,661 prostatakreft tilfeller og 5,288 kontroller. Ut av disse åtte SNPs, seks replikert (tabell S2) og to ikke (rs4961199 nær
CPNE3 plakater (OR: 0,99 (95% KI: 0,91 til 1,08), P = 0,82) og rs4962416 i
CTBP2 product: (OR: 1,01 (95% KI: 0,95 til 1,08), P = 0,73)). Tre SNPs (rs4857841 (
EFFSEC
), rs7841060 (8q24) og rs620861 (8q24)) ble identifisert i CGEMS stadium 3 (som i tillegg til ATBC, CPS-II, HPFS og PLCO inkludert EPIC og MEC). Derfor testet vi disse tre SNPs i MCC og PHS bare (2700 tilfeller og 2412 kontroller). Både rs7841060 (OR: 1,25 (95% KI: 1,12 til 1,40), P = 8,8 • 10
-5) og rs620861 (OR: 0,89 (95% KI: 0,80 til 0,98), P = 0,01) var assosiert med prostata kreftrisiko mens rs4857841 var ikke (OR: 1,03 (95% KI: 0,93 til 1,15), P = 0,52). Siden vi ikke replikere rs4857841, rs4961199 og rs4962416 i de ikke-CGEMS studier hadde vi ikke forfølge disse SNPs i videre analyse
SNP foreninger av tumorstadium og klasse
Vi neste undersøkt om noen SNP ble ulikt assosiert med tumor grad eller stadium ved diagnose (tabell 3). Til sammen 1.717 saker ble klassifisert som høy (trinn C eller D ved diagnose) og 1388 ble klassifisert som høy klasse (Gleason grad 8-10 eller tilsvarende, dvs. kodet som dårlig differensiert eller udifferensiert). For 15% av tilfellene, har vi ikke informasjon om svulst scenen eller Gleason grad. De mindre alleler av to SNPs i
KLK3
genet (rs266849 og rs2735839), som tidligere har blitt assosiert med synkende PSA nivåer [16], [17], ble omvendt assosiert med lav grad av sykdom (Gleason 8) (OR: 0,91 (0,86 til 0,96) for rs266489, OR: 0,84 (0,79 til 0,89) for rs2735839), men forbundet med økt risiko for høyverdig sykdom (OR: 1,10 (1,00 til 1,22) for rs266489, OR: 1,07 (0,95 til 1,19) for rs2735839). Forskjellene i SNP assosiasjoner mellom lav grad og høy grad av sykdom var statistisk signifikant i tilfelle beskyttet analyse (P = 0,0004 for rs266849 og P = 0,0001 for rs2735839). Disse resultatene forble signifikant etter Bonferroni korreksjon (P = 0,014 for rs266849 og P = 0,0036 for rs2735839). Ingen andre SNP ble differensielt assosiert med tumor grad eller stadium etter justering for multippel testing.
Association mellom ikke-genetiske faktorer og prostatakreft risiko
Vi testet for sammenheng mellom prostata kreftrisiko og potensielle ikke-genetiske risikofaktorer inkludert familiehistorie med prostatakreft, diabetes, BMI, høyde, røyking og alkoholforbruk. Som forventet, observerte vi en sterk sammenheng mellom familie historie av prostatakreft og prostatakreft risiko (OR: 1,77, 95% KI: 1,59 til 1,96, P = 1,88 • 10
-27) samt mellom diabetes og prostatakreft risiko (OR: 0,73, 95% KI: 0,64 til 0,83, P = 1,61 • 10
-6). Justert for BMI endret ikke sammenhengen mellom diabetes og prostatakreft (data ikke vist). BMI ble omvendt assosiert med prostatakreft risiko (OR: 0,996 (95% KI: 0,994 til 0,998) per BMI enhet øker, P = 0,0004). Denne foreningen ble begrenset til overvektige menn (BMI 30) sammenlignet med normalvektige menn (BMI 25) (OR: 0,86, 95% KI: 0,79 til 0,94, P = 0,0009), og vi har observert noen sammenheng for å være overvektig ( OR: 0,99, 95% KI: 0,93 til 1,05, P = 0,64). Justert for diabetes og røyking, svekkede sammenhengen mellom fedme og prostatakreft risiko (OR: 0,89, 95% KI: 0,82 til 0,98, P = 0,02). Den inverse sammenheng mellom BMI og prostatakreft risikoen ble begrenset til ikke-aggressive tilfeller som er definert av Gleason grad 8 og kreft etapper A og B (data ikke vist). Høyde ble ikke forbundet med prostata kreftrisiko, når analysert som en kontinuerlig variabel (OR: 1,001, 95% KI: 1,000 til 1,002 per cm økning, P = 0,12) eller i tertiles (OR: 1,02, 95% KI: 0,99 til 1,06 , P = 0,24). Vi observerte en ikke-signifikant redusert prostata kreftrisiko blant både tidligere røykere (OR: 0,95, 95% KI: 0,89 til 1,01, P = 0,08) og nåværende røykere (OR: 0,91, 95% KI: 0,82 til 1,00, P = 0,06 ) sammenlignet med aldri-røykere. Justert for alkoholforbruk eller BMI ikke endre resultatene (data ikke vist). Til slutt, forbruker mer enn 30 g alkohol per dag (svarende til to drikkevarer) var forbundet med en øket risiko for prostatakreft (OR: 1,09, 95% CI: 1,01 til 1,18, P = 0,03). Justering for røyking endret ikke denne foreningen (data ikke vist).
SNP-miljø og SNP-SNP interaksjoner
For å undersøke om de assosiasjoner med familie historie av prostata kreft, diabetes og BMI var sterkere i spesifikke genetiske lag, vi testet for effekt modifisering ved å inkludere en SNPxE interaksjonsledd i modellen. Vi har også testet for SNP effekt modifisering av alder ved diagnose (studere den viktigste effekten av alder er ikke hensiktsmessig siden vår befolkning består av en serie av nøstede case-kontrollstudier matchet på alder). Etter justering for multiple testing, ingen SNP viste signifikant statistisk interaksjon med en hvilken som helst av de ikke-genetiske faktorer som ble testet (tabell S3 og S4 tabell). Av notatet, to SNPs i 8q24 regionen (rs620861, P = 0,05 og rs6983267, P = 0,004) viste nominelt signifikante interaksjoner med alder ved diagnose, med foreningen er sterkere hos yngre menn. Disse resultatene er i tråd med tidligere rapporter om sterkere assosiasjoner med tidligere utbruddet av sykdommen for SNPs i 8q24 region [6], [18], [19]. Vi observerte marginalt signifikante interaksjoner mellom diabetes og rs10486567 i
JAZF1 product: (P = 0,04) og mellom BMI og rs10486567 (P = 0,03). Dette er av spesiell interesse siden genetisk variasjon i
JAFF1
har vært assosiert med diabetes, riktignok ikke de samme genetiske varianter. I denne studien ble fedme assosiert med en redusert risiko for prostatakreft. Det har vist seg at BMI er omvendt assosiert med PSA nivåer [20] og dermed overvektige menn er mindre sannsynlig å bli diagnostisert gjennom PSA screening. Fordi BMI var assosiert med ikke-aggressiv sykdom, har vi også sett på mulige SNP-BMI interaksjoner stratifisert ved sykdom aggressivitet, men ikke observert noen signifikante interaksjoner (data ikke vist).
For å vurdere om de tvetydige assosiasjoner mellom prostata kreftrisiko og høyde, røyking og alkoholforbruk skyldes skjulte SNP-miljø interaksjoner, gjennomførte vi en felles test av miljø viktigste effekten og SNP-miljø interaksjon effekt. Denne testen har vist seg kraftig når den ikke-genetiske virkning er begrenset til en spesifikk genetisk stratum [21]. Across SNPs, felles test var ikke signifikant for enten alkohol eller røyke etter justering for multippel testing (tabell S5, Table S6 og Tabell S7). Tilsvarende standard samhandlings tester mellom SNPs og høyde, SNPs og røyking og SNPs og alkoholforbruk var ikke signifikant. Utforskende analyser av alle mulige parvise SNP-SNP interaksjoner viste ingen økt forekomst av signifikante interaksjoner enn forventet ved en tilfeldighet (50 av 630 tester, tabell S8). Videre ingen SNP-SNP samspillet var signifikant etter korreksjon for multippel testing med en Bonferronikorreksjon (laveste nominelle P-verdi var 0,0005). Yeager og kolleger identifisert en SNP-SNP samspill mellom rs4242382 og rs620861 (P = 0,002) [13]. Vi har også observere denne interaksjonen (P = 0,02), men ikke når analysen ble begrenset til bare MCC og PHS (P = 0,75).
Diskusjoner
I denne studien har vi satt ut for å undersøke om SNPs identifisert i GWAS å bli assosiert med prostatakreft viser variasjon i risiko ved sykdom aggressivitet (tumor stadium og klasse) og /eller samhandle med ikke-genetiske og genetiske faktorer. Alle 39 SNP som ble testet var signifikant assosiert med prostatakreft i den samlede analyse. Men CGEMS prosjektet, som inkluderte fire og seks BPC3 studier i sin andre og tredje stadium stadier, henholdsvis bidratt til identifisering av elleve SNPs undersøkt i denne studien. Vi testet om assosiasjoner for disse elleve SNPs kunne bekreftes i de resterende studier og med unntak av tre SNP, ble resultatene replikert med risiko størrelser tilsvarende de som i det CGEMS analysen. Vi kunne ikke kopiere rs4961149 ved hjelp av data fra tre av de ikke-CGEMS kohorter. Siden rs4961199 ble inkludert i CGEMS trinn 2 basert på sin recessive forening, vi også testet den recessive modellen i de ikke-CGEMS studier og observert en ikke-signifikant sammenheng lignende, men svakere sammenlignet med CGEMS (OR: 1,10, 95% KI: 0,82 -1,47, p = 0,54).
Få av de observerte foreninger varierte på bakgrunn av sykdom scenen, tumor grad eller miljømessige eksponeringer. Det mest bemerkelsesverdige funn var kvalitativt endret foreningen i henhold til Gleason grad for to SNPs nærheten
KLK3
(rs266849 og rs2735839), der de mindre alleler ble forbundet med lavere risiko for lav grad av sykdom, men høyere risiko for Gleason 8 -10 svulster. Dette ble tidligere observert av Kader og kolleger [22] som studerte 5000 pasienter og funnet en sterk sammenheng mellom Gleason grade og rs2735839 (P = 3,7 • 10
-7). De mindre alleler fra disse SNPs har vært forbundet med lavere PSA-nivå som indikerer at bærere er mindre sannsynlighet for å bli diagnostisert på et tidlig stadium ved PSA-screening [16], [17]. Vi har imidlertid ikke observere noen forskjell i foreningen av disse to SNPs av sykdom stadium, noe som tyder på at forsinket diagnose kanskje ikke fullt ut forklare disse foreningene. Interessant, signifikant positiv sammenheng mellom disse to SNPs med Gleason 8-10 svulster støtte kliniske observasjoner som PSA uttrykket er lavere i ondartet enn i normal prostata epitel og er ytterligere redusert i dårlig differensierte svulster [23], [24]. Sammen disse resultatene tyder på at
KLK
variasjon kan påvirke høyverdig prostatakreft risiko gjennom en ennå uidentifisert sti eller bare som en genetisk markør for sannsynligheten for en diagnose av høy versus lav grad av prostata kreftdiagnose gjennom sin innflytelse på PSA nivåer. For å teste denne hypotesen, utførte vi case-only analyse basert på diagnoseår å reflektere innføringen av utbredt PSA screening (opp til 1992 (670 menn) vs. etter 1992 (9831 menn)). Hvis sammenhengen mellom Gleason grad og
KLK3
variasjon skyldes endrede PSA nivåer, ville vi forvente å se differensial foreninger ifølge diagnoseår. Vi observerte ikke slike forskjeller, derimot, tyder på at
KLK3
-prostate kreft foreningen ikke formidles av endrede PSA nivåer. En fersk islandsk studie utført stratifisert analyse basert på diagnoseår og la merke til at foreningen med prostatakreft var begrenset til gruppen av tilfeller diagnostisert i 1992 eller senere. Disse resultatene tyder på at sammenhengen mellom KLK3 locus og prostatacancer er drevet av den økende hyppighet av PSA-testing [25].
Etter justering for multiple testing, ingen andre SNP var forbundet med kliniske undertyper. Tidligere studier har ikke klart å knytte disse SNPs til kliniske egenskaper [22], [26], noe som tyder på at disse SNPs påvirke prostata kreftrisiko samlet og ikke utelukkende for mer (eller mindre) aggressiv eller fremskreden kreft.
Vi har funnet generelle ingen bevis for at disse SNPs samhandle med kjente eller foreslått risikofaktorer for prostatakreft inkludert familiehistorie med prostatakreft risiko, debutalder, diabetes, BMI, høyde, røyking eller alkohol. Studere interaksjoner mellom SNPs og diabetes var av spesiell interesse siden genetisk variasjon i
JAZF1 Hotell og
TCF2
har vært assosiert med både prostatakreft og diabetes [8], [11], [12] , [27], [28]. Vi fikk se en border statistisk signifikant interaksjon mellom rs10486567 i
JAZF1 Hotell og diabetes, men denne SNP har ikke vært assosiert med diabetes risiko. En tidligere studie utført i CPS-II og PLCO fant at diabetes ikke megle sammenhengen mellom
JAZF1 Hotell og
HNF1B /TCF2
SNPs og prostatakreft risiko [29], og vi har observert noen statistisk samspillet mellom diabetes og tre SNPs i
HNFIB /TCF2
.
Vi observerte ingen signifikant sammenheng mellom prostatakreft risiko og røyking eller høyde og bare en svak sammenheng mellom prostatakreft og alkoholforbruk, selv etter regnskap for muligheten for forskjeller i effekten av disse eksponeringene av genotype. En meta-analyse av 39 studier observert at høyden var positivt forbundet med risiko (RR 1,05 per 10 cm stigning, 95% CI 1.2 til 1.9), men foreningen ble bare sett i kohortstudier [30]. En fersk stor meta-analyse av røyking og forekomsten av prostatakreft fant samlet ingen bevis for en sammenheng, men rapporterte en økt risiko når de vurderer antall sigaretter. Videre observerte de en risikoøkning for tidligere røykere [31] 9%. Vi anstrengte en marginal sammenheng mellom alkoholinntak og prostata kreftrisiko. Dette er i tråd med tidligere resultater som indikerer en svak risikoøkning for menn forbruker minst 25 gram alkohol per dag (OR: 1,05 (95% KI: 1,00 til 1,08)) og for menn forbruker minst 50 gram per dag (OR: 1,09 (95% CI: 01.02 til 01.17).) [32]
Totalt disse resultatene antyder at mangelen på robuste sammenhenger mellom disse miljøfaktorer og prostata kreft risiko er ikke på grunn av interaksjoner mellom disse eksponeringene og variasjon i hvilken som helst av de 36 SNP vurderes i denne studien. Men mangelen på signifikante interaksjoner ikke utelukke at gen-miljø interaksjoner eksisterer i prostatakreft. Alle SNPs som studeres har vært knyttet til prostata kreft gjennom sine viktigste effektene. Agnostiske tilnærminger som innlemmer gen-miljø interaksjoner i et genom-wide forening studie innstillingen kan identifisere genetiske varianter som bare påvirker risiko når de handler med andre faktorer. Mangelen på signifikante interaksjoner kan også gjenspeile den lave styrke til å påvise kun beskjedne samspilleffekter til tross for vår utvalgsstørrelse på 10.000 saker og 10.000 kontroller. Det er viktig å merke seg at våre resultater ikke utelukke små avvik fra en multiplikativ odds modell for felles effekten av par av individuelle markører og risikofaktorer, og heller ikke fravær av avvik fra en multiplikative odds modell nødvendigvis at disse genetiske loci og risiko faktorer ikke samhandle på noen årsaks måte. Videre fravær av interaksjon som definert her betyr ikke fraværet av en «offentlig helse samhandling», der nytten av å redusere en risikofaktor når det gjelder absolutt risikoreduksjon varierer mellom genotyper [33].
Dette er, til vår kunnskap, til den første store studien undersøke mulige interaksjoner mellom bekreftet prostatakreft resistensmarkører og et bredt spekter av kjente og mulige miljøfaktorer. De SNPs vurderes i denne studien viser marginale per-allelet odds ratio varierer mellom 1,07 og 1,44. Det er mulig at disse odds ratio kan være større i strata definert av andre prostatakreft risikofaktorer, ikke vurdert i denne studien. Det er velkjent at å utforske slike interaksjoner krever store studiepopulasjoner med veldefinerte eksponeringsdata. Med 10 501 prostatakreft tilfeller 10,831 kontroller og prospektivt innsamlede data innenfor etablerte kullene, er BPC3 i en unik posisjon til å utforske både gen-gen og gen-miljø interaksjoner som demonstrert her. For eksempel, i fravær av hovedeffektene (som ikke er den samme som forutsatt ingen marginal effekt og troverdig konsistent med små marginale genetiske eller miljøeffekter), har BPC3 89% styrke til å påvise en interaksjon effekt av 1,2 anta et allel frekvens av 20% og en miljømessig eksponering med en utbredelse på 20%.
i likhet med alle studier med miljøeksponeringsdata, den foreliggende undersøkelsen ville forventes å ha en viss grad av feilklassifisering i målingen av disse faktorene. Det er mulig at alternativ modellering av miljørisikofaktorer eller mer presis eksponering kvantifisering ville øke statistisk styrke (f.eks analysere intensitet, varighet eller pakke-år med røyking enn som aldri /tidligere /nåværende). Men et kritisk problem i å gjennomføre samlet analyse på tvers av studier er å harmonisere data. Som eksponering data blir mer raffinert, det er en økende risiko for avvik mellom kohorter som øker risikoen for «feilklassifisering». Siden våre studiekohorter (MEC fritatt) inkluderte hovedsakelig menn av europeisk herkomst, ble vi begrenset i vår evne til å studere andre etnisiteter.
Genome-wide assosiasjonsstudier har vært spesielt vellykket for prostatakreft. Nylig publiserte sekundær analyse av GWAS har nå lagt -10 ekstra prostatakreft SNPs til de som presenteres her [5], [9], [11]. På tidspunktet for denne studien har vi ikke genotype data for disse SNPs i BPC3 og det gjenstår å se om de er forskjellig assosiert med kliniske undergrupper eller hvis de samhandler med ikke-genetiske faktorer.
I sammendraget, vi uavhengig replikert sammenhengen mellom prostatakreft risiko og 36 SNPs identifisert i multi-trinns genom-wide association studier av prostatakreft. Bortsett SNPs i
KLK3 Hotell som ble ulikt assosiert med Gleason grad, kan vi ikke påvise noen differensiering i SNP foreninger i henhold til Gleason grad eller stadium ved diagnose, to kliniske faktorer sterkt prediktiv av sykdom utfallet. Videre fant vi ingen sterke bevis for at disse SNPs samhandle med alder, familiehistorie, diabetes, BMI, høyde, røyking eller alkoholforbruk.
Materialer og Metoder
Studiepopulasjon
Den BPC3 er blitt beskrevet i detalj et annet sted [34]. I korte trekk, kombinerer konsortiet ressurser fra syv veletablerte kohortstudier med blodprøver tatt på følgende måte: Alpha-Tocopherol, betakaroten Cancer Prevention (ATBC) studie i 1992-1993 [35], American Cancer Society Cancer Prevention Study II (CPS-II) i 1998 [36], European Prospective Investigation inn Cancer and Nutrition Cohort (EPIC – består av kohorter fra Danmark, Storbritannia, Tyskland, Hellas, Italia, Nederland, Spania og Sverige) i 1993 [37 ], helsepersonell oppfølgingsstudie (HPFS) i 1993 [38], den multietniske Cohort (MEC) i 1995 [39], Physicians «Health Study (PHS) i 1982 [40], og prostata, Lung, Colorectal, og ovariesyndrom (PLCO) Cancer Screening Trial i 1993-2001 [41]. I tillegg Melbourne Collaborative Cohort Study (MCC) ble etablert i 1990 til 1994 [42] har nettopp blitt konsortiet. Sammen utgjør disse åtte kohorter kollektivt omfatter over 265.000 menn som ga en blodprøve.
Prostata kreft tilfeller ble identifisert gjennom populasjonsbaserte kreftregistre eller selvrapportering bekreftet av medisinske journaler, inkludert patologirapporter. Med unntak av MCC-ene studien, BPC3 består av en serie med matchet nøstede case-kontrollstudier innenfor hvert årskull; kontroller ble matchet til saker på en rekke potensielle konfunderende faktorer som alder, etnisitet, og regionen rekruttering, avhengig av kohort. MCC brukt en case-kohort design, med en tilfeldig samplet sub-kohort fungerer som kontroller. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle fag og hver studie ble godkjent av Institutional Review Boards ved sine respektive institusjoner. De IRBs for hver studie var som følger: US National Cancer Institute og National Institute for Health and Welfare (Helsinki, Finland) (ATBC), The Emory University School of Medicine Institutional Review Board (CPS-II), Ethikkommission – Medizinische Fakultät Heidelberg og Imperial College forskningsetiske komité (EPIC), The Institutional Review Board of Harvard School of Public Health (HPFS), Kreft Council Victoria Menneskelig forskningsetiske komité (MCC), The Institutional Review Board ved University of Southern California og Institutional Review Board ved University of Hawaii (MEC), forsøkspersoner Utvalget ved Brigham and Women Hospital (PHS) og NCI spesialstudier Institutional Review Board (PLCO).
den aktuelle studien var begrenset til personer som selv-rapportert som var kaukasiere. Vi hadde genotypen data for totalt 10,501 prostatakreft tilfeller og 10,831 kontroller. Data om sykdom scenen og karakteren på diagnosetidspunktet ble tatt fra hver årsklasse, der det er mulig. Til sammen 1.717 saker ble klassifisert som høy (trinn C eller D ved diagnose) og 1388 ble klassifisert som høy klasse (Gleason grad 7 eller tilsvarende, dvs. kodet som dårlig differensiert eller udifferensiert). For 15% av tilfellene, har vi ikke informasjon om svulst scenen eller Gleason grad.
Baseline informasjon om høyde og kroppsvekt, familiehistorie med prostatakreft, sigarettrøyking status (aldri, forbi, og strøm) , alkoholinntak (g /dag) og informasjon om en pre-eksisterende diabetes diagnose ble samlet ved selvrapportering. Familiehistorie, som ble definert som å ha minst en første-graders familiemedlem diagnostisert med prostatakreft, var tilgjengelig for alle, men to kohortstudier (PHS og EPIC). For noen land i EPIC, ble vekt og høyde måles.
Samling og harmonisering av ikke-genetiske data
Vi har samlet data om familiens historie, diabetes ved baseline, røyking, alkoholforbruk, høyde og BMI for hver studie. Familiehistorie med prostatakreft ble dikotomisert til «ja» (1780 individer) eller «nei» (12.382 fag). Alder ble beregnet i en alder av diagnose /utvalg som kontroll bortsett MCC (ved utgangspunktet for kontroller) og MEC (ved blodprøvetaking for kontroller) og videre dikotomisert til yngre eller lik 65 år eller eldre enn 65 år. BMI ble beregnet basert på baseline vekt (kg) og høyde (m) inndelt i 3 kategorier: normal vekt (BMI 25 kg /m
2, 7,947 fag), overvekt (BMI 25-30 kg /m
2, 10,206 pasienter) og fedme (BMI 30 kg /m
2, 2,771 fag). Høyde ble analysert både som en kontinuerlig variabel og i tertiles ( 173 cm (7,221 fag), 173-180 cm (7,324 fag) og . 180 cm (6.548 personer)
Røyking var kategorisert i tre . kategorier: aldri (7,725 fag), tidligere (9,457 fag) og strøm (3,989 fag) Alkohol ble dikotomisert til aldri og drikker moderat ( 30 g /dag eller to drinker per dag; 17.398 personer) eller stordrikkere (≥30 g /dag eller 2 drinker per dag;. 3.257 personer) Pre-eksisterende diabetes ble dikotomisert til «ja» (982 pasienter) eller «nei» (19,643 pasienter)
Vi ble enige om en felles protokoll før. datainnsamling basert på datatilgjengelighet i studiene. Hver studien var ansvarlig for å sende data i et format som er beskrevet i protokollen for å forenkle data harmonisering. Vi ble enige om å samle inn så detaljert informasjon som mulig uten å utelukke studien på grunn av manglende kovariat informasjon (det vil si, vi forsøkte å ta minste felles multiplum for de variabler av interesse). uoverensstemmelser eller presiseringer ble håndtert av en dialog mellom data koordinerende senter og de enkelte studiene. Alle studier har publisert analyse på disse variablene tidligere og detaljer om kvalitetskontroller finner du i studiespesifikke publikasjoner. Alle statistiske analyser ble gjennomført sentralt.
SNP utvalg og genotyping
Vi valgte 39 SNPs basert på litteraturen for prostatakreft GWAS (tabell 2). Disse inkluderer (genomisk plassering i parentes): rs721048 (2p15), rs1465618 (2p21), rs12621278 (2q31.3), rs2660753 (3q12.1), rs4857841 (3q21.3), rs17021918 (4q22.3), rs12500426 (4q22 0,3), rs7679673 (4q24), rs9364554 (6q25.3), rs10486567 (7p15.2), rs6465657 (7p21.3), rs1512268 (8p21.2), rs2928679 (8p21.2), rs4961199 (8q21.3) , rs1016343 (8q24.21), rs7841060 (8q24.21), rs16901979 (8q24.21), rs620861 (8q24.21), rs6983267 (8q24.21), rs1447295 (8q24.21), rs4242382 (8q24.21), rs7837688 (8q24.21), rs16902094 (8q24.21), rs1571801 (9p33.2), rs10993994 (10q11.23), rs4962416 (10q26.13), rs7127900 (11p15.5), rs12418451 (11q13.2), rs7931342
