Abstract
Mål
Diabetes er assosiert med økt risiko for kreft på flere områder, men tilknytningen med risiko for blærekreft er fortsatt kontroversielt. Vi undersøkte denne foreningen ved å gjennomføre en systematisk oversikt og meta-analyse av kohortstudier.
Metoder
Studier ble identifisert ved søk i PubMed, EMBASE, Scopus, Web of Science, Cochrane registrere, og kinesisk nasjonalt kunnskaps Infrastructure (CNKI) databaser gjennom 29. april 2012. Sammendrag relativ risiko (SRRs) med sine tilsvarende 95% konfidensintervall (cIS) ble beregnet ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell.
Resultater
En totalt femten kohortstudier ble inkludert i denne meta-analysen. Analyse av alle studier viste at diabetes var assosiert med en border statistisk signifikant økt risiko for blærekreft (RR 1,11, 95% KI 1,00 til 1,23; p 0,001 for heterogenitet, jeg
2 = 84%). Når begrense analysen til studier som hadde justert for sigarettrøyking (n = 6) eller mer enn tre confounders (n = 7), de RR var 1,32 (95% KI 1,18 til 1,49) og 1,20 (95% KI 1,02 til 1,42) hhv. Det var ingen signifikant publikasjonsskjevhet (p = 0,62 for Egger er regresjon asymmetri test).
Konklusjoner
Våre funn støtter at diabetes var forbundet med en økt risiko for blærekreft. Flere fremtidige studier er garantert å få en bedre forståelse av foreningen og for å gi overbevisende bevis for klinisk praksis i forebygging blærekreft
Citation. Xu X, Wu J, Mao Y, Zhu Y, Hu Z, Xu X, et al. (2013) Diabetes Mellitus og risiko for blærekreft: En meta-analyse av kohortstudier. PLoS ONE 8 (3): e58079. doi: 10,1371 /journal.pone.0058079
Redaktør: C. Mary Skolegang, CUNY, USA
mottatt: 08.08.2012; Godkjent: 31 januar 2013; Publisert: 05.03.2013
Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra National Key klinisk spesialitet Construction Project of China, nøkkel~~POS=TRUNC medisinske disipliner av Zhejiang-provinsen, kombinasjon av tradisjonell kinesisk og vestlig medisin viktige disipliner i Zhejiang-provinsen (2012-XK-A23), sektor helse vitenskapelig forskning spesielt prosjekt (201002010) , National Natural Science Foundation of China (Grant nr 30900552) og Natural Science Foundation Zhejiang Provincial of China (Z2090356). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Urin blærekreft rangert som nummer ni i verden over kreftforekomst. Det er den syvende vanligste kreftformen hos menn og syttende hos kvinner [1]. Anslagsvis 386,300 nye tilfeller og 150,200 dødsfall fra blærekreft skjedde i 2008 på verdensbasis. De høyeste forekomst er funnet i landene i Europa, Nord-Amerika, og Nord-Afrika [2]. Økende bevis tyder på en betydelig påvirkning av genetisk predisposisjon på blæren forekomst [3]; rollen av genetiske faktorer i etiologien av blærekreft er estimert til å være ca 31% [4]. Sigarettrøyking, yrkesmessig eksponering for arylaminer, og schistosomal infeksjon er de mest etablerte eksterne risikofaktorene for blærekreft [5]. Men andre uavhengige risikofaktorer ikke klart kjent og deres roller i blærekreft alvorlighetsgrad, progresjon og resultater trenger videre leting.
I løpet av de siste tiårene, forekomsten av diabetes mellitus har økt betydelig og er sterkt mistenkt for å være forbundet med en økt risiko for enkelte kreftformer. Betydelige epidemiologiske studier og systematiske oversikter har vist positive assosiasjoner mellom diabetes mellitus og risikoen for galleveier kreft [6], leverkreft [7], nyrekreft [8], bukspyttkjertel kreft [9], og tykktarm og endetarmskreft [10] . Likeledes er forholdet mellom diabetes og blærekreft forekomst er også blitt undersøkt, hvilket gav kontroversielle resultater. De fleste studier har rapportert positive, men betydnigsløst foreninger, noe som kan forklares med manglende statistisk styrke enkeltstudier.
En meta-analyse av sammenhengen mellom diabetes og blærekreft risiko publisert i 2006 konkluderte med at diabetes var signifikant assosiert med en høyere risiko (24%) av blærekreft [11]. Men noen begrensninger i denne meta-analysen har å bli nevnt, blant annet en blanding av case-kontroll og kohortstudier, en blanding av blærekreft forekomst og dødelighet, manglende differensiering mellom type 1 og type 2 diabetes, og et lite antall av blæren kreft tilfelle i de fleste inkluderte studiene. Siden da er det også mange av høy kvalitet kohortstudier på denne foreningen har blitt publisert [12] -. [21], men striden fortsatt regjerer
Gitt inkonsekvens av eksisterende litteratur og utilstrekkelig statistisk styrke av primærstudier, utførte vi en meta-analyse av alle kvalifiserte kohortstudier å utlede en mer presis estimering av sammenhengen mellom diabetes og risiko for blærekreft. Videre også undersøkt vi om sammenhengen mellom dem varierer i henhold til ulike studie egenskaper.
Materialer og metoder
Publisering Søk
Vi har gjennomført et søk i PubMed, EMBASE, Scopus, Web of Science, Cochrane registrere, og kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI) databaser, som dekker alle artikler publisert fra deres begynnelse til april 2012. søkestrategi inkludert vilkår for utfallet (blære svulst eller blærekreft eller blære svulst) og eksponering (diabetes eller diabetes mellitus). Vi evaluerte potensielt relevante publikasjoner ved å undersøke sine titler og sammendrag og alle studiene som samsvarer med kvalifisert kriteriene ble hentet. Vi har også sjekket referanser fra hentede artikler og vurderinger for å identifisere eventuelle ytterligere relevant studie
inklusjonskriteriene
Studier inkludert i denne meta-analysen måtte oppfylle alle følgende kriterier:. (A) de hadde en kohort design eller nestet case-control design; (B) en av eksponeringen av interesse var diabetes mellitus; (C) en av utfallet av interesse var forekomsten av blærekreft; og (d) studier gitt hastighet ratio, hazard ratio eller standardisert insidensratio (SIR) med sine 95% CIS, eller data for å beregne dem. Studier på dødelighet fra blærekreft ble ikke inkludert, da det kan bli forvirret av overlevelsesrelaterte faktorer. Vi gjorde ikke også vurdere studier hvor eksponeringen av interesse var utelukkende eller hovedsakelig type 1-diabetes, som ble definert som tidlig debut (alder 30 år) av diabetes. Hvis flere publikasjoner fra samme studiepopulasjonen var tilgjengelige, den siste og detaljert studie var kvalifisert for inkludering i meta-analysen.
Data Extraction
Data ble hentet uavhengig av to forfattere som bruker en forhåndsdefinerte datainnsamling form, med uenigheter blir løst ved konsensus. For hver studie, ble følgende egenskaper samlet: første forfatternavn, utgivelsesår, landet der undersøkelsen ble gjennomført, deltaker egenskaper (alder og kjønn), studieår gjennomført, rekkevidde for oppfølging, utvalgsstørrelse ( saker og gruppestørrelse), metoder for konstatering av diabetes og blærekreft, beregne effekter med sine 95% CIS, og kovariater justert for i analysen. Fra hver studie, hentet vi RR anslaget som ble justert for flest mulige confounders
statistiske metoder
Studier som rapporterte ulike mål på RR ble inkludert i denne meta-analyse:. Rente forhold, risikoforhold og SIR. I praksis er disse tre mål effekt avkastning tilsvarende anslag for RR fordi den absolutte risikoen for blærekreft er lav.
Oversikt RR estimater med sine tilsvarende 95% CI’er ble beregnet med DerSimonian og Laird [22] tilfeldige effekter modeller, som anser både innen-studie og mellom-studie variasjon. Undergruppe-analyser ble utført ved å (a) geografisk område, (b) røkere, (c) antallet kovariabler justert for, (d) fremgangsmåter for konstatering av diabetes. Bare studier basert på hastighet ratio eller hasardratio ble inkludert for subgruppeanalyse
homogenitet RR over studier ble testet av Q-statistikken (signifikansnivå på P 0,10). Og jeg
2 poeng. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av Begg test (rank korrelasjonsmetode) [23] og Egger test (lineær regresjon metode) [24]. P 0,05 ble ansett for å være representant for en betydelig statistisk publikasjonsskjevhet. Alle statistiske analyser ble utført med STATA 11.0 (StataCorp, College Station, TX), ved hjelp av tosidige P-verdier.
Resultater
Litteratur Søk
Figur 1 skisserer vår studie utvelgelsesprosessen. Kort fortalt, etter fjerning duplikasjoner, søkestrategi generert 468 artikler. Av disse ble flertallet ekskludert etter første screening basert på sammendrag eller titler, hovedsakelig fordi de var anmeldelser, case-kontrollstudier, tverrsnittstudier, eller ikke er relevante for vår analyse.
Etter fulltekst gjennomgang av 21 papirer, ble 6 studier ekskludert av de grunner som følger: overlappende publikasjoner fra samme studiepopulasjonen [25], [26]; resultatet var kreftdødelighet [27], [28]; eksponeringen var utelukkende type 1 diabetes [29], [30]. Dermed ble totalt 15 kohortstudier, som oppfylte inklusjonskriteriene, inkludert i denne meta-analysen.
Studie Kjennetegn
Det som kjennetegner de 15 kohortstudier er presentert i tabell 1 og 2. av disse 10 studiene benyttet sats-forhold eller fareforhold som måling av RR [12] – [15], [17], [18], [20], [21], [31], [32] ( Tabell 1), og 5 kohortstudier benyttes standardiserte insidensratio som måling av RR [16], [19], [33] – [35] (tabell 2). Undersøkelsene ble utført på følgende områder: Europa (n = 7) [14] – [16], [19], [21], [33], [35], Asia (n = 4) [12], [ ,,,0],13], [20], [31], og USA (n = 4) [17], [18], [32], [34]. Studiepopulasjonen i ti studier besto av begge kjønn [12], [15], [16], [18] – [21], [33] – [35], fire studiene inkluderte menn bare [13], [14] [17], [31] og en studie inkluderte kvinner bare [32]. Alle inkluderte studiene ble publisert mellom 1982 og 2012, hvorav 66,7% (n = 10) [12] – [21] ble utgitt i 2006 eller senere år, og ble ikke tatt med i forrige meta-analyse. Kohorten varierte i størrelse fra 1135 [34] til 4501578 [17]. Diabetes status ble konstatert av selvrapportert historie av diabetes mellitus, journaler eller blodsukkernivå. Diagnostisering av blærekreft var basert på medisinsk posten eller kreft registerdata, bortsett fra én bruker histologisk verifisering [34]. Justeringer ble gjort for potensielle confounders av en eller flere faktorer i alle studier.
Diabetes Mellitus og risiko for blærekreft
Den generelle RR med sin 95% CI viste en border statistisk signifikant sammenheng mellom diabetes mellitus og risiko for blærekreft (fig. 2, RR 1,11, 95% KI 1,00 til 1,23). Oppsummerings RR med 95% konfigurasjons var 1,01 (95% KI 0,82 til 1,24) for studier med standardisert insidensratio, og 1,19 (95% KI 1,04 til 1,36) for rente ratio eller hasardratio. Det var statistisk signifikant heterogenitet blant studier (p 0,001 for heterogenitet, jeg
2 = 84,0%)
Studier er sub-gruppert i henhold til målinger av relativ risiko.. Diamonds representerer studiespesifikke relativ risiko eller sammendrag relativ risiko med 95% CIS; horisontale linjene representerer 95% konfidensintervall (CIS). Test for heterogenitet blant studier: p 0,001, jeg
2 = 84,0%. 1, kohortstudier (n = 10) bruker insidensraten som måling av relativ risiko. 2, kohortstudier (n = 5) bruker standardiserte insidensraten som måling av relativ risiko.
Deretter gjennomførte vi undergruppe meta-analyse av ulike studie egenskaper (Tabell 3). I subgruppeanalyse geografisk område, sammenhengen mellom diabetes og blærekreft var mer betydelig for studier gjennomført i Asia (RR 1,21, 95% KI 1,15-1,28; p = 0,658 for heterogenitet, jeg
2 = 0%) enn i Europa (RR 1,09, 95% KI 0,85 til 1,40; p = 0,189 for heterogenitet, jeg
2 = 39,9%) eller USA (RR 1,28, 95% KI 0,90 til 1,81; p 0,001 for heterogenitet, jeg
2 = 88,6%). I ytterligere stratifisert analyse av metoder for konstatering av diabetes, sammendrags RR med 95% konfigurasjons var 1,34 (95% KI 1,11 til 1,62) for studier ved hjelp av selvrapportering, og 1,11 (95% KI 0,95 til 1,31) for andre metoder.
Vi har også undersøkt effekten av konfunderende faktorer på estimater for relativ risiko (tabell 3). Sigarettrøyking er en risikofaktor for både diabetes og blærekreft, og dermed en potensiell confounder av forholdet mellom diabetes og risiko for blærekreft. Blant de seks studiene som kontrollerte for sigarettrøyking, den samlede RR var 1,32 (95% KI 1,18 til 1,49; p = 0,467 for heterogenitet, jeg
2 = 0%). Videre vil en del studier i vår analyse justert for mer enn tre confoundere. Derfor undersøkte vi om mer grundig justering for potensielle confounders påvirket den samlede RR og graden av heterogenitet (tabell 3). Effekten estimat for studier som justert for mer enn tre confounders var RR, 1,20. (95% KI 1,02 til 1,42; p 0,001 for heterogenitet, jeg
2 = 85,6%)
publikasjonsskjevhet
det var ingen tegn på betydelig publikasjonsskjevhet enten med Begg test (P = 0,76) eller med Egger test (fig. 3, P = 0,62).
Egger er regresjon asymmetri test (p = 0,62 ). Standardiserte virkning ble definert som odds-forholdet dividert med dens standardfeil. Precision ble definert som den inverse av standard feil.
Diskusjoner
Funnene i denne meta-analyse av femten kohortstudier viser at diabetes er assosiert med en 11% økt risiko for blærekreft. Det tendens til å være mer bemerkelsesverdig for studier med en rate ratio eller hasardratio som mål på relativ risiko enn for studier med en standardisert insidensratio.
I dag, om diabetes er uavhengig assosiert med forekomst av blærekreft restene kontroversielt. Resultater fra vår subgruppeanalyse begrenset til studier med kontroll for å røyke eller justert for mer enn tre confounders var mer robust enn det som er rapportert i den samlede analysen, som indikerte at foreningen kan ha blitt utvannet av dårlige læremetoder og diabetes er trolig en uavhengig risikofaktor faktor av blærekreft.
av notatet, sammenhengen mellom diabetes og blærekreft var mer uttalt i studier med en rate ratio eller hasardratio som mål på relativ risiko enn i studier med en standardisert insidensratio. Studier ved hjelp av standardiserte insidensratio og standardisert mortalitetsrate å estimere den relative risikoen kan undervurdere den sanne relativ risiko [36], [37]. Fordi hvis befolkningen generelt tatt for å representere ueksponerte personer, er det nesten uunngåelig forspent ved at den omfatter alle typer mennesker som synlige de [37]. Derfor kan sammendrag RR risikoen for denne meta-analyse har blitt svekket av resultatene fra studier med standardisert insidensratio som mål på relativ risiko og resultatene av vår meta-analyse var faktisk statistisk robust.
sammenheng mellom varigheten av diabetes og risiko for blærekreft har blitt vurdert i enkelte studier, og inkonsistente resultater ble funnet [12], [13], [15] – [17], [20], [34]. I studien av Hemminki et al. [16], den standardiserte insidensratio av blærekreft redusert fra 1,37 uten latenstid til 0,96 for en fem års latenstid, mens Ogunleye et al. [15] rapporterte at RR mellom diabetes og blærekreft var 0,70 (95% KI 0,40 til 1,21) når inkludert alle tilfeller og 0,53 (95% KI 0,24 til 1,15) når unntatt tilfeller diagnostisert i løpet av det første året av oppfølging. Studien ble utført av Atchison et al. [17] foreslo også risikoen for blærekreft redusert over tid. Men ytterligere tre rapporter [12], [13], [20] fant høyere relativ risiko etter unntatt de første to, 3,5 eller 5 års oppfølging. På grunn av inkonsekvente resultater, er det fortsatt uklart om varigheten av diabetes er direkte forbundet med risiko for blærekreft. Interessant, la vi merke til at studiene rapporterte risikoreduksjon over tid ble utført i vestlige land, mens høyere relativ risiko for lengre varighet ble foreslått av studier fra asiatiske land. Mekanismen bak denne forskjellen er ikke klart, og bør videre studert i fremtiden.
En sammenheng mellom diabetes og risiko for blærekreft er biologisk plausibel. Type 2-diabetes er assosiert med insulinresistens, kompenserende hyperinsulinemi, og oppregulert nivå av IGF-1. IGF-1 kan stimulere celleproliferasjon og hemme apoptose. En rekke epidemiologiske studier har implisert IGF-I i utvikling av bryst og kolorektal kreft [38], [39]. En USA case-control studie har også funnet statistisk signifikant høyere sirkulerende nivåer av IGF-I i blæren krefttilfeller enn i kontrollene [40]. En viktig rolle av IGF-I i utviklingen av blærekreft er også støttet av studier hos dyr [41]. I tillegg er diabetes også forbundet med økt risiko for urinveisinfeksjon [42] og urinveissten [43], som har vært knyttet til ulike histologiske typer blærekreft, inkludert overgangsordning celle carcinoma, den dominerende typen [44], [ ,,,0],45].
betydelig heterogenitet ble observert blant studier av diabetes og blærekreft risiko, som kan være på grunn av forskjellig justering for konfunderende faktorer og ulike blandinger av type 1 og type 2 diabetes. Noen studier inkludert i denne meta-analysen ikke skiller mellom type 1 og type 2 diabetes. Som type 1 diabetes ikke kan være relatert til blærekreft risiko [29], [30], ulike andeler av type 1 og type 2 diabetes deltakerne i studiene kan delvis konto for den observerte heterogenitet.
En stor styrke med vår studie er at med accumulating bevis og utvidet utvalgsstørrelse, har vi forbedret statistisk styrke til å utlede en mer presis og pålitelig estimering av forholdet mellom diabetes og blærekreft risiko. Likevel bør noen begrensninger nevnes. En mulig begrensning av denne meta-analysen var de ulike vurderinger av diabetes som brukes mellom studier. Noen studier brukte selvrapportering som metode for diabetes konstatering, noe som kan føre til en viss feilklassifisering av diabetiske personer som ikke-diabetikere personer. Dette underrapportering kan føre til en undervurdering av omfanget av sammenhengen mellom diabetes og blærekreft risiko. Imidlertid har tidligere studier antydet at selvrapportert diabetes har god avtale med medisinske poster [46], [47]. En annen begrensning er de ukontrollerte eller umålte risikofaktorer potensielt produsere skjevheter. Selv om omfanget av økt risiko rapportert i studier justert for mer enn tre confounders var mer robust enn det som er rapportert i den samlede analysen, vi kan fortsatt ikke utelukke muligheten for at rest confounding kan påvirke resultatene. Nylig, noen studier rapportert at tiazolidindioner, spesielt pioglitazon, var assosiert med en økt risiko for blærekreft [48], [49]. Men de fleste av studiene som inngår i denne meta-analysen gir ikke informasjon av oral hypoglycemic bruk. Dermed har vi ikke klart å evaluere de terapeutiske midler innflytelse på sammenhengen mellom diabetes og blærekreft risiko. Til slutt, i alle meta-analyse, muligheten for publikasjonsskjevhet er bekymringsfullt, fordi små studier med null resultater pleier ikke å bli publisert. Men vi fant ingen bevis for publikasjonsskjevhet i denne meta-analysen.
I sammendraget, våre funn støtter at diabetes var assosiert med økt risiko for blærekreft. Flere fremtidige studier er garantert å få en bedre forståelse av foreningen og for å gi overbevisende bevis for klinisk praksis i forebygging blærekreft.
