Abstract
En populasjonsbasert organisert livmorhalskreft screening-programmet (OCCSP) ble innført i Polen i 2006. I denne studien har vi som mål å analysere om utvalgte parametre relatert til invasiv livmorhalskreft (ICC) av pasientene diagnostisert i to fjerne gynekologisk onkologi sentre endret etter den første screeningrunde av programmet går mellom 2006-2008. Vi har kjørt en retrospektiv tverrsnittsanalyse av 189 kvinner diagnostisert med ICC mellom 2002-2005 (rett før innføringen av programmet) og 165 pasienter diagnostisert mellom 2009-2012 (like etter første visning runde av programmet) og sammenlignet deres alder ved diagnose, histologi, stadiet av tumorer og total overlevelse (OS). Gjennomsnittlig alder av pasienter diagnostisert i år 2002-2005 og 2009-2012 var 52,1 og 52,6 år hhv. Plateepitelkarsinom utgjorde 90,5% og 86,1% av svulster diagnostisert i år 2002-2005 og 2009-2012 henholdsvis og resten av svulster hadde kjertler og andre histologier. 74,5% og 61,0% av kvinner diagnostisert i år 2002-2005 og 2009-2012 hadde henholdsvis tidlig ICC (FIGO-International Federation of gynekologisk stadium I-IIA) og resten hadde avansert sykdom (FIGO IIB-IV). Vi har lagt merke til noen signifikante forskjeller i gjennomsnittsalder for pasienter, histologi svulster og OS for pasienter med ICC diagnostisert før og etter den første screeningrunde av OCSSP i Polen. Avanserte stadier av ICC ble mer vanlig diagnostisert etter innføringen av OCSSP. Endringer bare i noen kliniske parametere av pasienter med ICC ble lagt merke til før og etter den første screeningrunde av OCSSP i Polen, men OS pasienter forble den samme
Citation. Nowakowski A, Cybulski M, Buda jeg, Janosz jeg , Olszak-Wasik K, Bodzek P, et al. (2016) Livmorhalskreft Histologi, Staging og Survival før og etter innføring av organisert livmorhalsMammografiProgrammet i Polen. PLoS ONE 11 (5): e0155849. doi: 10,1371 /journal.pone.0155849
Redaktør: Marcia Edilaine Lopes consolaro, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringa, Brasil
mottatt: 10 februar 2016; Godkjent: 05.05.2016; Publisert: May 19, 2016
Copyright: © 2016 Nowakowski et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Enkelte pasienter «data presenteres ikke siden de ikke kan bli gjort offentlig tilgjengelig for å beskytte pasienten privatliv. Anonymiserte data presenteres i en kollektiv måte og komplett sett med detaljerte anonymiserte pasientdata er tilgjengelig fra forfatterne på forespørsel
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerer interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Cytologi baserte livmorhalskreft screening har et potensial til å sterkt redusere både forekomst og dødelighet av invasiv livmorhalskreft (ICC) [. ,,,0],1]. Veldig nyere data bekrefter at effektive livmorhalskreft screening redusere forekomsten av plateepitelkarsinom (SCC), men ikke adenokarsinom (ADC) av livmorhalsen [2]. Dessuten er kvinner som deltar i screening diagnostisert på tidligere stadier av invasiv sykdom [3]. Som et resultat av innføring av populasjonsbaserte screeningprogrammer i Norden aktivert utvidet overlevelse av pasienter med ICC [4].
Ifølge EUCAN data for 2012 [5] Polen rangerer 17. og 11. høyeste i Europa henholdsvis for ICC forekomst og dødelighet med Age Standardisert forekomst og dødelighet på 15,3 og 7,4 /100 000. Dette tilsvarer 3513 nye tilfeller og 1858 dødsfall relatert til ICC årlig [5]. 1 år, er 3-årig og 5-års prevalens estimert til: 2971, 7497, 10846 tilfeller hhv. ICC var den vanligste kreftformen i polske kvinner i 1960-årene, men både ICC forekomst og dødelighet har vært jevnt synkende siden da med ingen åpenbare endringer i dynamikken i utviklingen over det siste tiåret [6]. ICC utgjorde 3,72% av alle krefttilfeller diagnostisert i polske kvinner og var ansvarlig for 3,98% av alle kreftrelaterte dødsfall i 2013 [7].
Organisert livmorhalskreft screening-programmet (OCCSP) i Polen ble innført i 2006, og i løpet av årene 2006-2008 alle kvalifiserte kvinner i alderen 25-59 år mottatt en skriftlig invitasjon til å gjennomgå en Pap test i løpet av den første screeningrunde av programmet. Programmet ble gjennomført i hele landet i 2006 med full tilgjengelighet av gratis-of-charge flekker i alle gynekologisk klinikk besitter en kontrakt med National Health Fund. Komplett data registrering i en sentral elektronisk database startet fra en
st januar 2007. Gjennom hele løpet av programmet dekningsgrad av organisert screening svingt mellom 21,3% og 26,8% [6]. Vi har nylig beskrevet løpet av programmet i detaljer, og antydet at det har hatt noen tydelig effekt på kortsiktige forekomst og dødelighet trender av livmorhalskreft i Polen [6]. Dette kan ha sammenheng med lav dekning av OCCSP og bare delvis tilslutning av programmet til europeiske retningslinjer. Men til tross for stabil og lav dekning av registrerte invitt celleprøver i OCCSP, spørreskjemabaserte data tyder på at deltakelse i livmorhalskreft screening (enten organisert eller opportunistisk) økte markert fra 2004 til 2011 [8,9]. Det kan gjenspeile økt bevissthet knyttet til innføringen av OCCSP, tilhørende sosiale kampanjer og utdanning av kvinner som gjennomgår Pap tester, men utenfor organisert opplegg i den såkalte opportunistisk screening [10].
For ytterligere å undersøke om implementering av organisert livmorhalsscreening program i Polen hadde en generell innvirkning på livmorhalskreft i vårt land har vi analysert histologi, iscenesettelse og overlevelse av pasienter diagnostisert med ICC før innføringen og etter en full runde av OCCSP.
Material og metoder
design av studien
Vi gjennomførte en retrospektiv tverrsnittsundersøkelse av pasienter med ICC diagnostisert og behandlet på to fjernt gynekologisk onkologi sentre i Polen: Institutt for gynekologi og Oncologic gynekologi, Militær Institute of Medicine i Warszawa og Institutt for obstetrikk, gynekologi og Oncologic gynekologi, Medical University of Silesia i Bytom. Disse to institusjonene ble valgt fordi de gir spesialiserte gynekologisk onkologi tjenester for både urbane og rurale befolkningen i to fjerne delene av Polen med høyest antall innbyggere: Mazovian og Schlesien distrikter. Derfor kohorter av pasienter behandlet for ICC på disse sentrene skal være ganske representative for pasienter diagnostisert med ICC i landet.
Studiegrupper og metoder
Tre hundre og femtifire kvinner diagnostisert med ICC ble inkludert i studien og komponert to kohorter. Det første kullet besto av 189 pasienter diagnostisert i år 2002-2005 (før programmet initiering) og den andre inkluderte 165 pasienter diagnostisert i perioden 2009-2012 (etter den første screeningrunde av programmet i årene 2006-2008). Analyser ble utført for to aldersgrupper: 60 og ≥ 60 år siden den øvre aldersgrensen for kvinner kvalifisert for OCCSP er 59 år. Diagnose i alle kvinner ble innhentet før behandlingsstart og hver kvinne ble inkludert i analysen bare én gang. Histologi av svulster ble klassifisert i henhold til WHO klassifikasjon [11] og alle saker ble delt inn i tre histologiske grupper: plateepitelkarsinom (SCC), adenokarsinom (ADC) og andre diagnoser. Klinisk stadium av ICC ble klassifisert basert på FIGO (International Federation of Gyneacology og Obstetrics) 1994 og klassifisering i henhold til FIGO stadium, tilfeller klassifisert som tidlig (IA-IIA) og avansert (IIB-IV) sykdom [12]. Alle kvinner ble fulgt fra tidspunktet for diagnosen inntil døden eller slutten av oppfølgingsperioden (01.02
st, 2015). Total overlevelse (OS) ble beregnet i måneder og ble definert som tidsintervallet fra tidspunktet for primær kirurgi til dødsdato (feil) eller til slutten av oppfølgings for kvinner som var i live (sensurert). Etisk godkjenning til å gjennomføre studien ble gitt av forskningsetiske komité for Military Medical Institute, Warszawa, Polen. Siden det var en retrospektiv studie og noen pasienter var døde, skaffe skriftlig samtykke ikke var mulig. Bruk av data på dato for død av personer som inngår i studien ble godkjent av myndighetene i National Health Fund i Polen. Pasientens individuelle data presenteres ikke siden de ikke kan bli gjort offentlig tilgjengelig for å beskytte pasienten privatliv. Anonimised data presenteres i en kollektiv måte og komplett sett med detaljerte anonimised pasientenes data er tilgjengelige fra forfatterne på forespørsel.
Statistisk analyse
Normalitet av kontinuerlige variabler ble analysert ved hjelp av Kolmogorov-Smirnov test og Shapiro-Wilk er W test. Forskjeller mellom variabler med normalfordeling ble analysert med t-test. Den Pearsons Chi
2 test ble brukt for statistisk analyse av forholdet mellom kategoriske eller ordinale variabler. Effekten av clinicopathologic parametre på pasientenes overlevelse ble vurdert av Kaplan-Meier metoden og log-rank test. En multivariat analyse ble utført i henhold til Cox proporsjonal risikomodell. Resultatene med en to-sidig P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Statistiske analyser ble gjort ved hjelp av Statistica ver. 9.0 (Statsoft. Inc., Tulsa, OK 74104, USA) og R programvare ver. 3.1.2 (https://www.r-project.org/).
Resultater
Pasient egenskaper er presentert i tabell 1. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller i gjennomsnittsalder, alder struktur ( 60 og ≥ 60 år) og histologi mellom kollokviegrupper-før og etter en runde med organisert screening. Avanserte ICC’er var signifikant hyppigere hos kvinner diagnostisert i 2009-2012 sammenlignet med perioden 2002-2005 (39,0% vs 25,5%, p = 0,007, Tabell 1). Oppfølgingsperiode varierte fra 0 til 156 måneder (median 57,5 måneder). På slutten av oppfølgingen (01.02
st, 2015) 126 (35,6%) kvinner hadde dødd. Forskjellen i OS for alle pasienter diagnostisert med ICC før innføringen av organisert screening (2002-2005)
vs
kvinner diagnostisert etter en hel screeningrunde (2009-2012) var ikke signifikant; p = 0,157 (log-rank test); (Fig 1 A). Også var det ingen signifikant forskjell i OS når en sammenligner de to tidsperioder (2002-2005
vs
2009-2012) stratifisert etter alder ( 60 og ≥ 60 år, p 0,05); (Fig 1B-1C). I alle pasienter (begge perioder: 2003-2005 og 2009-2012 kombinert), OS var signifikant høyere hos yngre pasienter ( 60 år); p = 0,019 (log rank test); (Fig 1D). Hos alle pasienter (både 2003-2005 og 2009-2012 kombinert) OS var ikke annerledes for pasienter med SCC
vs
ADC og andre histologier (p = 0,896, log-rank test); (Fig 1E). OS var signifikant lavere hos kvinner med avansert ICC enn de med tidlig ICC i alle analyserte pasienter, også når stratifisert etter alder ( 60 og ≥ 60 år, p 0,001, log-rank test); (Fig 1F-1 H). Også hos pasienter diagnostisert før innføring av screening (2003-2005), og etter en full runde (2009-2012) OS var signifikant lavere hos kvinner med avansert ICC enn med tidlig (ICC p 0,001); (Fig 2A-2B). I multivariat analyse eneste sykdom scenen var en uavhengig risikofaktor for OS (hazard ratio (HR) = 3,094, 95% konfidensintervall (KI) 2,156 til 4,439, p 0,001); (Tabell 2). Men ikke-proporsjonal farer ble oppdaget for alder og sykdom stadium (test av proporsjonale farer, P = 0,031 og P 0,001, henholdsvis). Effekten av alder var økende, og effekten av scenen var avtagende med tiden.
(A) Kvinner i alle aldre diagnostisert med livmorhalskreft (CC) før innføring av organisert screening (2002- 2005)
vs
kvinner diagnostisert etter en screening runde (2009-2012). (B) Kvinner 60 år diagnostisert med CC før innføringen av organisert screening (2002-2005)
vs
kvinner diagnostisert etter en screening runde (2009-2012). (C) Kvinner ≥ 60 år diagnostisert med CC før innføringen av organisert screening (2002-2005)
vs
kvinner diagnostisert etter en hel screening runde (2009-2012). (D) Kvinner diagnostisert med CC før innføring av organisert screening og etter en screening runde etter alder ved diagnose: 60 år
vs
≥ 60 år. (E) Kvinner diagnostisert med CC før innføring av organisert screening og etter en screening runde i henhold til histologisk type CC: SCC
vs
ADC og andre typer. (F) Kvinner diagnostisert med CC før innføring av organisert screening og etter en screening runde i henhold til klinisk stadium av CC: tidlig
vs
avansert. (G) Kvinner 60 år (kvinner diagnostisert med CC før innføring av organisert screening og etter en screening runde) i henhold til klinisk stadium av CC: tidlig
vs
avansert. (H) Kvinner ≥ 60 år (kvinner diagnostisert med CC før innføring av organisert screening og etter en screening runde) i henhold til klinisk stadium av CC: tidlig
vs
avansert. CC, livmorhalskreft; SCC, plateepitelkarsinom; ADC, adenokarsinom; andre typer: ett tilfelle av macrocellular karsinom, to tilfeller av adenosquamous karsinom, ett tilfelle av Micro og macrocellular karsinom hver, ett tilfelle av ubestemt histologisk type; Tidlig CC-FIGO (International Society of gynekologi og obstetrikk 1994 staging system) I-IIa; Avansert CC-FIGO IIb-IV
Legend:. (A) Kvinner diagnostisert med CC før innføring av organisert screening (2002-2005) i henhold til klinisk stadium av CC: tidlig
vs
avansert. (B) Kvinner diagnostisert med CC etter innføringen av organisert screening (2009-2015) i henhold til klinisk stadium av CC: tidlig
vs
avansert. CC, livmorhalskreft; Tidlig CC-FIGO (International Society of gynekologi og obstetrikk 1994 staging system) I-IIa; Avansert CC-FIGO IIb-IV.
Diskusjoner
ICC forekomst og dødelighet har vært synkende i flere tiår i Polen men som vi nylig har vist, var det ingen vesentlige endringer av trendene knyttet til en siste innføring av OCCSP i 2006/2007 [6]. Den dekningsgrad av OCCSP har vært lav på rundt ~ 20-25% og stabil, men det har vært en økning i deltakelse i opportunistisk screening [8,9] som kan være en indirekte effekt av økt bevissthet knyttet til informasjon og pedagogiske kampanjer førte . i OCCSP
i vår studie vi videre undersøkt om den første full runde (tre år) av gjennomføringen av OCCSP hatt en innvirkning på flere parametere knyttet til ICC i Polen som: alder ved diagnose, histologi tumorer, stadium av sykdommen ved tidspunktet for diagnose og overlevelse av pasienter. For å gjøre dette, vi sammenlignet disse parametrene i to årskull av kvinner diagnostisert på to fjernt gynekologisk onkologi sentre i to fire-års perioder: 1) direkte før gjennomføring av OCCSP (2002-2005) og 2) etter en hel screeningrunde (2009 -2012). Vi har avdekket at det ikke er signifikante forskjeller i gjennomsnittsalderen for pasienter diagnostisert før og etter gjennomføring av organisert screening. Median alder for pasientene i våre kohorter (51.0 og 52.0 år for henholdsvis kohorter diagnostisert før og etter gjennomføring av screening) er svært nær den som oppnås i en annen kohort av pasienter diagnostisert med ICC i en sammenlignbar periode (51.0 år) [13] i Polen som bekrefter troverdigheten til våre resultater. Uten eksistensen av screening, vil alder ved diagnose i hovedsak påvirket av naturlig risikofaktorer som for eksempel eksponering for humant papillomavirus (HPV), seksuelle aktiviteter, røyking og prevensjon bruk. Selv om noen data indikerer påvirkning av screening på gjennomsnittsalderen for pasienter med ICC [14], våre data indikerer ingen innvirkning på gjennomføringen av OCCSP på denne parameteren over en kort tid i Polen.
De to vanligste histologiske typer ICC er: SCC og ADC. ADC utgjør rundt 5% av alle ICC hele verden [15] men i noen land, ADC forhold er økende og nådde 25% [14]. Slike trender er typisk for land med svært effektiv cytologisk screening og har vært kjent for USA, noen provinser i Canada, Norden og deler av Italia [16]. Dette er fordi den screening har vært effektiv i første rekke ved SCC hindre med et mindre potensial til å redusere forekomsten av invasiv ADC [17]. Mens cytologi muliggjør tidlig påvisning og behandling av SCC forløpere, identifisering av adenokarsinom
in situ plakater (AIS), en direkte forløper for invasiv ADC, ved rutine cytologi og kolposkopi er mindre effektive, og påvirkes av variasjonen i kvalitet og dekning av cytologisk screening [18-22]. I vår studie har vi merket en nedgang i satsene for SCC og en økning i ADC når man sammenligner de kohorter av pasienter diagnostisert med ICC før implementering og etter en runde av OCCSP men forskjellen var ikke signifikant. Det er mulig at forskjellen ville nå signifikansnivå over en lengre observasjonsperiode og ved hjelp av data fra større kohorter.
Histologi av ICC påvirket ikke overlevelse i begge kombinert kohorter (før og etter en screening runde) i vår studere. Det er motstridende litteraturen om dette temaet; mest indikerer dårligere prognose og overlevelse, høyere tilbakefall og dødelighet hos pasienter med ADC [23-27] og andre like verdier for SCC og ADC og klar cell carcinoma [14,28]. Noen internasjonale retningslinjer tilsier at kjertel histologi kan være en risikofaktor for tilbakefall [29]. I vår sentre ADC hos pasienter med ICC er også ansett som en risikofaktor, og behandlingen er mer aggressiv f.eks selv radikalt opererte kvinner med ADC gjennomgå adjuvant behandling. Dette kan være ansvarlig for lignende OS for pasienter med SCC og de med ADC kombinert med og andre ICC-typer i vår studie.
Vi har funnet at kvinner over screening alder (≥ 60 år) diagnostisert med ICC i Polen har en dårligere OS enn yngre. Veldig nyere data fra Sverige bekrefter også en dårligere prognose for pasienter i alderen 65 og oppover som er relatert til den avdøde diagnose på avanserte stadier [30]. Også våre data indikerer at scenen på diagnose er den viktigste faktoren som påvirker overlevelse er konkordant med en rekke tidligere observasjoner [12].
Det mest slående resultatet av vår studie er en betydelig høyere andel av pasienter diagnostisert med avansert ICC (FIGO IIB-IV) etter gjennomføring av en runde av OCCSP enn før. Flere faktorer kan være ansvarlig for dette funnet. For det første, er det mulig at mer utbredte tilfeller av avanserte, men asymptomatiske kreft har blitt oppdaget etter gjennomføring av screening. For det andre, selv om CC iscenesettelse bør være rent klinisk [12], upstaging av flere pasienter med fjernmetastaser kan ha funnet sted i våre institusjoner på grunn av økt tilgang til Computer Tomografi, Magnetic Resonance og Positrone Magnetic Imaging. Til tross for mer vanlig diagnose av avanserte tilfeller etter innføringen av OCCSP, overlevelsen var den samme, som kan være relatert til fremskritt i behandlingsmetoder av pasienter med mer avanserte stadier av ICC f.eks romanen strålebehandling teknikker. Tilgang til moderne strålebehandling teknikker har økt dramatisk i Polen mellom 2006-2012, hovedsakelig på grunn av investeringer med Nasjonalt program for kampen mot kreft [31].
Vi er klar over begrensningene i vår studie som inkluderer kryss sectional design og et kort tidsintervall mellom analysert kohorter av pasienter. Men en mer omfattende landsdekkende analyse basert på data samlet inn av National Cancer Registry (NCR) vil være drivverdige i dag. Kvaliteten på data, spesielt om histologi og iscenesettelse av kreftpasienter, samlet inn av NCR er utilstrekkelig i Polen for å utføre slike analyser. Så vår tverrsnitts tilnærming var den mest mulig på dette tidspunkt å kort vurdere virkningen av gjennomføringen av OCCSP på ICC i Polen. OCCSP ble introdusert mindre enn ti år siden, og vi ønsket å bestemme sin innflytelse på ICC i landet. Valg av to store gynekologiske kreft institusjoner som tilbyr tjenester for de to mest befolkede distrikter i Polen for vår analyse bør gi en rettferdig tilnærming av klinisk-patologiske trekk ved kvinner med ICC diagnostisert i hele landet. Den nye utgaven av screeningprogrammet blir for tiden forberedt og vil kreve forbedringer basert på evalueringen av den første utgaven av OCCSP [6] som skal omfatte resultatene av vår analyse.
Konklusjoner
for å konkludere, er det ingen forskjell i overlevelse av pasienter diagnostisert med ICC før og etter gjennomføring av OCCSP i Polen i 2006/2007. Eldre kvinner diagnostisert med ICC over screening alder har dårligere OS. Avanserte stadier av ICC ble mer vanlig diagnostisert etter innføringen av screening men dette resultatet vil kreve en ytterligere innsikt. Det er en ikke-signifikant dreining mot kjertel histologi blir diagnostisert oftere etter innføringen av OCCSP. Stadium av sykdommen ved diagnosetidspunktet er fortsatt den mest innflytelsesrike faktoren for OS hos kvinner diagnostisert med ICC i Polen.
