Abstract
Bakgrunn
Vi tar sikte å undersøke forekomst og prognostisk rolle
SOX2, PIK3CA, FGFR1 Kjøpe og
BRF2
genet gevinst hos pasienter med kirurgisk reseksjon ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
Metoder
SOX2, PIK3CA, FGFR1 Hotell og
BRF2
genkopitallet ble vurdert ved fluorescens
in situ
hybridisering (FISH) i oppstilt vev kjerner fra 447 resected NSCLCs.
Resultater
Økt genkopitallet (FISH +) for
SOX2
,
PIK3CA
,
FGFR1 Hotell og
BRF2
ble observert på 23,6%, 29,2%, 16,6% og 14,9% av tilfellene, respektivt. FISH + status for hvert gen var signifikant assosiert med røyking historie, plateepitelkarsinom (SCC) histologi, og økt kopi rekke av de andre undersøkte gener. Multivariat analyse av total overlevelse indikert økt
SOX2
genkopitallet (
P
= 0,008), stadium I-II (
P
0,001), og adenokarsinom eller SCC histologi (
P
= 0,016) som uavhengige, gunstige prognostiske faktorer. Det ble observert en statistisk signifikant interaksjon mellom scene og
SOX2
genet status (
P
= 0,021), noe som indikerer at den prognostiske betydningen av
SOX2
genet gevinst varierer på tvers av trinn og er begrenset til pasienter med stadium i-II sykdom. (HR 0,44, 95% KI: 0,25 til 0,77;
P
= 0,004, justert for histologi)
Konklusjoner
Økt SOX2 genkopitallet er en selvstendig og gunstig prognostisk faktor i kirurgisk reseksjon, tidlig stadium NSCLC, uavhengig av histologi. SOX2, PIK3CA, FGFR1 og BRF2 genet gevinster er sannsynlig samtidig, med potensielt relevante implikasjoner for utvikling av nye terapeutiske strategier
Citation. Toschi L, Finocchiaro G, Nguyen TT, Skokan MC, Giordano L, Gianoncelli L, et al. (2014) Økt
SOX2
genkopitallet er assosiert med
FGFR1 Hotell og
PIK3CA
Gene Gain i ikke-småcellet lungekreft og Spår bedre overlevelse i tidlig stadium sykdommen. PLoS ONE 9 (4): e95303. doi: 10,1371 /journal.pone.0095303
Redaktør: Harriet Wikman, Universitetssykehuset Hamburg-Eppendorf, Tyskland
mottatt: Oktober 30, 2013, Godkjent: 26 mars 2014; Publisert: 15 april 2014
Copyright: © 2014 Toschi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av private donasjon fra Mr. Gerry Scotti, Colorado Lung Cancer SPORE NCI P50CA058187, NCI CCSG P30CA046934 og NIH /NCATS Colorado CTSI KL2TR000156 tilskudd. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis, og overlevelse er dårlig. I de siste årene, fremgang i kunnskap om lungekreft biologi førte til identifisering av aktiverte onkogener som kan terapeutisk målrettet av nye midler. Blant dem er de tyrosine kinase hemmere, som gefitinib og erlotinib for pasienter med epidermal vekstfaktor reseptor (
EGFR
) mutasjoner [1] – [2], og mer nylig, crizotinib for pasienter med anaplastisk lymfom kinase (
ALK
) rearrangements [3]. Disse agentene har betydelig forbedret resultatet av biologisk utvalgte ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos pasienter med avansert sykdom, oppmuntre til identifisering av nye terapeutiske mål.
SRY (sex bestemme region Y) -boks 2 (
SOX2
) genet ligger på kromosom 3q26.33, koder for et medlem av SRY-relaterte HMG-boksen familie av transkripsjonsfaktorer og har vært innblandet i pluripotency regulering i embryonale stamceller [4]. Oppregulering av
SOX2
induserer celleproliferasjon og forankringsuavhengig vekst i lunge plateepitelkarsinom (SCC) cellelinjer og stasjoner lunge tumorigenesis hos mus [5] – [6]. Forsterkning av
SOX2
har vært assosiert med lunge SCC [5] – [8], med retrospektive data tyder på en trend for økt overlevelse i favør av
SOX2
genet gevinst i kirurgisk resected pasienter [7 ] – [8]
PIK3CA
genet koder for den katalytiske subenhet p110α av klasse IA phosphatidylinositol 3-kinaser (PI3K) og har blitt identifisert til å fungere som et onkogen i humane kreftformer aktivert. ved genamplifikasjon eller mutasjoner [9]. Viktigere, prekliniske modeller viste at hemming av PI3K veien svekker overlevelse av NSCLC celler husing
PIK3CA
genet endringer [10] – [11], og tallrike romanen PI3K, har Akt og mTOR-hemmere inngikk klinisk utprøving for behandling av PI3K-avhengige kreft.
PIK3CA
ligger på kromosom 3q26.32, nær
SOX2
locus. Sammenlignende genomisk hybridisering studier har vist tydelige forsterkernivåer for
SOX2 Hotell og
PIK3CA
i lunge SCC med 3q26 gain [5], noe som tyder på at de kan spille uavhengige onkogene roller.
fibroblast vekstfaktor-reseptor 1 (FGFR1), som er kodet for av et gen lokalisert på kromosom 8p12.1, er et medlem av en fire-tyrosin-kinase-reseptor-familien (FGFR1-4) og har vært mye studert som en nøkkel-reseptor som er involvert i embryonale utvikling [12]. Amplifisering av
FGFR1
har nylig blitt rapportert i opp til 22% av lunge SCC [13] og er blitt assosiert med sensitivitet overfor FGFR1 tyrosinkinaseinhibitorer i flere prekliniske modeller, deriblant lunge SCC-cellelinjer [13] – [ ,,,0],15], som fører til kliniske studier av disse midlene i
FGFR1
-amplified svulster.
B-relatert faktor 2 (
BRF2
) genet ligger på kromosom 8p11. 23 meget nær til
FGFR1
, koder for en underenhet av RNA polymerase III (Pol III) transkripsjonsinitiering komplekset, som er ansvarlig for transkripsjon av en rekke ikke-kodende RNA gener hvis produkter er involvert i proteinsyntese, RNA prosessering og transkripsjon [16]. RNA pol III er ofte deregulert i kreft, og
BRF2
ble nylig identifisert som en roman onkogen i lunge SCC aktiveres ved økt kopi nummer [17]. Faktisk,
BRF2
forsterkning bestemmer en økt RNA Pol III aktivitet og vedvarende celleproliferasjon og overlevelse
in vitro product: [17].
Endringer i kopiantall av
SOX2
,
PIK3CA
,
FGFR1 Hotell og
BRF2
gener har blitt individuelt undersøkt i en rekke NSCLC populasjoner, spesielt i lungene SCC, med begrenset og noen ganger motstridende data om deres prognostisk effekt. Videre er utbredelsen av kopinummer gevinst på mer enn ett gen og dens effekt på pasientens overlevelse fortsatt stort sett uutforsket. Denne studien ble gjennomført for å undersøke forekomsten av
SOX2, PIK3CA, FGFR1 Hotell og
BRF2
genkopitallet endringer i en stor, uselektert kohort av kirurgisk resected NSCLC pasienter, for å verifisere samtidige genomiske gevinster , og for å avgjøre om kopi nummer forandringer i disse genene påvirker pasientenes prognose.
Pasienter og metoder
Etikk erklæringen
Institutional Review Board (IRB) godkjennelse (# 304/12 ) ble hentet fra Istituto clinico Humanitas etisk komité. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra pasienter som gjennomgår aktiv oppfølging ved vår institusjon. IRB frafalles krav til skriftlig informert samtykke fra pasienter som ikke kunne nås. Studien ble gjennomført i samsvar med etiske prinsippene i den nyeste versjonen av Helsinkideklarasjonen.
Pasienter
Denne retrospektive studien ble gjennomført i en tidligere rapportert kohort av 447 kaukasisk NSCLC pasienter som fikk en radikal reseksjon av primær NSCLC mellom 2000 og 2004 ved Istituto clinico Humanitas (Rozzano, Italia) [18]. En vev microarray (TMA) ble bygget ved hjelp av kjerner diameter 0,6 mm.
Fluorescence
In Situ
Hybridisering (FISH) Analyse
Bakteriell kunstig kromosom (BAC) kloner RP11- 459K06, RP11-245C23, RP11-168H08 og RP11-350N15 henholdsvis inneholder menneskelige DNA-innskudd fra regioner homologe til
SOX2
,
PIK3CA
,
BFR2 Hotell og
FGFR1
, ble brukt til telling FISH sonder, i henhold til tidligere beskrevne protokoller [19] – [20]. Kopier nummer per celle for hvert gen ble nummerert på minst 50 kreftceller fra 2 vev kjerner per pasient av en ekspert cytogeneticist blindet til pasientdata. I fravær av validerte FISH scoring kriterier for disse genene, en forhåndsspesifisert cut-off av midlere ≥4 gen kopier /celle, som tidligere ble brukt for å definere gen vinning med andre teknikker [13], eller tilstedeværelse av gensamlingene som angir sann genamplifisering, ble satt til å identifisere tilfeller med øket genkopitallet (FISH +). Eksempler på FISH mønstre er vist i figur 1.
Statistical Analysis
Foreninger mellom demografiske og kliniske egenskaper og FISH status ble estimert ved hjelp av kontinuitet justert Chi-kvadrat eller Fisher eksakt test , når det passer. Pearson korrelasjonskoeffisient ble brukt til å teste sammenhengen mellom FISH status av hvert gen.
Total overlevelse (OS), beregnet fra tidspunktet for diagnose til pasienten død eller siste kontakt, ble evaluert ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Forskjeller mellom grupper ble evaluert ved å bruke log rank test. Hazard ratio med sine tilsvarende 95% konfidensintervall (95% KI) ble beregnet ved hjelp av Cox regresjonsmodellen. Statistisk signifikans ble satt til 0,05 for hver analyse. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av R-pakken.
Resultater
Pasient Kjennetegn
Studien inkluderte en kohort av 447 pasienter med kirurgisk reseksjon NSCLC. Detaljer om kohorten har tidligere blitt beskrevet [18] og pasientkarakteristika er oppsummert i tabell 1. Kort, de fleste pasientene var menn (82,8%), tidligere (53,2%) eller nåværende røykere (36,0%), med histologisk grad 1 eller 2 svulster (64,2%). Alle pasientene gjennomgikk radikal kirurgi og tumorer ble iscenesatt i henhold til TNM klassifisering med bevis for patologisk stadium I i 37,1% av tilfellene, trinn II i 22,1%, stadium III i 32,7% og stadium IV i 8,1%. Sistnevnte gruppe inkluderte pasienter med en enslig metastatisk lesjon, for det meste i hjernen eller binyrene, mottagelig for kirurgi eller stereotactic radiosurgery. Pasienter med stadium III pN2 sykdom (n = 101) fikk mediastinalt postoperativ strålebehandling. Total, gitt den kirurgiske tidsramme (2000-2004), ingen pasienter med stadium I-II svulster fikk postoperativ systemisk behandling, mens bare 18 pasienter med stadium III sykdom ble behandlet med adjuvant platina-basert kjemoterapi. Flertallet av pasientene ble diagnostisert med adenokarsinom (54,6%), mens 138 (30,9%) og 65 (14,5%) av pasientene hadde SCC eller annen histologi, henholdsvis. Etter en median oppfølging på 60,4 måneder, 244 dødsfall og median overlevelse var 42,5 måneder. Vesentlig lengre overlevelse observert i pasienter med stadium I-II (heretter referert til som «tidlig») tumorer sammenlignet med de med stadium III-IV sykdom (
P
0,001). Pasienter med SCC eller adenokarsinom hadde lignende utfall og levde lenger enn pasienter med andre histologier (
P
0,001). Det ble ikke observert overlevelse forskjell etter kjønn, røyking historie eller patologisk karakter.
SOX2 Hotell og
PIK3CA
Kopier nummer Gain
SOX2 Hotell og
PIK3CA
genet status ble vellykket bestemt i 445 (99,6%) og 435 (97,3%) pasienter, henholdsvis. Overall,
SOX2
økt genkopitallet ble oppdaget i 105 tilfeller (23,6%), med ekte genamplifisering observert hos 19 pasienter (4,3%).
PIK3CA
genet vinning ble funnet i 29,2% av pasientene, inkludert 21 tilfeller (4,8%) med sann genamplifikasjon. Som forventet gitt deres fysiske nærhet, var en statistisk signifikant sammenheng observert for kopiantall gevinst mellom
SOX2 Hotell og
PIK3CA plakater (Pearson korrelasjonskoeffisient: 0,78,
P
0,001 ), med uharmoniske FISH resultater mellom de to genene i bare 9,9% av tilfellene. Denne foreningen ble opprettholdt i alle histologiske undergrupper (data ikke vist). Som oppsummert i tabell 2, begge
SOX2
+ og
PIK3CA
+ status signifikant assosiert med mannlige kjønn, tidligere /nåværende røyking historie, og SCC histologi. I tillegg
PIK3CA
genet gevinst ble mer vanlig observert i klasse III svulster (
P
= 0,040). Alle saker med
SOX2
sant genamplifisering var SCC, for en samlet prevalens på 13,8%
SOX2
-amplified svulster hos pasienter med SCC histologi. Tilsvarende
PIK3CA
sant genamplifisering ble funnet i 12,8% av tilfellene med SCC, mens bare fire pasienter med ikke-plateepitel svulster var
PIK3CA
-amplified, inkludert 3 adenokarsinomer og en pleomorphic karsinom.
SOX2
+ pasientene hadde betydelig lengre overlevelse enn
SOX2 Anmeldelser – fag (53,7% vs 41,1% 5-års OS,
P
= 0,019) (figur 2A), uten forskjell i resultatet mellom tilfeller med ≥4 bety genkopier /celle og de med sann genamplifikasjon (
P
= 0,937). Subgruppeanalyser i henhold til enkelt klinisk-patologiske egenskaper, herunder stadium, histologi, kjønn, røykestatus og grad, oppdaget en betydelig overlevelse fordel for
SOX2
+ pasienter i undergruppe av tidlig stadium (70,4% vs 51,8% 5 -års OS,
P
= 0,004, figur 2B) og klasse 3 svulster (52,3% vs 37,4% 5-års OS,
P
= 0,037). Hos pasienter med stadium III-IV sykdom ble det ikke overlevelse forskjell oppdaget mellom
SOX2
+ og
SOX2 Anmeldelser – tilfeller (
P
= 0,993), mens en trend for en bedre resultat i favør av
SOX2
+ fagene ble observert i SCC undergruppe (
P
= 0,053).
(A)
SOX2
, hel kohort. (B)
SOX2
, stadium I-II. (C)
PIK3CA
, hel årsklasse. (D)
SOX2 /PIK3CA
, hel årsklasse. (E)
FGFR1
, hel årsklasse. (F)
BRF2
, hel årsklasse. Forkortelser: OS = total overlevelse; NR = ikke nådd.
Overlevelses data i henhold til
PIK3CA
genet status var lik
SOX2
, trolig som et resultat av den betydelige overlapp mellom FISH status av disse to gener. Faktisk var det en statistisk signifikant overlevelsesfordel observert for
PIK3CA
+ pasienter sammenlignet med
PIK3CA
– pasienter i hele befolkningen (52,2% vs 40,9% 5-års OS,
P
= 0,044) (figur 2C). Den overlevelse fordel for
PIK3CA
+ pasienter forble statistisk signifikant bare i undergruppe av tidlig stadium svulster (69,5% vs 51,5% 5-års OS,
P
= 0,005), med en trend for bedret overlevelse hos pasienter med SCC (
P
= 0,064).
Vi videreforsøkte å utforske overlevelsesmønstre pasienter med uharmoniske
SOX2 /PIK3CA
genet status (n = 43). Som vist i figur 2D, der var lignende resultat mellom
SOX2- /PIK3CA
+ (n = 34) og dobbel negativ (n = 297) pasienter, mens overlevelse av
+ SOX2 /PIK3CA
– individer (n = 9) syntes å være lik som den doble positive gruppen (n = 93) .Those funn antydet at
PIK3CA
genet gevinsten var ikke
per se
prognostisk relevant.
FGFR1 Hotell og
BRF2
Kopier nummer Gain
totalt 445 (99,6%) av pasientene var assessable for
FGFR1
genet kopi nummer, med 16,6% FISH + pasienter, inkludert 37 tilfeller (8,3%) med ekte genamplifikasjon.
FGFR1
genet gevinsten var betydelig mer vanlig hos pasienter med SCC enn hos dem med adenokarsinom eller andre histologier (SCC vs ikke-SCC: 28,3% vs 11,4%,
P
0,001,) mens ingen sammenheng med kjønn, røykestatus, scenen eller klasse ble funnet (tabell 2).
FGFR1
sant genamplifisering hos 17,4% av SCC, men ble også observert i 3/26 (11,5%) svulster med nevroendokrin differensiering og 2/28 (7,1%) aldri-røykere med lungekreft adenokarsinom, inkludert en kvinnelig med en samtidig
EGFR
L858R mutasjon.
BRF2
genet status ble evaluert av fisk i 435 (97,3%) av pasientene og ble observert økt genkopitallet i 14,9% av tilfeller, inkludert 27 pasienter (6,2%) med genamplifisering. Som vist i tabell 2, ble tidligere /nåværende røyking historie og SCC histologi signifikant assosiert med
BRF2
+ status. Sannsynlig som følge av deres nære fysiske plassering på kromosom 8p11-12, ble det observert en signifikant sammenheng mellom
FGFR1 Hotell og
BRF2
genkopitallet (Pearson korrelasjonskoeffisient: 0,78,
P
0,001), med bare 5,3% av tilfellene med uharmoniske FISH resultater. Sammenhengen mellom de to genene var uavhengig av histologi (data ikke vist). Videre ble det observert signifikante assosiasjoner mellom kopitall gevinster av gener som ligger på forskjellige kromosomer (
FGFR1
eller
BRF2
med
SOX2
eller
PIK3CA
,
P
0,001 for hver enkelt forening), uavhengig av histologi. Spesielt
SOX2 Hotell og
PIK3CA
genet gevinster ble observert hos 55,4% og 75,7%, henholdsvis av
FGFR1
+ svulster.
FGFR1
+ eller
BRF2
+ pasienter overlevde lenger enn de med ingen eller lav kopiantall gevinst, selv om denne forskjellen ikke statistisk signifikant (
FGFR1
,
P
= 0,324;
BRF2
,
P
= 0,179) (tall 2E og 2F).
FGFR1
genkopitallet klarte ikke å vise en betydelig prognostisk effekt når analysere overlevelse i henhold til klinisk-patologiske egenskaper, herunder kjønn, røykestatus, scene, histologi og Karakter (data ikke vist). Motsatt, ble det observert en signifikant overlevelsesfordel for
BRF2
+ pasienter med tidlig stadium sykdommen sammenlignet med
BRF2 Anmeldelser – gruppen (74,6% vs 54,0% 5-års OS,
P
= 0,040), mens ingen prognostisk betydning ble observert for
BRF2
genkopitallet i andre pasient undergrupper (data ikke vist). På grunn av betydelig overlapping mellom
FGFR1 Hotell og
BRF2
FISH status, ingen overlevelses forskjeller ble funnet i hele befolkningen når gruppering pasienter i henhold til begge genene (data ikke vist). Tilsvarende ble det ikke observert overlevelse effekt ved kombinasjon av
FGFR1
eller
BRF2
med
SOX2
eller
PIK3CA
FISH resultater i hele befolkningen eller i clinically- definerte undergrupper (data ikke vist).
multivariat analyse
Som tidligere nevnt, faktorer assosiert med overlevelse var stadium, histologi,
SOX2 Hotell og
PIK3CA
genkopitallet. Tatt i betraktning den sterke sammenhengen mellom
SOX2 Hotell og
PIK3CA
genet status, de to genene ble vurdert i to separate modeller. I
SOX2
modell,
SOX2
genet gevinst, tidlig stadium og adenokarsinom /SCC histologi dukket opp som uavhengige prognostiske faktorer for økt overlevelse (HR
SOX2 + vs SOX2- 0,48, 95% KI : 0,28 til 0,83,
P
= 0,008; HR
stadium I-II vs III-IV 0,49, 95% KI: 0,37 til 0,65;
P
0,001; HR
adenokarsinom /SCC vs andre 0,67, 95% KI: 0,46 til 0,93;
P
= 0,016). Viktigere, ble det observert en statistisk signifikant interaksjon mellom scene og
SOX2
genet status (
P
= 0,021), noe som indikerer at den prognostiske effekten av økt
SOX2
genkopitallet avvek i henhold til tumorstadium og var begrenset til pasienter med tidlig stadium sykdom (HR 0,44, 95% KI: 0,25 til 0,77;
P
= 0,004, justert for histologi). I motsetning til i den multivariate modellen vurderer
PIK3CA
genkopitallet, scene og histologi,
PIK3CA
genet gevinst ikke klarte å forutsi en betydelig lengre overlevelse (
P
= 0,135) .
overlevelse effekt observert for
BRF2
genet gevinst hos pasienter med tidlig stadium sykdommen ble ikke bekreftet i den multivariate modellen etter korrigering for histologi (
P
= 0,135), . selv om det lille antallet
BRF2
+ tilfeller utelukket robuste konklusjoner
Diskusjoner
Denne studien evaluerte den prognostiske betydningen av eksemplar nummer endringer av fire onkogener tidligere assosiert med lunge SCC –
SOX2, PIK3CA, FGFR1 Hotell og
BRF2
– i en stor kohort av kirurgisk resected NSCLC pasienter. For første gang, rapporterer vi økt
SOX2
genkopitallet vurderes av FISH som et selvstendig gunstig prognostisk faktor hos pasienter med stadium I og II NSCLC, uavhengig av histologi.
SOX2, en transkripsjon faktor som spiller en nøkkelrolle i fosterutviklingen, har nylig dukket opp som en attraktiv terapeutisk mål i lungekreft. Faktisk, forsterkning og /eller overekspresjon av
SOX2
har blitt rapportert i lunge SCC, lunge adenokarsinom og, mer nylig, små-celle lungekreft [5], [20] – [21]. Prekliniske rapporter har vært konsekvent i å vise at SOX2 stanse fører til betydelig svekkelse av cellevekst i lungekreft modeller, støtter SOX2 hemming som en lovende kreft strategi i lunge maligniteter [5], [22].
Definere FISK + status som gjennomsnitt ≥4 gen kopier /celle eller tilstedeværelse gensamlingene (sann Geneamplifikasjon),
SOX2
genet økning ble observert i om lag en fjerdedel av NSCLCs og var signifikant assosiert med mannlige kjønn, eksponering for tobakksrøyk og SCC histologi , som tidligere er rapportert av andre, [5] – [7]. Spesielt halvparten av lunge SCC kategorisert som FISH +, med ekte genamplifisering forekommer i 13,8% av tilfellene, mens lunge adenokarsinomer present økt
SOX2
genkopitallet i 10,7% av prøvene med ingen tilfeller skjuler sant genamplifikasjon. Disse funnene er omtrent på linje med andre fiske studier i NSCLC, der ulike scoring kriterier ble brukt [7] -. [8]
prognostisk rolle SOX2 har blitt undersøkt i retrospektiv NSCLC serien. Til tross for data fra en nylig meta-analyse antyder en gunstig prognostisk innvirkning for SOX2 ekspresjon i NSCLC uavhengig av histologi, [23] fleste studier viste at SOX2 protein overekspresjon forutsagte forlenget overlevelse i kirurgisk reseksjon lunge SCC [7] – [8], mens dens overlevelse innvirkning på lunge adenokarsinom fortsatt kontroversielt [21], [24]. To studier har vist en signifikant sammenheng mellom SOX2 protein uttrykk evalueres av immunhistokjemi og
SOX2
genet gevinst vurderes av FISH, og foreslo en gunstig prognostisk rolle for økt
SOX2
genkopitallet i lunge SCC, selv om statistisk signifikans ikke ble nådd [7] – [8]. Spesielt Wilbertz et al. oppdaget en trend for bedret overlevelse i lunge SCC pasienter med ≥10
SOX2
kopier /celle sammenlignet med svulster med ingen eller lav forsterkning, men denne effekten var tapt i den multivariate modellen [7].
for første gang, rapporterte vi en statistisk signifikant forbedret total overlevelse for
SOX2
FISH + pasienter med stadium i og II NSCLC. Viktigere, den gunstige prognostiske effekten av
SOX2
genet gevinst observert i vår studie, der ikke-SCC pasienter utgjorde om lag 38% av
SOX2
+ tilfellene var uavhengig av histologi og
PIK3CA
genet gevinst. Våre funn kontrast med de av en annen studie hvor en negativ overlevelse innvirkning for
SOX2
lavt nivå forsterkning i forhold til mangel på forsterkning, ble observert i lunge adenokarsinom [7]. I tillegg våre data indikerer at overlevelsesfordel observert i uselektert tidlig stadium NSCLC ikke var begrenset til pasienter med sann genamplifikasjon, men ble også utvidet til de med midlere ≥4
SOX2
kopier /celle og ingen gensamlingene. Avvik mellom vår studie og at Wilbertz et al. kan forklares med forskjeller i fisk scoring kriterier og pasientens kliniske kjennetegn. Årsaken til mangelen på en overlevelse innvirkning for
SOX2
genet gevinst hos pasienter med stadium III og IV sykdom i vår kohort er uklar og bør undersøkes nærmere. Vi spekulerer i at
SOX2
genet gevinsten er en tidlig hendelse i lunge tumorigenesis og at tumor progresjon fører til ytterligere molekylære forandringer som påvirker pasientenes prognose.
FGFR1 har nylig dukket opp som en lovende mål i NSCLC etter genet ble rapportert som amplifisert i omtrent 20% av lunge SCC [13] – [14], [25], som fører til tidlig fase kliniske studier med anti-FGFR1 agenter i
FGFR1
-amplified NSCLC. Våre data bekrefter tidligere rapportert sammenheng mellom økt
FGFR1
genkopitallet og SCC histologi. Viktigere,
FGFR1
genet gevinst ble også funnet i 11,4% av ikke-plateepitel tumorer, inkludert ekte genamplifisering i ca 7% av adenokarsinom pasienter med aldri å røyke historie – den samme befolkningen med en økt sannsynlighet for å huse
EGFR
mutasjoner eller
ALK
rearrangements – og 11% blant nevroendokrine svulster. Selv de små antall av disse undergruppene utelukker noen fast konklusjon, våre data tyder på at
FGFR1
genkopitallet vurderingen skal skje i utvalgte pasienter med ikke-plateepitel svulster å identifisere kandidater for anti-FGFR1 midler.
i denne studien, observerte vi at samtidig kopitall gevinster av
SOX2, PIK3CA, FGFR1
eller
BRF2
var vanlig. Mens den sterke korrelasjonen mellom
SOX2 Hotell og
PIK3CA Hotell og mellom
FGFR1 Hotell og
BRF2
genet status var forventet på grunn av sin nærhet på kromosomer 3q26 og 8p11 -12, henholdsvis, er vår studie den første til å rapportere statistisk signifikant sammenheng mellom kopitall gevinst i begge genomiske regioner, uavhengig av histologi. I motsetning til dette, Weiss et al. beskrev at
FGFR1 Hotell og
SOX2
presiseringer var gjensidig utelukkende i lunge SCC, men i denne studien genomisk gevinsten ble undersøkt av enkeltnukleotidpolymorfi arrays og ulike terskler for kopitall endringer ble brukt [ ,,,0],1. 3]. Våre funn bør øke forsiktighet i utviklingen av PI3K eller FGFR1 hemmere som enkle midler i NSCLCs med
PIK3CA
eller
FGFR1
gen vinning, henholdsvis. Faktisk, i nærvær av ledsagende genomiske vinning av flere onkogener samtidig inhibering av mer enn ett mål kan være nødvendig for effektivt å svekke tumorvekst. Dette konseptet er støttet av den observasjon at PI3K inaktivering med RNA-interferens teknologi, i lunge SCC cellelinjer med 3q26 forsterkning, produserte bare begrenset virkning på celleformering i motsetning til
knockdown [5] SOX2
. Videre en spennende observasjon var sameksistensen av
FGFR1
sant genamplifisering og
EGFR
L858R mutasjon i en kvinnelig, aldri røyker pasient med lunge adenokarsinom, noe som tyder på at noen NSCLCs kunne være co-avhengige FGFR1 og EGFR for å overleve. Samlet disse data antyder at i noen tumorer vurderingen av et enkelt medikament mål ikke kan være tilstrekkelig til å forutsi medikamentsensitivitet, å møte behovet for en dypere forståelse av NSCLC biologi.
Vårt studium viste ingen statistisk signifikant prognostisk rolle for
FGFR1
eller
BRF2
genkopitallet i kirurgisk resected NSCLC pasienter ved bruk av våre forhåndsdefinerte FISH scoring kriterier, selv om en trend for bedret overlevelse for
FGFR1
+ eller
BRF2
+ pasientene kunne observeres i hele befolkningen. Andre forskere har nylig undersøkt om
FGFR1
genet gevinst påvirker overlevelse i NSCLC med noe svar [13], [26] – [29]. Faktisk, mens noen forfattere rapporterte en overlevelse fordel for NSCLCs med økt
FGFR1
genkopitallet [28], en fersk koreansk studie viste at
FGFR1
høy forsterkning påvirker overlevelse i kirurgisk reseksjon negativt lunge SCC [27]. Ulike teknikker, scoring metoder og kriterier for pasient utvalg (dvs. histologi, etnisitet, scene, perioperative behandlinger) kan forklare forskjellene observert på tvers av studier, oppmuntre til vurdering av prognostisk rolle
FGFR1
genkopitallet i jevnt valgt kohorter.
i konklusjonen, viste vi for første gang at økt
SOX2
genkopitallet er signifikant assosiert med økt overlevelse i kirurgisk reseksjon stadium i og II NSCLC pasienter, uavhengig av histologi . Vi fant også at
SOX2
genet gain er assosiert med kopi nummer gevinster av andre handlings onkogener, inkludert
FGFR1 Hotell og
PIK3CA
. Våre funn bekrefter kompleksiteten av NSCLC biologi og oppmuntre til utforskning av nye terapeutiske kombinasjoner.
Takk
Vi takker Molecular Pathology /Cytogenetikk delt ressurs ved University of Colorado for teknisk assistanse.
