Abstract
Mål
Serum p53 autoantistoffer (p53-AABS) er produktet av en endogen immunrespons mot p53 overekspresjon drevet av ovarial tumor. De p53-AABS kan påvises bare i en undergruppe av pasienter. Til dags dato har bevis for en sammenheng mellom tilstedeværelsen av p53-AABS og eggstokkreft utfall er dårlig undersøkt.
Metoder
En systematisk litteratursøk ble utført for å identifisere kvalifiserte studier som undersøker sammenhengen av serum p53-AABS og total overlevelse (OS) og sykdomsfri overlevelse (DFS). Assosiasjoner mellom tilstedeværelsen av serum p53-AABS og baseline tumor egenskaper ble også vurdert. Samlede hazard ratio (HRS) og tilsvarende 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet til å estimere den prognostiske betydningen av serum p53-AABS. Heterogenitet mellom studiene ble vurdert.
Resultater
Totalt 583 pasienter (7 studier) for OS og 356 pasienter (4 studier) for DFS ble inkludert i meta-analysen. Tilstedeværelse av p53-AABS ikke forbundet til OS (samlet enhetlig multivariate HR = 1,09, 95% KI: 0,55 til 2,16), og en stor heterogenitet ble funnet. Når bare multivariat HRS ble slått sammen (4-studier), ble nærværet av p53-AABS signifikant assosiert til en bedre OS (sammenslått HR = 0,57; 95% CI: 0,40 til 0,81), og ingen betydelig heterogenitet ble observert. En redusert DFS var knyttet til p53-AABS (samlet enhetlig multivariate HR = 1,37, 95% KI: 0,83 til 2,25)., Men ikke signifikant, og med en moderat heterogenitet
Konklusjoner
prognostisk betydning av serum p53-AABS i eggstokkreft ble divergerende ifølge uni eller multivariate modellene som brukes. Siden resultatene av dette arbeidet var basert på bare noen få undersøkelser blir store prospektive studier er nødvendig for å bedre definere rollen antistoff immunitet mot p53
Citation. Garziera M, Montico M, Bidoli E, Scalone S, Sorio R, Giorda G, et al. (2015) Prognostic rolle Serum antistoff Immunitet mot p53 onkogene Protein i Eggstokkreft: en systematisk oversikt og en meta-analyse. PLoS ONE 10 (10): e0140351. doi: 10,1371 /journal.pone.0140351
Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, JAPAN
mottatt: 11 august 2015; Godkjent: 24 september 2015; Publisert: 09.10.2015
Copyright: © 2015 Garziera et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av bevilgning «Bruk av avansert nanoteknologi i utvikling av innovative kreftdiagnoseverktøy», AIRCx1000 Spesial Program Molecular Oncology (Grant nummer 12214). Den Funder har ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, eller manuskript forberedelse
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ovarialcancer er den mest dødelige og aggressive gynekologisk kreft og den fjerde vanligste årsaken til kvinnelig kreftdød i vestlige /utviklede land [1-3]. På grunn av forvirrende symptomer og ingen screening for tidlig deteksjon [4], de fleste av eggstokkreft (~ 75%) er diagnostisert på avansert stadium (International Federation of gynekologi og obstetrikk, FIGO, stadium III-IV) sykdommen [5]. Til tross for moderne ledelse med upfront kirurgi med optimal svulst debulking og påfølgende adjuvant platinumbasert kjemoterapi (CT) i kombinasjon med taxaner eller neoadjuvant CT og påfølgende cytoreduserende kirurgi, er 5-års overlevelse fortsatt rundt 40%, [6,7]. Videre ca 60-70% av eggstokkreft kreftpasienter etter fullført primærbehandling, vil utvikle tilbakefall innen 18 måneder [5, 8]. Noen validert ovarialcancer prognostiske faktorer er FIGO stadium (III-IV) ved diagnose, funksjonsnivå, volumet av restsykdom etter primær kirurgi og histologisk undertype (serøs); andre tilleggsfaktorer er høy alder og høy-volum ascites [4,8]. Likevel er personlig eggstokkreft behandling fortsatt en utfordring framover og ingen biomarkører i dag eksisterer for å identifisere undergrupper av pasienter som vil ha nytte av cellegift. Serologisk påvisbare p53-autoantistoffer (p53-AABS) er et produkt av en spontan og tidlig humoral immunrespons av vertens mot akkumulering av et antigent mutert p53-proteinet i tumorceller [9]. p53-AABS kan påvises også i vev, ascites, og andre kroppsvæsker ved siden av serum [10]. Ovarialkreft pasienter p53-AABS finnes vanligvis i 20-40% av serumprøver, og er forbundet med avanserte (FIGO III-IV) trinn [11, 12]. Mutasjon eller tap av
TP53
gen-funksjon på grunn av endringer i sin nukleotidsekvens ved somatiske nivå, er den hyppigste genetiske endringer i eggstokkreft og har blitt observert i 60-80% av både sporadiske og familiære tilfeller [ ,,,0],1. 3]. Overfloden i
TP53
genetiske avvik har vært knyttet til DNA-skader økt følsomhet i i egglederen sekretoriske epitelceller [14]. Spesielt i avansert /høyverdig serøs (HGS) eggstokkreft,
TP53
somatiske mutasjoner er en tidlig kjennetegn, med en frekvens over 95% [15, 16]. Mange studier har undersøkt nærvær av p53-AABS in ovarian cancer for en diagnostisk hensikt [17], så vel som i andre typer kreft [18], som tyder på dens potensielle rolle som et screening-biomarkør spesielt i forbindelse med: 1) annet tidlig ovarian tumor markører, dvs. Karbohydrat Antigen 125 (CA-125) og menneskelig Bitestikkel Protein 4 (HE4), for å øke tidlig diagnostisk sensitivitet; 2) avbildning /radiologisk screening i høyrisikogrupper [19, 20]. Til dags dato har den prognostiske betydningen av p53-AABS i eggstokkreft gitt kontroversielle resultater.
Denne artikkelen fokuserer på prognostisk rolle serum p53-AABS i eggstokkreft etter en kritisk og systematisk gjennomgang av litteraturen gransker assosiasjoner mellom klinisk-patologiske parametere og p53-AABS i løpet av de siste 20 årene. Vårt mål var å belyse sammenhengen mellom kliniske resultatet av eggstokkreft kreftpasienter og serologisk påvisbar immunrespons mot p53 overexpressed av svulsten. Total overlevelse (OS) var det primære utfallet, og sykdomsfri overlevelse (DFS) var det sekundære utfall. Videre undersøkte vi assosiasjoner mellom p53-AABS og baseline tumor egenskaper.
Materialer og Metoder
Litteratur Søk
PUBMED, EMBASE, Cochrane bibliotek og Web of Science databaser var omfattende søkte å identifisere kvalifiserte studier på sammenhengen mellom serum p53-AABS og eggstokkreft prognose, inkludert OS, DFS, tilbakefall overlevelse (RFS) og progresjonsfri overlevelse (PFS). Videre rapporterte assosiasjoner mellom serum p53-AABS og baseline tumor egenskaper ble også kommentert. Alle artiklene ble hentet av 29. mai 2015. For å søke og inkludere alle mulige studier, søkte vi ulike kombinasjoner av de følgende medisinske emneord og stikkord for å holde høy følsomhet: p53 autoantistoffer, eller serum p53 autoantistoffer, eller p53 -AAbs eller serum autoantistoffer, eller p53 immunitet, eller anti-ovarian antistoffer; eggstokkreft, eller ovarial, eller ovarial tumor; overlevelse eller sykdomsfri overlevelse, eller prognose, eller utfall, eller klinisk. Som et søk grense, ble utgitt på engelsk og om mennesker bare studier inkludert. I tillegg ble det referanser til andre narrative og systema sjekket for relevante artikler.
Kriterier
Alle de hentede poster ble uavhengig skjermet av to distinkte anmeldelser. Uenighet ble løst ved konsultasjon med en tredje anmelder. Først ble alle irrelevante poster, anmeldelser, case rapporter, studier på dyr eller cellelinjer, og studier på andre kreftformer ekskludert i tillegg til alle papirer der nærvær av serum p53-AABS ble analysert bare for en diagnostisk formål (tidlig deteksjon av eggstokkene kreft). Kvalifiserte studier som oppfyller følgende kriterier ble tatt med for å vurdere sammenhengen mellom p53-AABS og eggstokkreft utfall: (1) påvist diagnosen eggstokkreft; (2) serum eller plasma p53-AABS deteksjon ved hjelp av flere metoder. Påvisning av autoantistoffer mot p53 i vevsprøver ved immunhistokjemi (IHC) teknikker var ikke inkludert, samt evaluering av p53-AABS i ascitesvæske eller i andre ikke-blod som stammer biologiske væsker; (3) rapporterte assosiasjoner med sirkulerende p53-AABS og overlevelsesdata, inkludert OS, DFS, progresjonsfri overlevelse (PFS), og tilbakefall overlevelse (RFS), både i univariate og /eller multivariate analyser. Videre rapporterte assosiasjoner med sirkulerende p53-AABS og baseline tumor egenskaper, det vil si p53 svulst overekspresjon, FIGO stadium sykdommen, tumor differensiering klasse, histologiske subtyper og resttumor ble også kommentert.
Data utvinning
følgende data fra innsamlede studier ble uavhengig hentet av to observatører (MG; MM): etternavn første forfatter, årstall, land, definisjon av eggstokkreft diagnose, alder, etnisitet, antall pasienter inkludert, metode for p53-AABS deteksjon, p53 svulst uttrykk, FIGO stadium, tumor gradering, restsvulst, svulst histotype, cut-off verdier, statistiske tester data (beredskaps tabeller, Kaplan-Meier, Cox modeller) i univariate og /eller multivariat analyse med hazard ratio (HR) eller relativ risiko (RR), 95% konfidensintervall (KI) og
p
verdier. Når ovennevnte informasjonen ikke ble rapportert i den opprinnelige studien ble elementene behandlet som «Ikke tilgjengelig (NA)». Flere studier publisert av samme forfatter (e) ble sjekket for overlapp av inkluderte case fag. Uoverensstemmelser i forskningsprosessen, ble de løst ved diskusjon. Kvaliteten av de inkluderte studiene ble vurdert ved den Newcastle-Ottawa Scale (NOS) (https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp). Hvis en studie ikke klart nevne en av disse viktige punktene, vurderte vi at poenget ikke var dekket i studien, og resultatene kan ha undervurdert de rapporterte egenskapene.
Statistisk analyse
Å estimere sammenhengen mellom tilstedeværelsen av serum p53-AABS (+ p53-AABS) og /eller fravær av p53-AABS (-p53-AABS) på overlevelse av eggstokkreft kreftpasienter, bare studier rapporterer univariate og /eller multivariate HRS eller RR Dette tilsvarer 95% KI og
p
verdier, ble vurdert. Hvis begge multivariate og univariate analysene var til stede, vi valgte den tidligere. Vi følger beregninger fra gitte data (Kaplan-Meier-kurver) når disse statistiske variabler ikke var tilgjengelig i en artikkel, ved hjelp av metoder som er rapportert av Tierney
et al
. [21]. Total overlevelse var det primære utfallet, og DFS var det sekundære utfall. Vi bestemte oss for a priori å kjøre vilkårlig effekt modeller for å beregne de samlede HRS estimerte og 95% CIS. Heterogenitet mellom studiene ble vurdert ved hjelp av tau-squared (τ
2) og inkonsekvens indeks (
2) statistikk. Den heterogenitet (I
2 25%: ingen heterogenitet, jeg
2 = 25-50%: moderat heterogenitet, jeg
2 50% eller
p
0,01: stor eller ekstrem heterogenitet) [22]. For å bekrefte tilstedeværelse av publikasjonsskjevhet, trakt tomter og Egger lineære regresjon test ble utført [23].
robusthet av de kombinerte resultatene ble vurdert av sensitivitetsanalyse hvor studiene ble fjernet en etter en hver tid, og sammenslåtte HR ble omregnet etter utelukkelse for å identifisere studier forårsaker hensyns svingning av HR estimater. Alle
p
verdier var tosidig, og
p
0,05 ble betraktet som signifikant, med unntak av Egger test der vi betraktet som en p 0,1 som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata 10.1 (Stata Corp., College Station, TX).
Resultater
Søkeresultater og studievalg
Ved hjelp av den ovenfor beskrevne søk strategier, vi først identifisert 85 artikler hvorav 68 ble forkastet etter å ha lest utdrag og /eller fulltekst. De resterende 17 avisene ble kritisk gjennom (systematisk). Flytskjemaet av søkestrategi for artikler er presentert i figur 1 og S1 Sjekkliste. De viktigste kliniske-patologiske kjennetegn ved de 17 studiene som rapporterte assosiasjoner mellom sirkulerende p53-AABS og eggstokkreft resultatet er vist i tabell 1.
Seks studier ble ikke vurdert på grunn av mangel på univariate og /eller multivariat data [31, 38], og statistiske evalueringer gjennom krysstabeller [24, 26, 27, 33]. Assosiasjoner mellom overlevelse og p53-AABS i univariable og /eller multivariate analyser ble rapportert i de resterende 11 studiene [11, 12, 25, 28-30, 32, 34-37]. Blant dem, fire ble ekskludert for utilstrekkelige data om overlevelse [11, 28, 34, 36]. Til slutt, 10 studier ble ikke inkludert i og 7 [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] ble vurdert kvalifisert for meta-analysen, 7 for OS [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37 ] og 4 for DFS [12, 25, 29, 30]. Disse undersøkelsene ble gjennomført i 5 land: Canada, Italia, Tyskland, Japan og USA (Washington State [35] og Massachusetts [37]) og publisert mellom 1996 og 2010. Det totale antall pasienter inkludert var 583 (356 for DFS analyse) med utvalgs størrelser fra 30 til 113 pasienter. Alder varierte fra 14 til 92 år. Median oppfølgingstid varierte fra 22 til 48 måneder. Timer og tilsvarende 95% konfigurasjons ble utledet direkte fra 4 artikler [12, 25, 35, 37] og er beregnet eller ekstrapolert fra Kaplan-Meier-kurver i de gjenværende studiene [29, 30, 32]. Totalt inkluderte studiene hadde moderat eller høy kvalitet NOS poengsum. Kvalitetsvurdering er vist i Tabell 1.
Studie egenskaper
Totalt serumprøver ble samlet inn før kirurgisk behandling eller innen 6 måneder fra diagnose [25]. I noen studier ble samlet inn prøver også på ulike tidspunkter i løpet av oppfølgings [26, 27, 33, 38]. Tilstedeværelsen av autoantistoffer mot p53 ble målt i plasmaprøver i bare én studie [11], mens det ble også evaluert i ascitisk fluid i en annen on [31]. Autoantistoffer ble påvist ved standard sandwich-ELISA-metoden i 16 studier, ved hjelp av et kommersielt sett (N = 11) eller en ikke-kommersiell ELISA (n = 5) (tabell 1). Bare en artikkel [25], rapporterte en annen metode for p53-AABS deteksjon, tidsoppløst immunofluorimetric teknikk (TRI) som tidligere har blitt utviklet som et alternativ til «sandwich» immunoassay [39]. Ingen proteomikk teknikker ble rapportert å oppdage p53-AABS i disse artiklene. Vi observerte hyppige sammenhenger mellom + p53-AABS og p53 overekspresjon, avansert stadium sykdom og G2-G3 svulster. Evaluering av p53 overekspresjon av IHC i tumor vevsprøver ble utført i 9/17 studier, med en signifikant sammenheng med + p53-AABS i 6/9 papirer [11, 12, 25, 30, 32, 36] (tabell 1). En forening med FIGO avanserte stadier (III-IV
vs
I-II) og + p53-AABS ble funnet i 10 studier, med statistisk signifikante assosiasjoner i 6/10 [11, 12, 30, 35-37 ]. Moderate /dårlig differensiert (G2-G3) eggstokkreft svulster ble funnet å være assosiert til + p53-AABS i 6 studier, 3/6 med en statistisk signifikant sammenheng [25, 30, 36]. Resttumor (R≥2 cm) etter primærkirurgi var knyttet til serum + p53-AABS bare i en artikkel [29]. Den mest aggressive histologisk subtype for eggstokkreft, den serøs histotype, var signifikant assosiert til serum + p53-AABS i to studier [11, 37]. Alder over ≥50 år [12, 25], post-menopausal status [12], cytogenetisk endringer [32], høyere (IL-4, IL-12) og nedre (IL-18) nivåer av interleukiner [11], og brystkreft historie [37], ble tidvis funnet å være signifikant assosiert med + p53-AABS. Videre ble CA-125 nivåer i forhold til + p53-AABS nivåer bare i to studier [11, 34]: pasienter med målbart + p53-AABS i serum hadde også betydelig høyere nivåer av CA-125 med hensyn til -p53-AABS.
Serum p53-AABS og prognostisk verdi i eggstokkreft
Syv studier [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] ble slått sammen til den endelige meta-analyse for å definere Sammenhengen mellom serum p53-AABS og OS. Begge univariate [29, 30, 32] og multivariat [12, 25, 35, 37] estimatene ble inkludert i analysen. Når de 7 utvalgte studier ble gruppert ble forekomsten av p53-AABS ikke knyttet til OS (samlet HR = 1,09 for + p53-AABS
vs
-p53-AABS, 95% KI: 0,55 til 2,16) ( 2A), og en stor heterogenitet ble observert (I
2 = 80,6%, τ
2 = 0,629,
p
0,001, figur 2A). Siden justeringsfaktorer som alder, FIGO stadium, histotype, og svulst gradering er viktige variabler som kan påvirke pasientens utfall i eggstokkreft, gjennomførte vi en videre analyse med studier der en justering for kjente prognostiske faktorer ble utført. Når ble utført meta-analyse med tanke på de 4 studiene presentere resultater av multivariate beregninger [12, 25, 35, 37], ble + p53-AABS signifikant assosiert med en bedre OS (samlet HR = 0,57 for + p53-AABS
vs
-p53-AABS, 95% KI: 0,40 til 0,81) (figur 2B). Ingen signifikant heterogenitet ble observert mellom fire inkluderte studiene (jeg
2 = 19,3%, τ
2 = 0,025,
p
= 0,294, figur 2B).
Tilfeldig effekt modeller ble beregnet. (A) samlet analyse vurderer ensartede multivariate timer (7 studier); (B) samlet analyse med bare multivariate timer (4-studier).
Når det gjelder DFS, tilstedeværelsen av p53-AABS ble knyttet til en dårligere, men ikke statistisk signifikant DFS når de 4 studiene [12, 25 , 29, 30] ble slått sammen i meta-analyse (samlet HR = 1,37 for + p53-AABS
vs
-p53-AABS, 95% KI: 0,83 til 2,25) (figur 3). Denne meta-analyse viste en moderat heterogenitet (I
2 = 30,9%, τ
2 = 0,080,
p
= 0,227, figur 3). Bare to studier [12, 25] presenteres multivariate estimater for DFS; vi fant ikke noen tilknytning til DFS i den samlede analysen (samlet HR = 1,06 for + p53-AABS
vs
-p53-AABS, 95% CI = 0,47 til 2,40) (ikke vist). Det er verdt å merke seg at HR-estimater var ikke konsekvent mellom de to studiene (HR = 1,59 og HR = 0,69) med et bredt heterogenitet (I
2 = 58%, τ
2 = 0,029,
p
= 0,276). Vi la merke til at studier knyttet til en statistisk signifikant gunstig prognose i OS [35, 37], begrenset multivariat analyse til en sub-sett av eggstokkreft pasienter med avansert stadium, serøs histotype, og dårlig differensierte tumorer (tabell 2): denne måten , positivitet for p53-Aas økte fra 24% til 30% [35] og fra 32% til 42% [37].
Blant de utvalgte studiene, en [25] viste en multivariat analyse begrenset til en undergruppe av pasienter for OS (56%), samt for DFS (42%), formodentlig for manglende data (tabell 2).
publikasjonsskjevhet Assessment og sensitivitetsanalyse
Visuell bedømmelse av trakten tomten antydet noen publikasjonsskjevhet med en positiv asymmetri for alle de 7 studiene som inngår i samle OS (fig 4A).
(A) trakt tomt for publikasjonsskjevhet vurdering av samlet OS ; (B) Egger lineære regresjon test.
Egger test viste noen tegn til liten studie effekt for samle OS (
p
= 0,096) (fig 4B). Sensitivitetsanalyse ble utført for å evaluere stabiliteten av resultatene. Ingen studier ble funnet å påvirke enten de sammenslåtte timer for OS (fig 5A) eller samlet HR for DFS (Fig 5B). Når studier om p53-AABS og OS ble gruppert etter etnisitet unntatt den eneste asiatiske studie [32] av sensitivitet test, heterogenitet var fortsatt høy (jeg
2 = 78,1%, τ
2 = 0,629,
p
0,001) og + p53-AABS var assosiert med en bedre OS men nådde ikke statistisk signifikans (samlet HR = 0,89 for + p53-AABS
vs
-p53-AABS, 95% KI : 0,47 til 1,70). På grunn av det lave antall studier ble Egger test ikke søkt om publikasjonsskjevhet vurdering i samlet DFS. Ikke desto mindre, den trakt plottet viste noen positiv asymmetri (ikke vist). Sensitivitetsanalyse for DFS, viste at resultatene ikke endrer seg vesentlig (figur 5B).
Analysen ble utført ved å beregne gjennomsnittet HR i fravær av hver studie. (A) Sensitivitetsanalyse av alle studier som vurderer assosiasjoner mellom nærvær av p53-AABS i eggstokkreft for OS, og DFS (B).
Diskusjoner
Dette papiret oppsummert for første gang prognostisk rolle serum p53 autoantistoffer i eggstokkreft. Så vidt vi vet, er dette den første systematiske gjennomgang og meta-analyse på dette temaet. Nytten av p53-AABS prognostiske biomarkører i klinisk utfall av eggstokkreft, spesielt, har vært dårlig undersøkt; rollen til p53-AABS er fremdeles kontroversiell, men nødvendige for å forstå deres funksjon i immun overvåking av kreft [40].
Tilstedeværelsen av sirkulerende autoantistoffer mot spesifikke tumor-assosierte antigener (TAA) er vanligvis finnes i mindre enn 1/3 av kreftpasienter, som resulterer i dårlig diagnostisk sensitivitet [41]. Autoantistoffer reflektere både endringer i den primære svulsten samt effektiv kreftimmunovervåking, og kan representere kandidater for utvikling immunotheraphy hvis de er knyttet til forbedret prognose [40]. Likevel kan AABS påvises opp til 5 år før symptomatisk sykdom, noe som viser at det humane immunsystemet gjenkjenner de autologe TAA som «non-self» fremstilling av en tidligere humoral respons i pasienter [42]. Kombinasjon av paneler av TAA å oppdage flere forskjellige og spesifikke AABS er dagens mål å øke sin diagnostisk potensial [20]. Uansett, de siste bevisene tyder på at serum p53-AABS kan betraktes som biomarkører for å oppdage mange typer kreft, inkludert kreft i eggstokkene [17]. p53-AABS er vanligvis IgG indikerer en sekundær respons etter en langvarig prosess immunisering sannsynligvis før diagnosen av malignitet [43]. Bevisene som hos friske personer p53-AABS er ekstremt sjeldne [17] forklarer konseptet at kreftceller bærer mutasjoner i
TP53
genet og med p53 overuttrykk er kilden til en selv immunisering prosessen. Men tatt i betraktning at bare en undergruppe av kreftpasienter (~ 20-50%) som frakter
TP53
somatiske mutasjoner har påvise p53-AABS, genetiske varianter i
TP53
alene er sannsynligvis ikke tilstrekkelig til å utløse p53-AABS sekresjon, men mutasjoner av p53 regulatorer og ikke-mutative veier er sannsynligvis engasjert og [9]. Videre i eggstokkreft sammenhengen mellom p53 akkumulering, svulst klasse og p53-AABS deteksjon har ikke alltid blitt funnet [44]. Samlet disse observasjoner tyder på at den biologiske og immunogenetic bakgrunn av individer, slik som det sett av hovedhistokompatibilitetskompleks (MHC) klasse I og II molekyler, bør vurderes ved induksjon av en anti-p53-spesifikk humoral respons [36, 44- 47].
Som vist i figur 1, for å undersøke sammenhengen mellom p53-AABS og overlevelse, bare 7 studier var kvalifisert for meta-analyse fra 17 kandidat artikler (tabell 1), via systematisk gjennomgang. Disse resultatene bekreftet forslaget om at tilstedeværelse av autoantistoffer mot p53 i serum av eggstokkreft kreftpasienter har vært dårlig undersøkt i løpet av de siste 20 årene.
For å definere den prognostiske rollen p53-AABS som biomarkører for klinisk nytte, de må være uavhengig av kjente klinikken-patologisk kriterier, og veletablerte validerings analyser testet i store kohorter av pasienter og kontrollpopulasjoner er også nødvendig. Videre er en nøyaktig kliniske historie pasienter og langtids oppfølging er nødvendig. Av de 17 studiene (tabell 1) i utgangspunktet valgt, 53% (9/17) av dem ikke gjennomføre en undersøkelse i en kontrollgruppe av fag, det vil si alderstilpassede friske donorer og /eller pasienter med cystadenomas og /eller godartede gynekologiske sykdommer [12, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 36, 38]. Dette punktet kan påvirke kvaliteten på p53-AABS oppdagelse når en ikke kommersiell analyse ble brukt. Videre bør blodprøver samles før behandling (første operasjonen og /eller kjemoterapi), selv om det finnes en immunologisk hukommelse. Endelig data skal analyseres vurderer også undergrupper av pasienter som fikk uniform terapi. Det ble observert at i forskjellige studier nærvær av p53-AABS var signifikant assosiert til overekspresjon av p53 i tumoren (67%), til III-IV trinn (60%), og til G2-G3-tumorer (50%). Blant de artikler 7 [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] er valgt for meta-analyse, 5 [25, 30, 32, 35, 37] et ikke-kommersielle ELISA-test ble anvendt for å måle serum p53- AABS og en matchet kontrollgruppe ble ansett bare i 3 studier [30, 32, 37]. Data om cellegiftbehandling ble ikke rapportert i 2 papirer [35, 32] og som ikke er beskrevet i detalj i en annen [25]
Ti studier viste en tendens mot en dårlig resultat (tabell 1). 8 artikler var forbundet til kortere DFS /PFS /RFS [12, 24, 26, 27, 29, 30, 33, 38] og 5 til redusert OS [12, 28-30, 32]. Tre studier viste en sammenheng med et positivt resultat [25, 35, 37]. Tilstedeværelsen av serum p53-AABS ble statistisk signifikant forbindelse til en redusert DFS i eggstokkreft bare i univariat analyse i 2 studier [12, 25]. I multivariat analyse, + p53-AABS ikke klarte å være en uavhengig prognostisk faktor i begge studiene, en ble knyttet til en gunstig DFS [25]. Men HR anslag var ikke konsekvent mellom univariate og multivariate analyser i denne artikkel [25] i både OS og DFS. I den endelige samlede analysen med 4 kvalifiserte studier [12, 25, 29, 30], vi fant en sammenheng med redusert DFS og en moderat heterogenitet.
Når det gjelder OS, ingen assosiasjoner mellom p53-AABS og overlevelse befinner seg i 4-studier [11, 31, 34, 36]; uansett, data om OS i univariat analyse (log-rank
p
verdi) ble rapportert for 2 artikler [11, 36]. Som beskrevet i resultatene, for den endelige meta-analyse, 7 studier [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] var kvalifisert for OS evaluering. Bare fem studier [12, 25, 30, 35, 37] presenteres resultater om multivariate estimater. Detekterbare serum p53-AABS var signifikant assosiert med overlevelse etter justering for ovarialcancer viktigste prognostiske faktorer i 3 studier [30, 35, 37], selv om, en [30] ikke har rapportert den anslåtte HR og 95% CI. Tre studier [25, 35, 37] er forbundet til et bedre resultat, men en av disse nådde ikke signifikans [25]. Når vi har vurdert at 7 studier samlet, fant vi en stor heterogenitet og ingen forbindelse med tilstedeværelse av p53-AABS og OS. Som foreslått av Egger test og trakten tomten, fant vi bevis for publikasjonsskjevhet og for noen liten studie effekt [32], noe som kan forklare den store heterogenitet i OS analyser. Forbløffende nok når de 4 studiene rapporterer de multivariate HRS beregninger [12, 25, 35, 37], justert for kjente prognostiske faktorer som kan ha påvirket overlevelse ble slått sammen, ble ingen signifikant heterogenitet oppdaget, og tilstedeværelsen av autoantistoffer var signifikant assosiert til et bedre OS. Spesielt ble det observert at de nyeste undersøkelser begrenset overlevelsesanalyser bare til pasienter med fremskredet stadium [35] og serøs histotype [37] og justert multivariate analyser for flere faktorer (tabell 2), å finne en tilknytning til et bedre overlevelse. Lagdelingen benyttes syntes logisk ettersom tilstedeværelsen av p53-AABS viste seg å være knyttet til disse patologiske parametrene [11, 12]. Videre analyser forfattere justert multivariabel med en mer fullstendig panel av variabler, sammenlignet med de andre 2 studiene. Noen biologisk plausible mekanismer kan forklare p53-AABS potensielt direkte eller indirekte beskyttende rolle i eggstokkreft. p53-AABS utseende i serum er et produkt av en naturlig immuniseringsprosess påvises bare i en undergruppe av pasienter, særlig med avansert stadium sykdom. Et anti-p53-spesifikke IgG-antistoffer kan indusere spesifikk amplifikasjon av p53-T-celle hukommelse reaksjon [48], men funksjonen av disse antistoffer er fortsatt ukjent [41].
Konklusjon
denne anmeldelsen er inkludert alle studier som rapporterer univariate eller multivariate estimater av eggstokkreft prognose knyttet til p53-AABS. Vår studie antydet at serum p53-AABS har en kontroversiell prognostisk rolle i eggstokkreft, selv om deres tilstedeværelse var signifikant assosiert til en bedre OS i multivariate analyser. Autoantistoffer var assosiert med en dårligere, men ikke signifikant DFS, mens ingen sammenheng ble observert med bare multivariate timer. Likevel bør følgende begrensninger anses å tolke meta-analyser resultater: (1) – lavt antall studier som inngår i meta-analysen, spesielt for DFS; (2) – univariable og multivariate HRS ble slått sammen, og dette kan forklare den store forskjeller observert; (3) – nærvær av autoantistoffer mot p53 ble bestemt ved hjelp av forskjellige typer av ELISA-analyser (kommersielle eller ikke) er således mulig feilklassifisering; (4) – p53-AABS deteksjon ble ikke validert i en matchet kontrollgruppe i de fleste av utvalgte studier; (5) -. Kaukasiske /hvite kvinnelige pasienter som kan begrense sammenligning av resultatene våre til andre populasjoner
Men meta-analyse har flere sterke sider, inkludert homogenitet av eggstokkreft diagnose, den prospektivt samlet OS og DFS data, og de univariate og multivariate beregninger av timer. Videre ble tiltak av p53-AABS nivåer basert på blodprøver tatt kort tid etter diagnose og før primærkirurgi. Denne gjennomgangen viser at til dags dato, har p53-AABS hadde en begrenset klinisk anvendelse. Våre konklusjoner er basert på noen undersøkelser derfor bør vurderes nøye. Ytterligere undersøkelser i stor pasientens kohorter for å undersøke hvilken rolle den naturlige immunitet prosessen mot onkogene p53 proteinet i eggstokkreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Sjekkliste. PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0140351.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi vil gjerne takke Mrs Luigina Mei for hennes uvurderlige engelsk bistand .
