Abstract
Bakgrunn
Noen undersøkelser har antydet at kjemoterapien med en kombinasjon av taxaner, cisplatin og fluorouracil (TPF) er effektivt i lokalavansert hode- og halskreft. Imidlertid har andre studier indikerte at TPF ikke forbedre resultatene. Målet med denne studien var å sammenligne effekt og sikkerhet av TPF med cisplatin og fluorouracil (PF) regime gjennom en meta-analyse.
Metoder
Fire randomiserte kliniske studier ble identifisert som inkluderte 1,552 pasienter med lokalt fremskreden hode- og nakkekreft som gjennomgikk kjemoterapien med enten en TPF eller PF-protokollen. Resultatene inkluderte 3-års overlevelse, total responsrate og ulike typer av uønskede hendelser. Risikoratio (RR) med 95% konfidensintervall (CIS) ble slått sammen ved hjelp RevMan 5.1 programvare
Resultater
3-års overlevelse (51,0% vs. 42,4%;.
p
= 0,002), 3 år progresjonsfri overlevelse (35,9% vs. 27,2%;
p
= 0,007) og samlet respons på kjemoterapi (72,9% vs. 62,1%;
p
0,00001) av pasientene i TPF gruppen var statistisk bedre enn de i PF-gruppen. Når det gjelder toksisitet, forekomsten av febril nøytropeni (7,0% vs. 3,2%;
p
= 0,001) og alopecia (10,8% vs. 1,1%;
p
0,00001) var høyere i TPF gruppen.
Konklusjon
TPF induksjons kjemoterapi fører til en betydelig overlevelse fordel med akseptabel toksisitet priser for pasienter med lokalt fremskreden hode- og nakkekreft sammenlignet med PF regime.
Citation: Qin H, Luo J, Zhu YP, Xie HL, Yang WQ, Lei WB (2012) kombinasjon av Taxaner, Cisplatin og Fluorouracil som induksjonskjemoterapi for lokalavansert hode og nakke kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 7 (12): e51526. doi: 10,1371 /journal.pone.0051526
Redaktør: Jose Luis Perez-Gracia, universitetsklinikken i Navarra, Spania
mottatt: 28 august 2012; Godkjent: 05.11.2012; Publisert: 07.12.2012
Copyright: © 2012 Qin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81072224), Young fakultet Dyrking Prosjekt av Sun Yat-sen-universitetet (10ykpy10) og Science and Technology Planning Project i Guangdong-provinsen (2009B030801109). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
hode og hals kreft er en av vanligste ondartede svulster, med ca 500 000 nye tilfeller diagnostisert hvert år. Plateepitelkreft er den dominerende histologisk type. Dessverre, prognosen for denne formen for kreft er fortsatt trist i dag, og tilbakefall varierer fra 10 til 40%. Dette kan være relatert til det faktum at omtrent 60% av tilfellene innledningsvis tilstede med avansert stadium sykdom (stadium III-IV). Kun 30% til 50% av pasienter med lokalavansert sykdom levende i 3 år etter standardbehandling (kirurgi og strålebehandling), og 40% til 60% av dem utvikler lokoregionalt residiv eller fjernmetastaser [1], [2], [3] [4], [5], [6].
Induksjon kjemoterapi har blitt evaluert i kliniske studier siden 1970-tallet, og cisplatin /fluorouracil (PF) regime har vist seg å være den mest brukte ett , med små men viktige overlevelse fordeler. Derfor har induksjonskjemoterapi blitt en dominerende fellesskap praksis i USA [7], [8], [9]. Nylig har en rekke kliniske studier antydet at taxaner (docetaxel eller paklitaxel) pluss standard PF diett (TPF diett) forbedrer utfall i lokalt fremskreden hode- og nakkekreft [7], [10], [11], [12] , mens en annen studie har vist at ingen forbedring skjer [13]. Derfor bestemte vi oss for å analysere disse studiene gjennom en meta-analyse for å oppnå en høyere statistisk styrke. Hovedmålet med denne studien var å evaluere effekt og sikkerhet av kjemoterapien med TPF regimet i lokalt fremskreden hode- og nakkekreft sammenlignet med PF-regime.
Materialer og metoder
Identifisering av Kvalifiserte Trials
PubMed, EMBASE, Springer, MEDLINE, Cochrane Senter Registeret kontrollerte studier, registret av det amerikanske National Institutes of Health clinicaltrials.gov og American Society of Clinical Oncology Annual Scientific Meeting ( ASCO) databaser ble søkt fra deres begynnelse til mai 2012, ved hjelp av følgende søkeord: «randomisert», «hode og nakke kreft», «SCCHN», «induksjonskjemoterapi» og «taxaner eller docetaxel eller paklitaxel». Kliniske studier som oppfylte følgende kriterier ble inkludert: (1) en prospektiv randomisert kontrollert studie (RCT); (2) pasienter som lider plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN) i stadium III eller IV uten fjernmetastaser; (3) den primære utfallet var sykdomsfri overlevelse (DFS) eller total overlevelse (OS); og (4) en sammenligning av de kombinerte TPF induksjonskjemoterapiregime med den tradisjonelle PF regime. For å unngå publikasjonsskjevhet, både publiserte og upubliserte studier ble inkludert. Denne anmeldelsen ble gjennomført og rapportert i henhold til de PRISMA (Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyse) uttalelse i 2009 [14].
Data Utvinning og studiekvalitet
datauttrekk ble utført uavhengig av tre etterforskere. Følgende data ble hentet fra hver kvalifiserte studie: studiedesign, utgivelsesår, induksjon kjemoterapi, behandling etter induksjonskjemoterapi, utvalgsstørrelse, median alder, funksjonsnivå, kjønn ratio, median oppfølging, 3-års overlevelse, 3 -års progresjonsfri overlevelse, samlet respons på kjemoterapi og noen grad 3 eller 4 toksisitet (nøytropeni, febril nøytropeni, stomatitt /mukositt, anemi, trombocytopeni, infeksjon, alopesi, sløvhet, kvalme og oppkast). Rapporterings kvaliteten på hver klinisk studie ble vurdert og beregnet ved hjelp av Jadads skala, inkludert tilstedeværelse av randomisering, dobbeltblindende, og uttak, av tre uavhengige evaluatorer [15]. En generell kvalitet Poengsummen ble tildelt hver studie som følger: 0 (ikke-randomiserte kontrollerte studier), 1~2 (lav kvalitet studier), og 3~5 (høykvalitetsstudier). Data ble avgjøres av ytterligere to etterforskere i henhold til de opprinnelige artiklene etter data utvinning og vurdering.
statistiske metoder
statistiske analysene ble utført ved hjelp omtale manager 5,1 levert av The Cochrane Samarbeid. Det primære endepunktet var det 3-årige total overlevelsesrate og samlet respons på kjemoterapi og de sekundære endepunktene var grad 3-4 bivirkninger. For beregning av risikoforhold (RR), pasienter som er tildelt TPF diett ble sammenlignet med dem som er tildelt PF regimet i samme rettssaken.
For meta-analyse, både de faste-effekter modell og en tilfeldig effekt modellen ble vurdert. For hver meta-analyse, Cochrane
Q
statistikk og
I
2
verdi ble beregnet til å vurdere heterogenitet av studien. Hvis en
p
-verdi var mindre enn 0,1, ble forutsetningen om homogenitet anses ugyldig og tilfeldig effekt modellen ble brukt etter å utforske årsakene til heterogenitet; ellers ble det faste effekt-modell rapportert. Resultatene av meta-analysen ble beskrevet av klassiske skog tomter, de enkelte rutene representerer RR estimat hver studien. Linjene strekker seg fra rutene representerer 95% konfidensintervall (KI) for anslaget. Størrelsen på firkantene representerer den vekt som den tilsvarende studie utøver i den meta-analyse. En eventuell publikasjonsskjevhet ble evaluert ved å inspisere trakt tomter og Begg-Mazumdar test [16].
Resultater
Søkeresultater
Vi identifiserte 755 potensielt relevante papirer , hvorav 685 var utelatt etter deres abstracts var screened.A flytskjema som oppsummerer søkeresultatene er gitt i figur 1. Etterhvert fire kliniske forsøk [17], [18], [19], [20] som omfattet 1,552 pasienter ble valgt for meta-analysen. Disse studiene inkluderte både pasienter med resectable og inoperabel sykdom. Deres grunnleggende egenskaper og detaljert induksjonskjemoterapiregimer ble oppført i tabell 1.
Tre års overlevelse
Tre av de fire forsøkene gitt data om 3-års overlevelse. TPF gruppe inkluderte 621 pasienter med en 3-års overlevelse på 51,0%, mens PF gruppen inkluderte 620 pasienter en 3-års overlevelse på 42,4%. Testen for heterogeniteten av dataene gav en
p
-verdi på 0,39; derfor vi aksepterte hypotesen om homogenitet. Når kombinert, data fra de fire forsøkene ga en estimert vanlig RR på 1,20 (95% KI: 1.07~1.35), og en betydelig effekt på overlevelse ble funnet for bruk av TPF for induksjonskjemoterapi (
p
= 0,002;. Figur 2)
Tre års progresjonsfri overlevelse
To studier gitt data om 3-årig progresjonsfri overlevelse. Pasienter som behandles med TPF diett hadde betydelig lengre tre års progresjonsfrie overlevelse (RR: 1,30; 95% CI: 1.08~1.58; p = 0,007, forekomst, 35,9% vs. 27,2%) og ingen signifikant heterogenitet ble funnet blant disse studiene. (
p
= 0,77, figur 3)
Overall Response til kjemoterapi
Tre studier gitt data for den generelle responsen (WHO kriterier) til kjemoterapi. Blant de 1,241 kvalifiserte pasienter (621 vs 620 pasienter) i de tre randomiserte kontrollerte studier, pasienter behandlet med TPF hadde signifikant mer total responsrate (RR 1,17; 95% CI, 1.09~1.27;
p
0,00001; forekomst, 72,9% vs. 62,1%) og ingen signifikant heterogenitet ble funnet blant disse studiene (
p
= 0,56, figur 4)
Toxicity
data fra negativ. hendelsene ble hentet fra de fire forsøkene og analysert av en meta-analyse. Resultatene er beskrevet i Tabell 2. Pasienter behandlet med TPF diett hadde en betydelig høyere rate av klasse 3-4 febril nøytropeni (7,0% vs. 3,2%;
p
= 0,001; figur 5) og alopecia ( 10,8% vs. 1,1%;
p
0,00001, figur 6). Heterogenitet ble funnet for noen bivirkninger, som var muligens på grunn av bruk av ulike stoffer i ulike doser i de fire studiene.
Diskusjoner
Resultatene av induksjonskjemoterapi med cisplatin og fluorouracil for lokalt fremskreden hode- og nakkekreft har blitt evaluert i kliniske studier i mer enn to tiår. En meta-analyse av forsøk med tradisjonelle PF diett viser en signifikant overlevelsesgevinst for denne tilnærmingen i løpet lokoregionalt behandling alene i lokalavansert sykdom [9]. Taxaner er en gruppe av kreftmedisiner som fungerer ved å fremkalle tubulinpolymerisering å danne ekstremt stabile og ikke-funksjonelle mikrotubuli. Disse midlene kan blokkere G2 /M-fasene av cellesyklusen, som fører til mitotisk stopp. In vitro-studier tyder på at de muligens spiller en rolle i bestrålingssensibilisering [21], [22]. I løpet av 1990-tallet, har taxaner vist store løftet for behandling av plateepitelkarsinom i hode og hals [23]. Derfor har etterforskerne begynt å legge disse midlene i induksjonskjemoterapiregimer. Flere fase II og III studier har indikert at taxaner samt cisplatin og fluorouracil (TPF) kan være mer effektive og kostnadseffektive enn de PF diett [17], [18], [19], [20], [24], [ ,,,0],25]. Men i 2009, Pointreau et al. [13] rapporterte en annen fase III studie som viste ingen signifikant forskjell i tre-års total overlevelse mellom regimer (60% i hver arm), og sykdomsfritt intervall hos pasienter som lider laryngeal eller hypopharyngeal kreft. Som denne nye TPF regimet fortsatt kontroversielt, utførte vi denne meta-analyse for å sammenligne sin effekt og sikkerhet som induksjonskjemoterapi hos pasienter med lokalt fremskreden hode- og nakkekreft med PF regime.
Vår meta-analyse indikerte at TPF induksjons kjemoterapi førte til en betydelig forbedring i 3-års overlevelse (8,6%), 3 år progresjonsfri overlevelse (8,7%) og generell respons (10,8%) sammenlignet med PF regime. TPF diett bedret overlevelse av pasienter med stadium III og IV plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN) uten fjernmetastaser. Når det gjelder de langsiktige resultatene av dette nye regimet, en av de fire randomiserte studier vist at 5-års overlevelse var 10% høyere hos pasienter behandlet med TPF, mens progresjonsfri overlevelse var også signifikant forbedret (38,1 måneder vs . 13,2 måneder) [26]. De langsiktige resultatene fra de tre andre studier er ikke tilgjengelige i dag. Derfor anser vi at induksjon kjemoterapi av TPF kan være bedre enn PF regime når det gjelder effekt, og de langsiktige resultatene av de fire forsøkene vil være av interesse i fremtiden.
Med hensyn til toksisitet, er det blitt rapportert at den mest vanlige bivirkningen etter taxaner er høygradig nøytropeni. Andre toksisitet omfatter infusjonsrelaterte overfølsomhetsreaksjoner, alopeci, nevro, mukositt, diaré og myalgier [27]. Vår samlet analyse viste at TPF regimet produsert en høyere rate av klasse 3-4 febril nøytropeni (7,0% vs. 3,2%;
p
= 0,001) og alopecia (10,8% vs. 1,1%;
p
0,00001) enn PF, men førte ikke til mer smittsomme komplikasjoner (4,2% vs. 3,8%;
p
= 0,70) hvis pasientene fikk antibiotika profylaktisk. Forekomsten av nøytropeni, stomatitt /mukositt, anemi, trombocytopeni, slapphet, kvalme og oppkast var ikke signifikant forskjellig. Det skal bemerkes at alle de fire inkluderte studiene ble utført i ikke-asiatiske land. Yano et al. rapportert at det er en betydelig forskjell i forekomsten av docetaxel-indusert alvorlig nøytropeni mellom asiatiske og ikke-asiatiske kliniske studier. Den utføres i Asia studier viste en nesten 19 ganger høyere risiko enn de ikke-asiatiske studier [28]. Dermed kan TPF diett føre til høyere forekomst av behandlingssvikt og tilbakefall priser i asiatiske pasienter, bør asiatiske leger og farmasøyter være oppmerksomme på etnisk mangfold i docetaxel toksisitet. Infeksjoner kan forebygges med bruk av profylaktisk antibiotika hvis bevissthet er forbedret, og utvinningen fra nøytropeni kan bli fremskyndet etter kjemoterapi med TPF regime.
Det var begrensninger i vår studie. For det første, bare fire randomiserte kontrollerte studier ble inkludert, og ikke alle individuelle pasientdata var tilgjengelig. Dernest ble de samme egenskapene av de inkluderte studiene varierte i forhold til oppfølging og doser. For det tredje, selv om publikasjonsskjevhet ikke ble funnet i henhold til trakt tomter og Begg-Mazumdar test, kan muligheten for utelatelsen av ytterligere pågående eller upubliserte studier foreligger på tidspunktet for skriving av dette manuskriptet. Disse feilene kan påvirke troverdigheten til resultatene til en viss grad, og videre analyse av økt antall multisenter RCT med større utvalgsstørrelser vil være nødvendig for å bekrefte våre funn.
Til tross for begrensningene i vår forskning, denne meta- analysen viser at TPF induksjons kjemoterapi fører til en betydelig overlevelse fordel med akseptabel toksisitet sammenlignet med den tradisjonelle PF regime. Oppsummert TPF induksjons kjemoterapi, etterfulgt av radioterapi eller samtidig kjemoradioterapi, bør vurderes som en effektiv intervensjon i lokalavansert hode- og halskreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
PRISMA 2009 Flow Diagram.
doi: 10,1371 /journal.pone.0051526.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0051526.s002 plakater (DOC)
