Abstract
Bakgrunn
Økende bevis fra nyere studier har vist foreningen av mikroRNA-21 (speil 21) med utfall i flere kreftformer, men inkonsistente funn er rapportert, som rasjonalisert en oppsummering og analyse av tilgjengelige data for å undersøke den prognostiske rollen mir-21.
Materialer og metoder
Kvalifisert studier ble identifisert gjennom flere søkestrategier og vurdert for kvalitet. Data ble hentet fra studier i form av baseline og nøkkeltall som hazard ratio (HR), 95% konfidensintervall (KI) og
P
verdi, som ble brukt til å beregne sammenslåtte effektstørrelse.
Resultater
25 studier ble inkludert i meta-analyse for å vurdere prognostiske rollen mir-21 i maligne svulster. Forhøyet mir-21 nivå ble demonstrert til moderat forutsi dårlig total overlevelse (OS) (HR = 1,903, 95% KI: 1,713 til 2,113,
P
= 0.000) og sykdomsfri overlevelse (DFS) (HR = 1,574, 95% KI: 1,139 til 2,175,
P
= 0,006) av den faste og tilfeldige effekt modell hhv. Viktigere, subgruppeanalyse avslørt signifikant sammenheng mellom økt mir-21 nivå i kreftvev og lavere overlevelse status. Videre over-uttrykk for mir-21 var en uavhengig prognostisk faktor for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og bukspyttkjertelen kreftpasienter, med den samlede HR blir 2,153 (95% KI: 1,693 til 2,739,
P
= 0.000) og 1,976 (95% KI: 1,639 til 2,384,
P
= 0.000)
Konklusjoner
over-uttrykk for mir-21, spesielt i kreft. vev, var effektivt prediktiv av dårligere prognose i ulike karsinomer. Non-invasiv sirkulerende mir-21, derimot, viste beskjedne evne til å diskriminere utfall. Store bekymringer om mir-21 analyse standardisering og valg av prøven må være fullt opp før den praktiske gjennomføringen i forvaltningen av kreft
Citation. Zhu W, Xu B (2014) mikroRNA-21 Identifisert som Predictor av kreft resultat: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (8): e103373. doi: 10,1371 /journal.pone.0103373
Redaktør: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA
mottatt: 25 februar 2014; Godkjent: 29 juni 2014; Publisert: 6. august 2014
Copyright: © 2014 Zhu, Xu. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation bevilgning [81372830], Beijing Håper Run Special Fund [LC2013L09] og Capital Clinical Feature Applied Research Fund [Z141107002514010]. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs (mirnas) representerer en evolusjonært konservert klasse av endogene små ikke-kodende RNA-molekyler som er omtrent 18-25 nukleotider i lengde og post-transkripsjonelt modulere genekspresjon i en sekvens-spesifikk måte [1] – [ ,,,0],3]. Disse små regulatorer hovedsakelig funksjons via tilkoblings med komplementære områder innen den 3 «ikke-translaterte region (UTR) av mål messenger RNA (mRNA), som fører til enten translasjonell undertrykkelse eller degradering av mRNA [4] – [6]. Det er anslått at mirnas potensielt kan regulere opp til 30% av alle humane protein-kodende gener [7]. Siden tidlig identifisering av mirnas i 1993 [4], har dramatisk fremskritt blitt gjort i å avsløre deres rolle i viktige biologiske prosesser som celledeling, differensiering, apoptose og cellesykluskontroll [8], [9]. I løpet av det siste tiåret, har profilerings studier identifisert mirnas som er avvikende uttrykk i en rekke humane kreftformer, og deres tilknytning til kreft har bedt den funksjonelle klassifisering av miRNAs i onkogene (oncomirs) og tumor suppressor miRNAs. Oncomirs vanligvis inhiberer ekspresjonen av tumorsuppressorgener og /eller gener som er involvert i celle apoptose og differensiering [10], [11], blant hvilke mir-21 har vært den mest omfattende utforsket en i humane svulster med forskjellig opprinnelse.
Bevis om pro-neoplastisk rollen mir-21 fra grunnleggende og kliniske studier er oppmuntrende. Når sterkt uttrykt, ble mir-21 observert å fremme celle spredning, overlevelse, invasjon og migrasjon i flere kreftcellelinjer [12] – [14]. I mellomtiden, knock-down av mir-21 ved hjelp av anti-sense-oligonukleotider forårsaket bemerkelsesverdig reduksjon i kreftcelleoverlevelse in vitro og tumorvekst in vivo i en murin xenograft modell, som ble fulgt av avtok ekspresjon av anti-apoptotiske protein Bcl-2 og forbedret apoptose [15] – [20]. Helt siden den første rapport om sin over-ekspresjon i glioblastoma i 2005 [16], mir-21 er funnet oppregulert i et bredt spekter av maligniteter [21] – [24], som indikerte dens diagnostiske rollen som særtkreftpasienter fra friske individer. Enda viktigere, har nyere studier som undersøker sin tilknytning til kreft utfall offentliggjort den prognostiske verdien av mir-21, med sin høye uttrykk spår lavere overlevelse status i maligniteter inkludert brystkreft, lungekreft, kreft i bukspyttkjertelen, tykktarmskreft, og så videre [25] – [31]. Imidlertid har konsensus ikke er nådd med hensyn til påliteligheten av mir-21 som et prognostisk biomarkør i kreft på grunn av noen motsatte resultater [32] – [35]. Med tanke på svakhet fra et studium, er det nødvendig å utføre en meta-analyse for å løse uoverensstemmelser av litteratur ved systematisk oppsummering tilgjengelige funn.
I denne studien gjennomførte vi en meta-analyse for å vurdere prognostiske betydningen av mir-21 i kreft. Siden inkonsekvent bevis eksisterte om sammenslutning av mir-21 med bukspyttkjertelen og NSCLC overlevelse, utførte vi kreftspesifikke subgruppeanalyser å avklare korrelasjonen av mir-21 med disse to maligniteter. Som for tykktarmskreft men det store flertallet av tilgjengelige studier vist at mir-21 over-uttrykk kan forutsi dårlig overlevelse i tykktarmskreft, som gjorde det mindre nødvendig å re-bevise tidligere funn i vår studie. I tillegg ble implikasjoner for fremtidig forskning og gjennomførbarheten av programmet i klinisk praksis også utforsket.
Materialer og metoder
Den meta-analyse ble gjennomført etter retningslinjene i Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi gruppe (MOOSE) [36].
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP og studievalg
MEDLINE, EMBASE og Cochrane Library elektroniske databaser ble systematisk søkt å identifisere relevante studier publisert fra 1966 til 19 desember 2013 ved hjelp av følgende tre sett av nøkkelord og deres kombinasjon: «mikroRNA 21», «kreft eller carcinoma eller svulst eller svulst eller kreft» og «prognose OR overlevelse eller dødelighet, død eller tilbakefall eller tilbakefall eller metastaser eller utfall». De titler og sammendrag av publikasjoner ble nøye gjennomgått. I tillegg ble et manuelt søk utført ved hjelp av referanser fra relevant litteratur for å ytterligere identifisere utvalgte studier.
Kvalifiserte studiene rekrutterte deltakere diagnostisert med en viss type solid tumor, som målte uttrykk for MIR-21 i kreftvevet eller sirkulasjonssystemet og undersøkt sammenhengen mellom MIR-21 uttrykksnivå og overlevelse status. Artikler ble ekskludert hvis de var ikke-engelske artikler, oversiktsartikler, brev, økonomiske analyser, eller laboratoriestudier. Andre eksklusjonskriteriene inkluderte studier som analyserer et sett av miRNAs helt, studier dele pasienter i henhold til ikke-dichotomous MIR-21 uttrykk nivåer og studier mangler viktig informasjon som hazard ratio (HR), 95% konfidensintervall (KI) og
P
verdi. Når flere publikasjoner om en studie ble identifisert, bare de som representerer den nyeste referanse og rapportering av resultatene ble inkludert.
Kvalitetsvurdering
Etter en kritisk gjennomgang sjekkliste over den nederlandske Cochrane Centre foreslått av elg, vi systematisk vurdert kvaliteten på alle de inkluderte studiene [36]. Store elementer som skal vurderes er som følger: (i) klar beskrivelse av studiepopulasjonen og opprinnelsen til land, (ii) klar beskrivelse av sykdomstype, (iii) klar beskrivelse av studiedesign, (iv) klar definisjon av kreft utfall, ( v) tydelig forklaring på måling av MIR-21, (vi) klar definisjon av cut-off verdi på MIR-21 nivå og (vii) tilstrekkelig varighet av oppfølging. Hvis en studie unnlatt å oppgi informasjon om alle aspekter nevnt ovenfor, vil det bli ekskludert for ikke å kompromittere kvaliteten på meta-analyse.
Data utvinning og konvertering
Data ble hentet fra alle kvalifiserte studier i duplikat av to uavhengige anmeldelser. Uenighet ble løst ved å konsultere med en tredje anmelder. Data ble samlet inn med hensyn til følgende aspekter: (i) publikasjons detaljer: navnet til første forfatter, årstall og studiedesign; (Ii) baseline karakteristika for studiepopulasjonen: land, utvalgsstørrelse, språk og iscenesettelse av kreft; (Iii) MIR-21 analyseprøven, metode og cut-off verdi på mir-21 nivå og (iv) HR av økt MIR-21 for total overlevelse (OS), tilbakefall overlevelse (RFS) eller sykdomsfri overlevelse ( DFS), samt deres 95% KI og
P
verdi. I de fleste tilfeller vi direkte avledet HR og 95% KI fra den opprinnelige artikkelen, med en HR på 1 er assosiert med økt risiko for dødelighet eller tilbakefall. Hvis HR og 95% CI var fraværende, ble det totale antall observerte dødsfall eller tilbakefall og prøvestørrelsen i hver gruppe trekkes ut for å beregne HR som tidligere beskrevet [37]. Hvis bare Kaplan-Meier-kurver var tilgjengelig, ble data hentet fra overlevelse plott og en estimert HR ble deretter beregnet som tidligere beskrevet [37].
Statistisk analyse
heterogenitet blant inkluderte studiene ble evaluert bruker Cochran Q test og Higgins I-squared statistikken. En tilfeldig effekt modell (Der Simonian og Laird metode) ble vedtatt som kontinuitets metoden hvis betydelig heterogenitet ble observert (
P
0,05), mens fast effekt modellen ble brukt i fravær av mellom-studie heterogenitet (
P
0,05). Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av trakt tomten med Egger dømming indikator test [38]. Sensitivitetsanalyse (innflytelse analyse) ble utført for å teste hvordan robust de oppsamlede effektstørrelse var til fjerning av individuelle studier. En individuell undersøkelse ble mistenkt for å ha overdreven innvirkning hvis punktestimatet rett innenfor 95% CI av den kombinerte virkning størrelse etter at den ble fjernet fra analysen. Subgruppe analyse ble gjennomført basert på den type prøven samlet inn og området av kreft. Alle de
P
verdiene var tosidig, med
P
0,05 ansett som statistisk signifikant. Alle analysene ble utført ved hjelp av Stata version12.0 (Stata, College Station, TX, USA).
Resultater
Litteratur screening og studere egenskapene
Figur 1 presenteres prosessen med litteratur screening og studievalg. Etter innledende on-line søk, ble 594 originale artikler om mir-21 og kreft prognose hentet ut av EMBASE, MEDLINE og The Cochrane Library databaser. 548 papirer ble ekskludert fra studien etter manuell screening av titler, sammendrag og stikkord fordi de var artikler, brev, laboratoriestudier, ikke-engelske bidrag eller irrelevant til dagens analyse. Hele teksten for de resterende 46 artiklene ble nøye gjennomgått og vurdert, og 22 artikler ble ytterligere fjernet på grunn av ikke-dikotom klassifisering av mir-21 uttrykk nivåer eller mangel på nøkkeltall som HR, 95% KI og
P
verdi. Av de 29 kandidatstudier fra 24 publiserte artikler, en studie evaluert en rekke mirnas som helhet [39], en artikkel unnlatt å gi klar informasjon om kreft iscenesettelsen [40], og 2 studier ble vurdert uegnet på grunn av svekket generalizability siden dataene ble avledet fra kreftpasienter er begrenset til et visst stadium [41], [42]. Til slutt ble 25 studier i alt inkludert i meta-analyse for å vurdere prognostiske rollen mir-21 i maligne svulster.
De viktigste egenskapene og grunnleggende informasjon om utvalgte studier ble oppsummert i tabell S1. Studiene registrert 3038 pasienter fra USA, Storbritannia, Canada, Italia, Norge, Hellas, Danmark, Kina, Taiwan og Japan. Alle studiene var retrospektive, som jobbet med et bredt spekter av karsinomer inkludert brystkreft, tykktarmskreft, lungekreft, kreft i bukspyttkjertelen, melanom, gliom, magekreft, kreft i munnhulen, leverkreft, nyrecellekreft og prostatakreft. De fleste studiene undersøkte ekspresjonen av mir-21 i kreftvev, men likevel 6 studier rettet mot blodserum som en kilde av interesse. Spesielt, i en studie Ota og hans kolleger søkt å kvantifisere graden av mir-21 i benmarg hentet fra brystkreftpasienter. In situ hybridisering (ISH) ble brukt i to studier selv om kvantitativ real-time PCR (QRT-PCR) forble som den dominerende måten å mir-21 gjenkjenning. 15 studier vedtatt median ganger endring som cut-off-verdi på mir-21 ekspresjon, med 2-fold, 5-fold og bety ganger endring brukt i andre studier. 7 av de 25 studiene utforsket sammenslutning av mir-21 med sykdomsfri overlevelse (DFS), tilbakefall overlevelse (RFS) eller tid til progresjon (TTP), og 18 med fokus på dens forhold med total overlevelse (OS) for kreft pasienter.
Mir-21 og total overlevelse
Figur 2A vises skogen tomt på analysen om mir-21 og OS. 18 studier i alt ble underkastet analyse. Den fast effekt modellen ble brukt til å beregne den samlede effekten størrelse på grunn av fravær av heterogenitet blant studiene (jeg
2 = 33,0%,
P
= 0,087). Mir-21 høyt uttrykk ble demonstrert til moderat forutsi dårlig OS uavhengig av området av kreft (HR = 1,903, 95% KI: 1,713 til 2,113,
P
= 0,000). Etterpå vi utført subgruppeanalyser i henhold til hvilke typer prøven samles for mir-21 analysen, nemlig kreftvev og blodserum. For de 14 studier med frosne eller friske vev, med fast effekt modellen den samlede HR for OS var 1,986 (95% KI: 1,760 til 2,241,
P
= 0,000), noe som tyder på at over-uttrykk for speil 21 i kreftvev var prediktiv av verre utfall. Som for de 4 studiene målretting serum mir-21, viste det seg at forhøyet mir-21-nivå i serum ble assosiert med uønsket prognose, med den kombinerte HR for OS blir 1,669 (95% KI: 1,351 til 2,062,
P
= 0.000).
Fast (A) og tilfeldig (B effekt) modellen ble brukt som kontinuitetsmetoden hhv. Studier er stratifisert basert på den type av prøven: 1 for kreftvev og 2 for sirkulering av mir-21. * Analyse om mir-21 og DFS etter utelatelse av studien av Jiang et al.
Mir-21 og sykdomsfri overlevelse
Figur 2B viste analyseresultatene av 7 studier om DFS. Tydelig heterogenitet ble oppdaget blant de syv studiene (jeg
2 = 66,1%,
P
= 0,007), som rasjonaliserte videre leting å avsløre faktorer som bidrar til dette heterogenitet. Den kombinerte HR ble beregnet til 1,574 (95% KI: 1,139 til 2,175,
P
= 0,006) av tilfeldig modell, som gir hint om at økt uttrykk for mir-21 ble korrelert med redusert DFS av kreftpasienter.
undergruppe og sensitivitetsanalyse av DFS studier
for å angi kilden for heterogenitet DFS studiene ble stratifisert basert på hvilke typer prøven, men fremtredende heterogenitet ble igjen identifisert innen begge gruppene (2 studier i sirkulerende mir-21 gruppen jeg
2 = 78,9%,
P
= 0,029, 5 studier i vev mir-21 gruppen jeg
2 = 69,1%,
P
= 0,012) (fig. 2B). Men betydelig heterogenitet kan også være knyttet til de omfattende opprinnelse studiekohorter, så studiene ble deretter inngått subgruppeanalyse landene i studiepopulasjonen (asiatiske og ikke-asiatiske land). Til en stor grad heterogenitet ble oppløst i løpet av tre ikke-asiatiske studier (I
2 = 0,0%,
P
= 0,791) i stedet for de fire asiatiske studier (jeg
2 = 78,5%,
P
= 0,003), og forhøyet mir-21 manifestert seg som mer en indikasjon på forkortet DFS i ikke-asiatiske kreftpasienter (HR = 1,951, 95% KI: 1,257 til 3,027,
P
= 0,003) enn asiatiske gruppene (HR = 1,445, 95% KI: 0.952-2.193,
P
= 0,084)
Figur S1 utstilt resultatene av sensitivitetsanalyse, der det ble avdekket at. studien av Jiang et al [43] hadde overdreven innflytelse over den samlede HR for DFS av alle krefttilfeller. Etter eksklusjon av studien av Jiang et al, heterogenitet blant DFS studier ble betydelig redusert (jeg
2 = 50,4%,
P
= 0,073), og ble observert noen eminente forskjell mellom den nylig utledet sammenslåtte HR (1,753, 95% KI: 1,258 til 2,442,
P
= 0,001) og den originale (1,574, 95% KI: 1,139 til 2,175,
P
= 0,006), som innebar kombinerte resultatet var betydelig robust (fig. 2B).
Kreft spesifikk analyse
Deretter setter vi ut for å kaste lys over den prognostiske rollen mir-21 i visse kreftformer. Figur 3A representert skogen tomt på analyse av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) studier. Tre studier melde 405 pasienter fra USA, Kina, Japan og Norge gikk gjennom analyse. Inter-studie heterogenitet var fraværende (jeg
2 = 0,0%,
P
= 0,701). Tydeligvis over uttrykk for mir-21 var en uavhengig prognostisk faktor for NSCLC pasienter, med den samlede HR være 2,153 av fast effekt modell (95% KI: 1,693 til 2,739,
P
= 0,000). Når det kom til kreft i bukspyttkjertelen, 8 studier med 831 deltakere fra USA, Storbritannia, Italia, Kina og Japan ble satt til analyse, som viste stor homogenitet (I
2 = 0,0%,
P
= 0,530). Fast effekt modellen ble brukt og den samlede HR var 1,976. (95% KI: 1,639 til 2,384,
P
= 0.000), avslører signifikant sammenheng mellom økt mir-21 nivå og verre kreft i bukspyttkjertelen overlevelse status (Fig 3B ). I tillegg er studier av NSCLC og bukspyttkjertelkreft ble ytterligere stratifisert etter prøvetype, og det ble oppdaget at både svulsten og sirkulerende mir-21 over-uttrykk forble prediktiv av uønsket kreft utfallet.
Fast effekt modellen ble brukt som kontinuitetsmetoden. Studier er stratifisert basert på den type prøven. 1 for kreftvev og 2 for sirkulerende mir-21
publiseringsskjevheter
Til slutt, publikasjonsskjevhet av de inkluderte studiene ble vurdert av trakt tomt og Egger test, som ble oppsummert i figur 4. Figur 4D eksponert resultatene av Egger test, som ble brukt for å tilveiebringe statistisk belegg av trakt plott symmetri. Publikasjonsskjevhet ble ikke påvist i den samlede analysen av 25 som deltok studier (
P
= 0,055). For de atten OS studier viste Egger test ingen bevis for publikasjonsskjevhet (
P
= 0,150), mens med sju DFS studerer publikasjonsskjevhet eksisterte (
P
= 0,048). Lignende resultater ble demonstrert i trakten tomten (Fig. 4A-C).
trakt tomter gitt grafisk estimat av skjevhet for generelle studier (A), OS-studier (B) og DFS studier (C) hhv. Hoved statistikk over Egger test er oppsummert (D).
Diskusjoner
I dagens meta-analyse som samlet global høy kvalitet studier om mir-21 og kreft prognose, det var viste at over-ekspresjon av mir-21, særlig i cancervev, var effektivt prediktive for dårlig overlevelse i en rekke kreftformer, både når det gjelder OS og DFS. For NSCLC og bukspyttkjertelkreft, ble signifikant sammenheng verifisert mellom forhøyet mir-21 nivå og verre langsiktig overlevelse.
Studiene innstillings OS som primært endepunkt var stort sett homogen, noe som gjorde det relativt trygt å konkludere med at høyt nivå av vev eller sirkulerende mir-21 var prediktiv av redusert OS. Likevel forsiktighet bør utvises ved tolkning av analyseresultatene av DFS studier som viste fremtredende heterogenitet. I subgruppeanalyse typer prøven, mir-21 nivå i kreftvevet (HR = 1,725, 95% KI: 1.073-2.775,
P
= 0,024) i stedet for blodserum (HR = 1,403, 95% KI: 0,769 til 2,558,
P
= 0,269) ble assosiert med redusert DFS i flere kreftformer. For å oppsummere det, fremmet mir-21 nivå i kreftvev var knyttet til høyere risiko for tilbakefall og dødelighet mens prediktiv kraft av sirkulerende mir-21 bare gjaldt OS gitt analyse av tilgjengelige studier.
Siden opprinnelig innregning av foreningen av mir-21 med kreft i 2005 [16], mir-21 har stått fram som den mest omfattende utforsket miRNAs. Nyere studier med kreftcellelinjer og xenograft modeller har impliserte onkogene rollen mir-21. Samle bevis har støttet mir-21 som en potensiell diagnostisk og prognostisk biomarkør i ulike karsinomer. I vår meta-analyse studie ble det foreløpig konkludert med at mir-21 nivå tilrettelagt prediksjon av langsiktig overlevelse i kreft inkludert NSCLC og bukspyttkjertelkreft, noe som ytterligere validert den prognostiske verdien av denne oncomir. Som et spørsmål om faktum, kan det bemerkelsesverdig sammenheng mellom avvikende mir-21 uttrykk og dårlig overlevelse være best belyses med sin uunnværlige rolle i kreftutvikling og metastatisk kaskade. Siste funn har belyse de underliggende onkogene mekanismer for mir-21, som utøves dyp innflytelse over de grunnleggende kjennetegnene til kreft, inkludert celleproliferasjon, apoptose, differensiering, invasjon og migrasjon [8] – [11]. Den mir-21 genet er lokalisert på kromosom 17q23.2 innenfor den felles skjøre området FRA17B, som ofte observeres som skal forsterkes i en rekke ondartede sykdommer [21]. Av stor betydning, kunne onkogene effekten av mir-21 skal først og fremst forklares med sine transkripsjons mål og nedstrøms signalveier. Så langt validerte mål for mir-21 inkludert programmert celledød 4 gen (PDCD4), tropomyosin 1 (TPM1), fosfatase og tensin homolog (PTEN), kromosom kondens protein G (NCAPG), reticulon 4 isoform A (RTN4) og andre kreft-relaterte gener [12] – [15], [17], [44] – [46]. Til sammen vitale cellulære trasé som regulerer celleproliferasjon, apoptose og cellesyklus som Ras [47], p53 [48], PI3K-Akt-mTOR vei [49], samt målgener komponere et intrikat nettverk av mir-21 modulasjon .
som montering bevis fra retrospektive studier indikerte mir-21 som en lovende svulst markør, en rekke kvantitative analyser ble utført basert på publiserte studier for å fastslå sin diagnostisk og prognostisk verdi. En meta-analyse av Xia et al viste at i kolorektal kreft høyt nivå mir-21 var moderat prediktiv for ugunstig total overlevelse (HR = 1,76, 95% KI: 1,34 til 2,32,
P
= 0,000) [ ,,,0],50]. På grunnlag av 17 studier, Fu et al rapporterte i en systematisk oversikt og meta-analyse som mir-21 over-uttrykk spådd verre generelle og tilbakefall overlevelse i flere krefttyper, inkludert hode og hals plateepitelkarsinom (HNSCC) og fordøyelsessystemet kreft, med den samlede HR blir 1,69 (95% KI: 1,33 til 2,16,
P
0,001) for OS og 1,48 (95% CI: 01.03 til 02.11,
P
0,033) for DFS [51]. Lignende resultater ble oppnådd ved Wang et al i sin meta-analyse om prognostisk betydning av sirkulerende mir-21 i human kreft, som omfattet seks studier og beregnet det kombinerte HR å være 2,37 (95% CI: 1,83 til 3,06,
P
= 0,000) [52]. Dataene stammer fra studier nevnt ovenfor bør imidlertid oversettes med forsiktighet på grunn av dramatisk over-studie heterogenitet og lite utvalg kapasitet, noe som begrunnes videre analyse for å validere den prognostiske rollen mir-21. Sammenlignet med tidligere metaanalyser, den nåværende involvert så mange som 25 studier av høy kvalitet, inkludert tall nylig publiserte dem, de fleste som fokuserer på kreft i bukspyttkjertelen. Som et spørsmål om faktum, er meninger delt på foreningen av mir-21 uttrykk med kreft i bukspyttkjertelen utfall og i siste års omfattende translasjonell forskning har kastet lys over denne tvisten. I dette arbeidet har vi gjennomført subgruppeanalyse av kreft i bukspyttkjertelen studier, som legges bevisende bevis for at mir-21 over-uttrykk spådd redusert overlevelse uavhengig av prøvetype. Spesielt setter vi og implementert strenge inklusjons- og eksklusjonskriterier for å sikre kvaliteten på involverte studier og dermed påliteligheten av de samlede resultatene. For eksempel, hvis en studie behandlet s serie av miRNAs og klarte ikke å vurdere hver miRNA for sin korrelasjon med overlevelse uavhengig, ville det ikke bli valgt for å være mindre representativt og relevant for vår forskning. Til forskjell fra tidligere meta-analyser, dette arbeidet betalt betydelig oppmerksomhet til detaljene i studiedesign og datarapportering i kvalitetsvurderingen. En studie ville bli ansett for å vise nedsatt generalizability og deretter avvist dersom det ikke klarte å spesifisere kreft stadium av deltakerne eller det bare involverte pasienter med en bestemt scene. Videre, for å sikre homogeniteten av innrullert studier og dermed påliteligheten av samlede resultat to studier [42], [53] som ble målt MIR-21 ekspresjon kontinuerlig ble utelatt, men begge studier har rapportert at høye nivåer av MIR-21 var beslektet med dårlig overlevelse i kreft, som var i samsvar med våre funn i den aktuelle meta-analyse. Av betydning, ble den medfølgende OS og DFS studier begge satt til stratifisert analyse ifølge kildene til mir-21. Så vidt vi vet, vår studie var unik i å vedta at subgruppe analyse og leveres første kvantitative bevis om den prognostiske verdien av henholdsvis sirkulerende og vev mir-21. Dessuten, i nærvær av heterogenitet blant DFS studier, utførte vi ytterligere følsomhet og subgruppe analyse, som åpenbart var fraværende fra tidligere relevante metaanalyser, for å spore opp opprinnelsen til heterogenitet. Med det betyr at vi oppfylt en omfattende leting og ankom objektive og objektive konklusjoner.
Likevel dagens meta-analyse studie har flere begrensninger. Til å begynne med, fantes betydelig heterogenitet blant DFS studier, som var hovedsakelig forårsaket av en slektning mangelen på studier som evaluerte DFS som et utfall. Divergens av innlemmet studier ble også trolig tilskrives forskjellen i demografien for deltakere, område av kreft, varighet av oppfølging, type prøven, metode for analyse og cut-off verdi på mir-21 nivå. I undergruppen analyse av DFS studier ble heterogenitet eliminert i ikke-asiatiske studier (I
2 = 0,0%), og det ble oppdaget at økt mir-21 uttrykk ble korrelert med forkortet DFS i ikke-asiatiske kreftpasienter. For å minimere forvirrende påvirkning av heterogenitet, ble tilfeldig effekt modellen som brukes i kontinuitetseffektstørrelse. Videre, i den endelige avslutningen av vår analyse vi ikke klarte å spesifisere definisjonen av mir-21 over-uttrykk på grunn av inkonsekvens i cut-off verdier av mir-21 nivå blant de inkluderte studiene. Videre bør analyseresultatene av NSCLC studier tolkes med forsiktighet på grunn av en relativt liten utvalgsstørrelse (405 deltakere). I tillegg, i analyse av DFS studerer forskning ved OTA et al, som falt i sirkulerende mir-21 undergruppe, målt mir-21 nivået i beinmargen og avledet resultatet kanskje ikke hensiktsmessig anvendelse på sirkulerende mir-21. Sist men ikke minst, ble publikasjonsskjevhet oppdaget i DFS studier, noe som indikerer at studier med positive funn var mer sannsynlig å bli rapportert og publisert som kan introdusere over-estimat av den samlede HR.
Sammen med tidligere funn, vår studie har gitt overbevisende bevis som støtter mir-21 som en lovende prognostisk biomarkør for kreft. Likevel flere hensyn må leveres over sin klinisk anvendelse. Først må det gis prioritet til standardisering av mir-21 testprosedyre, herunder metoder for analyse (QRT-PCR, ISH, IHC etc.), valg av intern referanse RNA og viktigst, cut-off verdi på speil 21 uttrykk nivå. I stor grad, kan divergens av moderne funn om den prognostiske verdien av mir-21 bli akkreditert til metodisk inkonsekvens. Tilnærmingen til å sette cut-off verdi på mir-21 uttrykk varierte mellom ulike studier, som er åpenbart den viktigste bekymringen måtte løses før den klinisk anvendelse. Fastsettelse av globale mønstre i mir-21 uttrykk vil kunne få betydelige rask oppnåelse av endelig konsensus. I tillegg, selv om det har vært aktivt foreslått som en non-invasiv indikator på prognose for mange kreftformer i siste år i vår studie sirkulerende mir-21 vises bare beskjeden evne til å diskriminere utfall,. Tvist eksisterte i overflod om autentisk effekten av cellefritt mir-21 i differensierende utfall. Ifølge Chen et al [54], ekstracellulære mir-21 stammer trolig fra normale og /eller tumor lysert celler i kroppen væske, som definitivt skapt forstyrrelser til de resultatene som oppnås. Videre studier er nødvendig for å håndtere at avvik og avklare prognostisk verdi av sirkulerende mir-21.
I sammendraget, har vår studie viste at over-uttrykk for mir-21 var effektivt prediktiv av dårligere prognose i ulike karsinomer. Økt mir-21 nivå i kreftvevet var assosiert med redusert OS og DFS mens forhøyet sirkulerende mir-21 var bare et tegn på dårlig OS. I fremtiden mer kliniske studier er garantert å bekrefte den prognostiske rollen mir-21 før den praktiske gjennomføringen i ledelse av kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Sensitivitetsanalyser av studier om mir-21 og DFS
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103373.s001 plakater (TIF)
Tabell S1.
Oppsummering av egenskapene til innrullert studier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103373.s002 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0103373.s003 plakater (DOC)
