Abstract
Kreft forekomst og dødelighet er høyere hos menn enn hos kvinner, noe som tyder på at noen kjønnsrelaterte faktorer er bak en slik forskjell. For å analysere dette fenomenet de siste overvåkningsorgan, epidemiologi og sluttresultatet (SEER) database servert å få tilgang til kreft overlevelsesdata for den amerikanske befolkningen. Pasienter med kjønnsspesifikk kreft og med begrenset informasjon ble ekskludert og dette faktum begrenset utvalgsstørrelsen til 1,194,490 pasienter. Nhanes III gitt fordeling av fysiologiske variabler i USAs befolkning (n = 29 314). Cox modell og Kaplan-Meier-metoden ble brukt til å teste effekten av kjønn på overlevelse på tvers av alder, og å beregne kjønnsspesifikke hasardratio for å dø av kreft fem år etter diagnose. Fordelingen av hasardratio på tvers av alder ble deretter sammenlignet med fordelingen av 65 fysiologiske variabler vurderes i nhanes III. Spearman og Kolmogorov-Smirnov test vurdert homologi. Kreft overlevelse var lavere hos menn enn hos kvinner i alderen 17 til 61 år. Risikoen for å dø av kreft hos menn var ca 30% høyere enn for kvinner på samme alder. Denne effekten var til stede bare i sarkomer og epiteliale solide svulster med fjernt sykdom og effekten var mer fremtredende i afrikansk-amerikanere enn hvite. Sammenlignet med de variablene vurdert i nhanes III studien, hazard ratio nesten nøyaktig matchet fordelingen av fritt testosteron hos menn; ingen av de øvrige analyserte variablene oppviste en lignende homologi. Våre funn tyder på at mannlige kjønnshormoner gi opphav til kreft aggressivitet hos pasienter yngre enn 61 år
Citation. Shahabi S, han er, Kopf M, Mariani M, Petrini J, Scambia G, et al. (2013) Gratis Testosteron Kjører Cancer Aggressivitet: Bevis fra amerikanske befolkningsstudier. PLoS ONE 8 (4): e61955. doi: 10,1371 /journal.pone.0061955
Redaktør: Lars Berglund, Uppsala Clinical Research Center, Sverige
mottatt: 27 september 2012; Godkjent: 19 mars 2013; Publisert: 24 april 2013
Copyright: © 2013 Shahabi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble delvis støttet av Ruth C. Donovan Cancer Research Program og av en sjenerøs donasjon fra Mr. og Mrs. Ruggles og ved en bevilgning fra Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (IG11975). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
I den menneskelige arten, kvinner har lengre forventet levealder enn menn. De nyeste US Census data (https://www.census.gov) rapporterer at menn har en forventet levealder på 75,5 år og kvinner 80,5 år. Gjennom dette manuskriptet, vil vi definere dette fenomenet som «kjønn effekten». Denne kjønns effekten var maskert i det siste på grunn av høy forekomst av død mødre fra fødsel [1]. Effekten er nå klart synlig i hele den utviklede verden, med de eneste unntakene er underutviklede land hvor helsesystemene ikke er i stand til å begrense mors dødsfall og forventet levealder er fortsatt den observert i utviklede land ett århundre siden [1].
i løpet av de siste to tiårene, har overvåkningsorgan, epidemiologi og sluttresultatet (seer) Program av National Cancer Institute samlet informasjon om kreftforekomst, utbredelse og overlevelse i USA. Seeren database er fritt tilgjengelig, og består av geografiske områder som representerer 28 prosent av den amerikanske befolkningen. Etter vår mening, representerer denne databasen en nyttig kilde for å ta opp kjønns effekt i kreft. En analyse bruker seer databasen ved Cook et al. i 2009 fokuserte på kjønnsforskjeller i forekomsten av kreft [2]. Denne studien viste tydelig at risikoen for malignitet er høyere hos menn, i forhold til hunner, for et flertall av krefttyper hos de fleste aldre. En annen studie av Cook et al adressert kreft dødelighet og bemerket en trend mot lavere overlevelse hos menn for en rekke kreftformer. Forfatterne merket seg at denne utviklingen hadde tendens til å gjenspeile den tidligere beskrevne mønster i kreftforekomst [3]. En begrensning av disse studiene er at forfatterne betraktet kjønn effekt som konstant gjennom hele livet. Faktisk, ved fødselen forskjeller etter kjønn er minimal. I puberteten, men med oppkjøpet av seksuell modenhet, kjønnsforskjeller begynner å dukke opp, og til slutt topp i ung voksen alder. Disse forskjellene begynner å avta i midten til avansert voksenlivet, med reduksjon i gonadic sex hormon produksjon.
The National Health and Nutrition Examination Survey (nhanes) er en undersøkelse forskningsprogram utført av National Center for Health Statistics til vurdere helse og ernæringsstatus av USAs befolkning. Undersøkelsen kombinerer intervjuer og fysiske undersøkelser, herunder medisinsk, dental, og fysiologiske målinger, samt laboratorieprøver som forvaltes av medisinsk personell, og dermed gi et øyeblikksbilde av helsetilstanden til den amerikanske befolkningen.
Vi har søkt å løse dette gapet i feltet ved å bestemme relevansen av kjønn effekt på overlevelse analyse med hensyn til alder som en kontinuerlig variabel og mulig forhold til fysiologiske variabler vurderes i nhanes III befolkningsundersøkelsen.
Materialer og metoder
sEER database
april 2012 utgaven av 1973-2009 seer-18 forskningsdata i sEER * Stat versjon 7.0.9 ble brukt i denne studien. Informasjon fra 3,133,120 pasienter ble opprinnelig samlet og brukt til å analysere fem år årsak spesifikk overlevelse for alle kreftformer er definert i databasen. Sak utvalget ble definert som aktivt fulgt tilfeller i forskningsdatabasen med ondartet atferd og alder ved diagnose på 1 til 84 år. Saker med dødsattesten bare eller obduksjon bare tilfeller basert på flere primærvalg og saker i live uten overlevelsestiden ble ekskludert (n = 189 718). Kun pasienter hvor informasjon var tilgjengelig om rase, tumor stadium, svulsttype, kjønn og alder ved diagnose ble inkludert. Analyse utelukket kjønnsspesifikke områder (eggstokk, endometrial, vaginal, testikler og prostata kreft). Brystkreft ble ikke inkludert på grunn av uforholdsmessig frekvensen av kjønn. Detaljer om ICD-koder av de ekskluderte sykdommer er gitt i tabell 1. Dette begrenset utvalgsstørrelsen til 1,194,490 pasienter. Seeren årsaksspesifikk død klassifisering ble satt som definisjonen av dødsårsaken. Det primære endepunktet var årsaksspesifikk overlevelse av hver enkelt pasients opprinnelig diagnostisert kreft nettstedet. Årsak spesifikk overlevelse ble sensurert i siste oppfølging, 31. desember 2009, eller fem år etter diagnose, avhengig av hva som kom først. For å analysere for kjønnsbasert overlevelses forskjeller, tilfeller stratifisert på menn og kvinner. Saker ble ytterligere stratifisert etter histologisk type og seer Historisk Stage (LRD Stage) [4].
nhanes III datasett
nhanes III er den syvende i rekken av undersøkelser som begynte i 1960 for å undersøke helsen til den amerikanske befolkningen. Nhanes III samplet ca 40 000 personer fra 1988 gjennom 1994. Ett hundre og tretti variabler knyttet til menneskelig helse ble inkludert i analysen. Alle variablene ble beregnet som angitt i datasettet. Variablene tatt i betraktning er inkludert i laboratoriet filen tilgjengelig på https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/nh3data.htm. Slike variabler er rapportert med to forskjellige skalaer, en på mors skala og den andre etter konvertering i det internasjonale systemet av enheter, og dermed representerer 65 uavhengige variabler i to ulike måleenheter. Spesielt fritt testosteron indeksen ble beregnet i henhold til formelen FTI (Free Testosteron Index) = [(TT /SHBG) * 100], som foreslått av dokumentfilen knyttet til datasettet ftp://ftp.cdc.gov/pub/health_statistics /NCHS /nhanes /nhanes3 /25a /sshormon.pdf.
Statistisk analyse
Cox modeller ble brukt for å estimere mann til kvinne fare for årsaksspesifikk dødelighet, her definert som dødsårsaken blir den spesifikke kreft opprinnelig diagnostisert og død være innen fem år etter kreftdiagnose. En Hazard Ratio (HR) verdi på 1 betyr ingen forskjell i forhold til referansen, mens en verdi lavere eller høyere enn 1 betyr redusert eller økt risiko, respektivt. Multivariat analyse modellen inngår følgende variabler:. Alder ved diagnose, tumor stadium, kreft type (sarkom, solid tumor eller hematologisk malignitet), rase og kjønn
Total overlevelse (OS) ble beregnet fra tidspunktet for diagnose for å dato for død eller fem år etter diagnose. Medianer og livs tabeller ble beregnet ved hjelp av produkt grensen estimat av Kaplan-Meier-metoden, og den log-rank test ble benyttet for å vurdere statistisk signifikans. Analysen ble utført ved hjelp av de samme variablene som er beskrevet ovenfor.
For å vurdere homologi mellom fordelingen av HR på tvers av alder og kjønn, fordelingen av hver parameter analyseres i nhanes III datasettet ble beregnet over tilgjengelige aldersgruppe og den Spearman korrelasjons testen ble beregnet for å detektere nærværet av en statistisk signifikant korrelasjon. For å vurdere ytterligere homologien mellom variablene en ytterligere analyse ble utført. To prøver Kolmogorov-Smirnov (KS) test vurdert homologi mellom HR fordeling og fordeling av en gitt variabel i nhanes III datasett. Null fordeling av denne statistikken ble beregnet i henhold til null-hypotesen at prøvene ble trukket fra den samme fordeling. Siden HR og nhanes III variablene har forskjellige skalaer, ble den z-stillingen beregnet for hver variabel i henhold til den følgende ligning :, hvor μ og σ er gjennomsnitt og standardavvik av hele befolkningen, respektivt. På grunn av forskjellene i størrelse av de to databaser som benyttes for denne studie (seer n = 1.194.490; nhanes III n = 29 314) vi brukte teknikken av bootstrapping (n = 10 000) for å ta prøver fra seeren databasen et like stort antall pasienter som er i stand til å matche for hver alders størrelsen på NHNAES III databasen ved å bruke R-funksjonen censboot [5]. For hver bootstrap, ble en KS test gjort, og resultatene er uttrykt som% av homologi, som var% av KS tester som viser at de to prøvene ble kommer fra samme fordeling. I alle tilfeller signifikansnivå ble satt til ap verdi. 0,05
Resultater
En multivariat Cox proporsjonal risikomodell ble generert med kjønn, rase, scene, tumor skrive så kategoriske variabler og alder som en kontinuerlig variabel. Utfallet variabelen var fem års overlevelse. Etter unntatt for kjønnsspesifikke kreftformer (tabell 1), ble ca 1.200.000 saker fra seer-18 database analysert. Alle variabler som inngår i modellen var svært viktig på en p 0,00001 (tabell 2). Kaukasiere (HR 0,75 KI 0,74 til 0,76) hadde en bedre overlevelse enn afrikansk-amerikanere, mens epiteliale solide tumorer (HR 1,8 CI 1,79 til 1,83) og sarkomer (HR 1,61 KI 1,57 til 1,66) viste et verre utfall enn hematologisk kreftsykdom (referanse = 1). Stadium av kreft betydelig påvirket utfallet, med pasienter med en tumor med regional (HR 0,84 KI 0,83 til 0,84) eller lokalt (HR 0,21 KI 0,21 til 0,21) engasjement har en høyere sjanse for å overleve i forhold til pasienter med fjern metastatisk sykdom. Alder (HR 1,03 CI 1.3 til 1.3) og kjønn (HR 1,13 KI 1.12 til 1.13) hadde en marginal, men signifikant effekt, med menn som viser en mer aggressiv sykdom og en lavere sjanse (~13%) av overlevende fem år etter diagnose.
Deretter vi vedtatt det samme Cox proporsjonal risikomodell og beregnet HR over hele aldersgruppen (0 til 84 år). Som vist på fig. 1, brukte vi kvinner som referanse (HR = 1). Ingen signifikante effekter ble lagt merke til i aldersgruppen 0-17 år. Fra 18 til 41 år, HR øket til gjennomsnittlig ved ca. 1,5 og begynte å avta. I en alder av 61 år, HR var under 1,13, ikke signifikant i en alder av 74 år, og betydelig mindre enn en i en alder av 83 år. Dette førte oss til å stratifisere pasienter i to aldersgrupper: 17-61 år (Tabell 3) og 62-84 år (tabell 4). Vi benyttet samme modell og igjen, fant at alle variabler var meget signifikant ved p 0,00001. Kjønns effekten var mer fremtredende i aldersgruppen 17-61 år, med en forskjell på ca 30% i forhold til HR sammenlignet med pasienter over en alder av 62 år. For videre å undersøke dette fenomen, ble Kaplan-Meier-analysen gjennomført med det samme datasettet. Forskjeller i overlevelse mellom kvinner og menn ble beregnet ved hver alder og log-rank test ble brukt for å vurdere om variasjon var signifikant på en p-verdi 0,05 (figur 2, Video S1). Inntil en alder av 17 år, ble ingen signifikante endringer lagt merke til. Starter fra 18 år, ble en økende og statistisk signifikant forskjell funnet. Denne effekten toppet seg rundt 27 år og litt redusert etterpå, gjenstår betydelig frem til fylte 63 år. Etter 70 år, ble det motsatte fenomenet lagt merke til, med menn som har en liten, men signifikant overlevelse fordel. I forhold til rasistiske grupper, kjønns effekten var mer fremtredende i afrikansk-amerikanere enn i kaukasiere (fig. 3A). I form av tumortype, ble det kjønn virkning likt representert i sarkomer og epiteliale faste tumorer, men ikke i hematopoietiske maligniteter (Fig. 3B). I forhold til iscenesettelse, kjønnseffekten var maksimal i de mest aggressive svulster med metastatisk sykdom, noe som vises i svulster med regionalt engasjement og invertert hos pasienter med lokalisert sykdom, med menn knapt outliving hunner (Fig. 3C).
Hvert punkt representerer verdien av HR målt med Cox multivariatmodell. Linjene indikerer CI intervall. Green, ikke signifikant; Rød, signifikant (P 0,05). Den stiplede linjen er referanse mens den stiplede indikerer HR verdien oppnådd uten stratifisering etter alder (1,126). HR er ikke signifikant i alderen 1-17. I en alder 18-61 er det stadig høyere enn 1,126 stund etter 62 er lavere. I en alder av 74 er ikke lenger signifikant, til å bli igjen signifikant etter 83 med en verdi lavere enn 1.
En positiv verdi betyr at kvinner har en overlevelsesfordel sammenlignet med menn. Green, ikke signifikant; Rød, signifikant (P 0,05). I intervallet 17-63 hanner utstilt det verste utfallet sammenlignet med kvinner med forskjeller i gjennomsnitt mer enn 10% før fylte 45.
Hoved av kjønnsforskjeller er tydelig i forhold hvor svulster er omtalt med høy dødelighet.
for å identifisere potensielle biologiske årsaker til kjønn effekt, analyserte vi en rekke fysiologiske variabler vurderes i nhanes III studiepopulasjonen. Alle variabler ble beregnet over alderen for den tilgjengelige populasjonen utvalget (n = 29 314). Spearman korrelasjon test av kjønn ble gjort mellom fordelingen av HR og hver av de nhanes III variablene (tabell 5). Den sterkeste sammenhengen ble lagt merke til for Free Testosteron Index (FTI) i menn med en R verdi på 0,9 (Fig. 4).
Hvert datapunkt (n = 72) er medianen av verdiene for området 12 -84.
homologi mellom HR og nhanes III ble deretter beregnet for alle tilgjengelige variabler over tilgjengelige aldersgruppe. KS test vurderes hypotesen om at HR og en gitt nhanes III parameter som følges i sin helhet eller delvis samme fordeling. Denne analysen ble utført uavhengig for hvert kjønn (tabell 6). Et slående homologi fullstendig (100%) ble observert for FTI hos menn, som de to fordelinger ikke avvike vesentlig over hele aldersgruppe (fig. 5A). Ingen av de andre variablene utviste en lignende grad av overensstemmelse med HR-fordeling. Den nest sterkeste homologi ble observert for Hemoglobin hos menn (11,9%, fig. 5B), hvor homologien er stort sett begrenset til den aldersgruppen 17-27. Verdt å merke seg, gjorde oppførselen til hemoglobin hos kvinner ikke viser en tilsvar homologi med HR (Fig 5B.)
(A). Double Y diagram rapportering HR (venstre Y-akse, rød) og FTI (høyre Y -aksen, grønne) over alder i år (X-aksen). Homologi mellom HR distribusjon og Hemoglobin (HGB) (B). Double Y diagram rapportering HR (venstre Y-akse, rød) og HGB (høyre Y-aksen, grønne menn, blå kvinner). Løpet alder i år (X-aksen)
Diskusjoner
i denne epoken av personlig medisin, er forskning nå fokusert på å identifisere spesifikke biomarkører for å skreddersy den terapeutiske tilnærming til både sykdommen og den unike genetiske sammensetningen av pasienten. Dette konseptet er raskt fremme i onkologi, hvor forskjeller i den genetiske sammensetningen av en enkelt svulst kan utnyttes til å velge individuelle målrettet terapi. Til nå har jakten på personlig terapeutiske strategier ikke tatt betydningen av kjønn i betraktning. Vår studie understreker at kjønn kan være ansvarlig for betydelige forskjeller i kreft utfallet prevalently hos pasienter 17-61 år. Disse forskjellene har vært undervurdert i tidligere studier som ikke vurdere betydningen av alder for kjønns effekt. Så vidt vi vet, er dette den første studien som systematisk undersøker kjønn effekt stratifisert enn alder som kontinuerlig variabel ved hjelp av amerikanske befolkningsdata. Den eneste andre studie som har gransket kjønn effekt med hensyn til alder ble gjennomført i Europa og funnet en 5% kjønnsbasert overlevelse forskjell [6], sammenlignet med 30% virkning rapporteres her. Dette avviket kan forklares med den heterogene europeisk database, overrepresentasjon av eldre pasienter eller studiedesign hvor aldersgrupper ble valgt vilkårlig [6]. Vår første hypotese var at, hvis det finnes, ville kjønnseffekten påvirkes av alder, siden de hormonelle forskjeller mellom menn og kvinner er maksimal i de fruktbare årene; på samme måte, vi forventet kjønns effekt for å redusere påvirknings etter disse årene. Denne hypotesen ble bekreftet av vår analyse ettersom kjønn effekten toppet seg under de fruktbare årene, da hormonelle forskjeller er maksimal etter kjønn.
Hva bestemmer kjønn effekt? Så langt har begrepet hormonavhengig sykdom vært begrenset til prostata og brystkreft, hvor anti-hormon strategier er hoved modaliteter av behandlingen. Våre funn tyder på at kjønnshormoner, mer generelt, kan være viktige drivere for malignitet aggressivitet, spesielt når kreft er utviklet i ung alder, og dermed kan utnyttes til å øke kreft overlevelse.
Et annet viktig funn i vår studie er det ut av 65 fysiologiske variable [7], viste fritt testosteron den sterkeste homologi til den av HR. Kjønns effekten har tradisjonelt blitt forklart å skyldes forskjeller i østrogennivået i den kvinnelige befolkningen, med fokus på en kvinnelig før eller post-menopausal status. Vår studie antyder sterkt at også androgener kan være involvert i å drive kjønns effekt. Faktisk er ikke konstant gjennom livet mengden av fritt testosteron hos menn [8]. Snarere nivåene øker på rundt 17 år, topp i midten av tjueårene, og deretter gradvis å avta før du går tilbake til pre-puberteten nivåer i en alder av 61 år.
I vår studie, kjønns effekten var mer fremtredende i afrikansk-amerikansk enn i kaukasisk. I den amerikanske befolkningen, unge afro-amerikanere stille høyere bentetthet og muskelmasse [9], alle parametere som har blitt knyttet til økt androgen nivåer [10]. På samme tid, er det også en økt risiko for prostatakreft hos afroamerikanere som har blitt korrelert med høye nivåer av androgener [11]. Av disse grunner, kan afrikansk-amerikanere mer nytte av en terapeutisk manipulering av hormonelle nivåer for å øke effekten av metastatiske kreftbehandling. I tillegg til gratis testosteron, oppdaget vi at også mengden av hemoglobin viste en signifikant sammenheng med kjønn effekt hos menn, men ikke hos kvinner. Hemoglobinnivået er kjent for å være avhengig av frie testosteronnivået hos menn [12], og dermed styrke den biologiske koblingen mellom HR trend hos menn og sirkulerende androgen nivåer.
Hvordan er androgener som er involvert i kreftdødelighet? Her rapporteres vi at kjønns effekten ikke er synlig i alle pasienter, men bare når sykdommen er faststoff (epithelial og sarkomer men ikke hematologiske maligniteter) og på et avansert stadium som ville kreve flere behandlinger. Dette faktum tyder på tilstedeværelsen av et forhold mellom kjønn effekt og responsen /resistens mot behandlinger som brukes for metastatiske kreftformer. Nylig, androgener har blitt rapportert å aktivere en prosurvival bane i kolorektal cancer ved overekspresjon av klasse III og V-P-tubulin isotyper [13]. Klasse III β-tubulin er en adaptiv overlevelse vei til en hard mikromiljø kjennetegnet av hypoksi [14] og dårlig næringstilgang [15]. I denne sammenheng kan androgener aktivere en overlevelsesreaksjonsveien uavhengig av eksponering til et slikt mikromiljøet, noe som gjør en mer aggressiv cancer og motstandsdyktig mot anoikis, som forekommer i omgivelser med lav oksygen og næringstilførsel. Dette vil gjøre det mulig kreftceller til å spre lokalt og fjernt og flykte fra kreft behandlinger. Disse prosessene kan etablere en biologisk grunn til å forklare en androgen-avhengige kjønn effekt.
Men, gjør østrogennivå utøve noen beskyttende effekt mot kreft overlevelse? Denne hypotesen, stammer fra Adami og coll. i 1990 [16], ikke direkte kan utelukkes i vår studie, som nhanes III datasettet ikke analysere østrogennivået i sin kvinnelige befolkningen. Men andre hunn-spesifikke kjønnshormoner hvis uttrykk er direkte relatert til østrogennivåer, slik som FSH og LH [17], ble undersøkt i den nhanes III befolkningen. Ingen av disse hormonene viste en direkte sammenheng med HR-fordeling med både Spearman og KS-test. Videre østrogenproduksjonen hos kvinner topper på rundt 12 år [18] og minsker på rundt 50-51 år [19], som er tidligere enn mønsteret av fritt testosteron hos menn. Slike fysiologiske observasjoner tyder på at kurven av østrogenproduksjon ikke samsvarer med HR fordeling over alder rapportert her.
Den største begrensningen med vår studie er at alle resultatene er drevet fra pasientbefolkningsstudier og som seer database og nhanes III inkluderer kreftpasienter og friske, henholdsvis. Derfor vår analyse ble gjort fra to uavhengige undergrupper og data kom ikke fra de samme pasientene. Men slik risiko delvis oppveies av størrelsen av de studerte populasjonene og det faktum at de skulle komme over hele USA, og dermed redusere risikoen for å bli rammet av bestemte behandlinger levert i en enkelt institusjon.
Likevel, våre data understreke den nye hypotesen om at androgener, snarere enn østrogener, kan være driverne av kjønn effekt. En rekke antiandrogen terapi har blitt utviklet for styring av prostatakreft, inkludert legemidler som også reduserer vev produksjon av androgener [20]. Vår befolkningsundersøkelsen støtter behovet for prospektive kliniske studier for å teste om unge mannlige kreftpasienter (yngre enn 61 år) med metastatisk sykdom kan ha nytte av terapeutisk modulering av mannlige hormonnivået.
Hjelpemiddel Informasjon
Video S1 .
overlevelse analyse fra alder 0 til 84. Den video genereres av Kaplan-Meier-analysen av de data som er angitt i manuskriptet fra alder1 til 84 og animasjon oppnås med overlappingen av de 84 bildene. For hver alders, blå og røde linjene indikerer overlevelseskurven for menn og kvinner, henholdsvis
doi:. 10,1371 /journal.pone.0061955.s001 plakater (MP4)
Takk
Vi er takknemlige til Sam Kopf for kritisk lesing. Dette arbeidet er dedikert til Monica DeFeo som mistet sin modige kamp mot kreft i en alder av 53.
