Abstract
Formål
gemcitabin, en tredje generasjons anticancer agent, har vist seg å være aktiv i flere solide tumorer. Høy grad av blødning (grade≥3) har blitt rapportert med dette stoffet, selv om den samlede risikoen er fortsatt uklart. Vi gjennomførte en meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier evaluere forekomst og risiko for høyverdig blødning assosiert med gemcitabin.
Metoder
Pubmed ble søkt etter artikler som er publisert fra 1. januar 1990 til desember 31, 2012. Kvalifiserte studier inkludert prospektive randomiserte kontrollerte fase II og III studier som evaluerte gemcitabin-basert vs ikke-gemcitabin-basert terapi hos pasienter med solide tumorer. Data om høyverdig blødning ble hentet. Totalt forekomst, relativ risiko (RR) og 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ansette fast- eller tilfeldig effekt-modeller avhengig av heterogenitet av inkluderte studier.
Resultater
En totalt 6433 pasienter fra 20 studier ble inkludert. Blant pasienter som ble behandlet med gemcitabin-basert kjemoterapi, den totale forekomsten av høyverdig blødning var 1,7% (95% KI: 0,9 til 3,1%), og RR av høy grad av blødning var 2,727 (95% KI: 1,581 til 4,702, p 0,001). Eksplorativ subgruppe analyse viste den høyeste RR for blødning i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter (RR: 3,234; 95% CI, 1,678 til 6,233;
p
0,001), fase II-studier ( RR 7,053, 95% KI: 1,591 til 31,27;
p
= 0,01), forsøk rapportert i 2006-2012 (RR: 3.750, 95% KI: 1,735 til 8,108,
p
0,001) og gemcitabin brukes som monoterapi (RR 7,48; 95% CI:. 0,78 til 71,92, p = 0,081)
Konklusjon
gemcitabin er forbundet med en betydelig økt risiko for høyverdig blødning hos pasienter med solide tumorer sammenlignet med ikke-gemcitabin-basert terapi
Citation. Hu Y, Wang J, Tao H, Wu B, Sun J, Cheng Y, et al. (2013) Økt risiko for High-Grade Blødning hos kreftpasienter som behandles med gemcitabin: En meta-analyse av 20 randomiserte kontrollerte studier. PLoS ONE 8 (9): e74872. doi: 10,1371 /journal.pone.0074872
Redaktør: Bang V. Bui, Univeristy of Melbourne, Australia
mottatt: 02.05.2013; Godkjent: 06.08.2013; Publisert: 23. september 2013
Copyright: © 2013 Hu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Høyverdig blødning er en viktig årsak til sykelighet. og dødelighet hos pasienter med kreft [1], [2], [3], [4]. Selv om tilstedeværelse av malignitet selv og tilhørende fysiologiske endringene er trolig store bidragsytere til økt risiko for blødning, flere kreft behandlinger, inkludert målrettede midler, cytostatika, og symptomatisk behandling medisiner [5], [6], [7], [ ,,,0],8], [9], er også blitt assosiert med øket risiko for blødning. Siden første godkjent i 1996 for behandling av ikke-opererbar pankreatisk karsinom, gemcitabin, et utbredt pyrimidin antimetabolitt som griper inn i DNA-syntese, har vist seg å være aktive i andre solide tumorer [10], [11], [12], [13 ], [14], [15], [16], [17]. Selv om vanlige bivirkninger forbundet med gemcitabin er myelosuppresjon og mild leverfunksjonsforstyrrelser [18], høy grad av blødning (grade≥3) har vært sporadisk rapportert i flere randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) [19], [20], [21] , [22], [23], [24], [25]. Imidlertid har risikoen for høyverdig blødning hos kreftpasienter som får gemcitabin som er blitt rapportert i kliniske studier ikke vært helt konsekvent, og ingen av disse studiene er stor nok til å definere den totale risikoen. I tillegg kan en individuell prøve være begrenset til studiet av en tumortype. Derfor foreslår vi at sammenslåing analyser av aktuelle studier kan gi en bedre forståelse av den samlede risikoen for høyverdig blødning hos kreftpasienter som får gemcitabin. Som et resultat, vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier for å vurdere forekomst og relativ risiko (RR) av høyverdig blødning hos kreftpasienter som mottar gemcitabin baserte versus ikke-gemcitabin-basert kjemoterapi.
Metoder
data Source
utvalget og systematisk gjennomgang av studier ble utført i samsvar med Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyse (PRISMA) uttalelse (se sjekkliste S1) [26 ]. Trials ble valgt ut fra det som er publisert i PubMed mellom 1 januar 1990, og 31. desember, 2012, med «gemcitabin», «kreft», «carcinoma», og «randomisert klinisk studie» som søkeord. Bare forsøk publisert i fagfellevurderte publikasjoner i full manuskript på engelsk var kvalifisert. Bare den nyeste publikasjonen ble inkludert når duplikater ble identifisert.
Study Utvalg
Vårt primære mål var å vurdere sammenhengen mellom behandling med gemcitabin basert terapi og høyverdig blødning hos pasienter med kreft . Kliniske studier som oppfyller følgende kriterier ble inkludert i meta-analysen: 1) prospektiv randomisert kontrollert fase II eller III-studie av kreftpasienter, 2) tilfeldig tildeling av deltakerne til behandling med gemcitabin eller terapi ikke-gemcitabin holdig, og 3) tilgjengelig data på høyverdig blødning. Kvaliteten på rapporter om kliniske studier ble vurdert og beregnet ved bruk av 5-elementet Jadads skala inkludert randomisering, dobbeltblindende, og uttak som tidligere beskrevet [27].
Data Utvinning og klinisk endepunkt
data~~POS=TRUNC ekstraksjon ble utført uavhengig av to etterforskere (YH og WJ), og eventuelle avvik mellom anmelderne ble løst ved konsensus. For hver studie ble følgende informasjon hentet: forfatter, årstall, trial fase, behandlingsarmene, antall pasienter inkludert, antall evaluert for toksisitet, underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighet, median progresjonsfri overlevelse, uønskede utfall av interesse (høyverdig hemoragisk hendelser), gemcitabin dosering (mg /m
2). Følgende ugunstige utfall ble vurdert som hemoragisk hendelser og inkludert i hovedanalysen: ekkymose eller petekkier; neseblødning; øye blødning; gastrointestinal blødning; tannkjøtt blødning; injeksjonsstedet blødning; hematemesis; hematuri; hemoptyse; uspesifikk blødning; hemothorax; melena; menoragi; Livmorblødning; purpura; rektal blødning; retroperitoneal blødning; CNS blødning; og vaginal blødning (inkluderer menoragi og Livmorblødning). Vi inkluderte også (når tilgjengelig) var insidensen av høy klasse (grad 3 eller høyere) blødningshendelser. Vi vurdert og registrert bivirkninger ifølge National Cancer Institute fellestoksisitetskriterier (versjon 2 eller 3), som er vedtatt vidt i kreft kliniske studier [28].
Statistical Analysis
All analysene ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 programvare (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) og Open Meta-analytiker programvareversjon 4.16.12 (Tufts University, URL https://tuftscaes.org/open_meta/). For beregning av forekomsten, antall pasienter med høy grad av hemoragisk hendelser og antall pasienter som fikk gemcitabin ble hentet fra de utvalgte kliniske studier; andelen pasienter med høy grad av hemoragisk hendelser og 95% konfidensintervall (KI) ble utledet for hver studie. For beregning av relative risiko (RR), ble pasientene tildelt gemcitabin-basert terapi sammenlignet bare med de som er tilordnet for å styre behandling i den samme prøveperiode. Mellom-studie heterogenitet ble estimert ved hjelp av χ
2-basert Q statistikk [29]. Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant når
P
heterogenitet 0,1. Hvis heterogenitet eksisterte, data ble analysert ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell (DerSimonian området molekylær metoden). I fravær av heterogenitet, ble en fast effekter modell som brukes (Mantel-Haenszel metoden). Kontinuitet korreksjoner med 0,5 ble vedtatt for forsøk med null hendelser i en eller begge armer. En tosidig
p
-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. Forhåndsdefinerte subgruppeanalyser ble utført i henhold til svulsttype, fase av studiene, årstall eller behandlingsregimer. For å vurdere stabiliteten av resultatene, ble sensitivitetsanalyse utført ved sekvensiell utelatelse av enkeltstudier. Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av Begg og Egger tester [30], [31].
Resultater
Systematisk søk etter litteratur
Litteratursøket ga 1457 publikasjoner beskriver bruken av gemcitabin, og 20 randomiserte kontrollerte studier ble til slutt med i meta-analyse. Utvelgelsesprosessen er oppsummert i figur 1. Totalt ble 6,433 pasienter undersøkt i disse studiene, og de hadde en rekke kreftformer: NSCLC (tolv forsøk) [19], [20], [23], [32], [33 ], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], brystkreft (tre forsøk) [24], [41], [42], kreft i bukspyttkjertelen (tre forsøk) [13], [43], [44], blærekreft (en studie) [21], Carcinoma av ukjent (en studie) [45]. Alle inkluderte studiene involvert randomisert behandling tildeling. Ingen ble placebokontrollert eller dobbel blind, og median Jadads stillingen 2 (område = 2-3). Utvalgsstørrelsen var i området fra 50 til 1135 pasienter, med syv forsøk inkludert 400 pasienter hver. Ifølge inklusjonskriteriene for hvert forsøk ble pasientene pålagt å ha en tilstrekkelig nyre-, lever- og hematologisk funksjon. Median alder av deltagerne var i størrelsesorden 53-77 år (noen studier bare rapportert gjennomsnittsalderen). Tabell 1 rapporter studien og pasientkarakteristika for de inkluderte studiene.
publikasjonsskjevhet
Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget for RR av høy grad av hemoragisk hendelser i denne studien ved enten Begg eller Egger test (Begg test
p
= 0,81; Egger test
p
= 0,21).
Forekomst av Høyverdig Blødning
totalt 6433 pasienter ble inkludert i analysen. I gemcitabin-gruppen, 53 pasienter opplevde høyverdig blødning sammenlignet med 18 pasienter i den ikke-gemcitabin-gruppen. Den høyeste forekomsten (23,5%; 95% CI, 13,9% -37,0%) som ble observert i en fase II NSCLC studie [35], og den laveste forekomsten ble observert i fem studier hvor ingen hemoragisk hendelser inntruffet [23], [33 ], [34], [36], [42]. Ved hjelp av en tilfeldig effekt modell (heterogenitet test: Q = 81,314;
P
0,001;
Jeg
2 = 77%), sammendraget forekomsten av høyverdig hemoragisk hendelser hos pasienter som fikk gemcitabin-basert terapi var 1,7% (95% KI, 0,9% -3,1%, figur 2).
Relativ Risiko for høy grad Blødning
for å undersøke spesifikke bidrag gemcitabin til utvikling av hemoragisk hendelser og inkluderer påvirkning av konfunderende faktorer som underliggende malignitet, og andre terapeutiske intervensjoner, vi bestemmes derfor relativ risiko (RR) av gemcitabin forbundet hemoragisk hendelser. De kombinerte resultatene viste at bruk av gemcitabin var assosiert med en betydelig økt risiko for utvikling av høyverdig blødning med en RR på 2,727 (95% KI: 1,581 til 4,702, p 0,001, figur 3). Vi gjorde også sensitivitetsanalyse for å undersøke stabilitet og pålitelighet av samles RR ved sekvensiell utelatelse av enkeltstudier. Resultatene indikerte at betydningen estimat av sammenslåtte RR ikke ble signifikant påvirket ved å utelate noen enkelt studie (figur 4).
Influence of Underliggende Tumor type på RR av Høyverdig Blødning
for å bedre bestemme mulige sammenhenger mellom gemcitabin og høyverdig blødning, utførte vi flere forhåndsdefinerte subgruppeanalyser, stratifisering pasienter ved malignitet, fase med prøving og utgivelsesår (tabell 2). Forekomsten av alvorlig blødning var høyest blant pasienter med NSCLC (2,0%, 95% CI: 0,8 til 4,6%), etterfulgt av kreft i bukspyttkjertelen (1,4%, 95% CI: 0,4 til 4,1%) og MBC (1,0%, 95% KI: 0,3 til 2,7%). Effekten størrelser variert, og det høyeste RR for blødning ble observert i ikke-småcellet lungekreft pasienter (RR: 3,234; 95% CI, 1,678 til 6,233;
p
0,001), men forskjellene blant krefttypene var ikke statistisk signifikant.
Influence of Phase of Trials på RR av Høyverdig blødning
Gitt de potensielt ulik risiko for blødning mellom fase II og III studier, en undersøkende analyse stratifying pasienter ved fase av rettssaken ble utført (tabell 2). Interessant, effektstørrelse var større i fase II-studier (RR 7,053, 95% KI: 1,591 til 31,27) versus fase III-studier (RR 2,211, 95% KI: 1,211 til 4,038). Men det var ingen signifikant forskjell mellom disse undergruppene.
Influence of Publication året på RR av Høyverdig Blødning
Vi antok at forekomsten av alvorlig blødning rapportert hos kreft kliniske studier kan ha økt løpet av det siste tiåret. Derfor, vi utforsket virkningen av publikasjonen år på forekomst og RR av alvorlig blødning med gemcitabin basert terapi. Spesielt var forekomsten av blødning i de 9 studiene publisert 1999-2005 var 2,1% (95% KI: 0,8 til 5,4%), sammenlignet med en insidens på 1,6% (95% KI: 0,9 til 2,6%) i de 11 studiene publisert fra 2006 til 2012. i de 11 studiene som er publisert 2005-2012, ble gemcitabin basert terapi assosiert med en RR for blødning på 3,75 (95% CI, 1,735 til 8,108). I studier publisert fra 1999 til 2005 ble gemcitabin basert terapi assosiert med en RR for blødning av 1,808 (95% CI, 0,806 til 4,057). Denne forskjellen var ikke statistisk signifikans.
Influence of behandlingsregimer på RR av Høyverdig Blødning
Samtidige agenter med gemcitabin, inkludert bevacizumab og sorafenib, kan øke risikoen for gemcitabin relatert blødning hendelser. Vi utførte derfor subgruppeanalyse i henhold til gemcitabin-baserte regimer. En økt risiko for blødning hendelser ble observert i gemcitabin brukes som monoterapi (RR 7,48, 95% :0.78-71.92), dublett kombinasjon (RR 2,41, 95% KI: 1,45 til 3,99) og lett kombinasjon (RR 1,47, 95% KI : 0,25 til 8,47) sammenlignet med kontrollene, selv om risikoen ikke signifikant økning i gemcitabin terapi anvendes som monoterapi (p = 0,081) og triplet kombinasjon (p = 0,67) (tabell 2). En mulig forklaring på dette funnet var at det var et begrenset antall forsøk for å undersøke risikoen for blødning hendelser i gemcitabin brukes som monoterapi og lett kombinasjon, og dermed makt til å undersøke risikoen var liten. Interessant, effektstørrelse var større i gemcitabin brukes som monoterapi versus gemcitabin kombinasjonen, noe som antydet at samtidig bruk av legemidler med gemcitabin hadde begrenset effekt på risikoen for gemcitabin relatert blødning hendelser.
Diskusjoner
til vår beste kunnskap, er dette den første meta-analyse for å undersøke risikoen for høyverdig blødning assosiert med gemcitabin. Vår analyse av data fra randomiserte kontrollerte studier viser en nesten tre ganger økt risiko for høyverdig blødning hos kreftpasienter som behandles med gemcitabin basert terapi. I tillegg var den samlede forekomsten av gemcitabin forbundet høyverdig hemoragisk hendelser er 1,7% (95% KI, 0,9% -3,1%). Basert på disse resultatene, kan vi konkludere med at mens forekomsten av høyverdig blødning hos pasienter behandlet med gemcitabin er lav, er bruken av gemcitabin assosiert med signifikant økt risiko for høyverdig blødning sammenlignet med ikke-gemcitabin basert terapi. Disse resultatene vil gi viktig informasjon for klinikere som bruker gemcitabin å behandle pasienter med solid kreft.
Mange faktorer som alder, rase, kjønn, mobilitet, underliggende kreft, og samtidig bruk av antikoagulantia eller kjemoterapi er kjent for å bidra til utviklingen av blødning hos kreftpasienter [46]. Dermed har vi også utforske risikofaktorer for gemcitabin forbundet hemoragisk hendelser. Vår utforsk subgruppeanalyser avsløre noen interessante hypotesegenererende funn. De effektstørrelser varierer med hensyn til RR for blødning i bestemte tumortyper, og den høyeste RR av alvorlig blødning observeres i ikke-små-celle lungekreftpasienter (RR: 3,234; 95% CI, 1,678 til 6,233;
p
0,001). Imidlertid er den tolkning av disse funnene hemmet av det lave antall pasienter og hendelser i visse undergrupper. Som et resultat, er mer høy-kvalitets forsøkene fortsatt behov for å undersøke risikoen for gemcitabin forbundet blødning i disse tumorene. Vi hypotese at forekomsten av alvorlig blødning rapportert i kliniske studier i løpet av det siste tiåret kan ha økt på grunn av en økt bevissthet om at alvorlig blødning kan være behandling i stedet for sykdom relatert. Faktisk var forekomsten av alvorlig blødning er høyere i studier publisert mellom 2006 og 2012 sammenlignet med studier publisert mellom 1999 og 2005. Da vi også undersøke de ulike risikoene for blødning mellom fase II og III studier. Interessant, er effekten størrelse større i fase II-studier versus fase III-studier. Det er imidlertid ingen signifikant forskjell mellom disse undergrupper. Avslutningsvis gjør vi sub-gruppe analyse for å påvise påvirkning av samtidige agenter på risiko for blødning, og finner ut at det er en økt risiko for blødning hendelser i gemcitabin brukes som monoterapi, dublett kombinasjon og lett kombinasjon når sammenlignet med kontroller, selv om risikoen ikke signifikant økning i gemcitabin terapi anvendes som monoterapi og triplet formasjon.
patogenesen av gemcitabin-indusert blødning er fortsatt uklart, gemcitabin-indusert trombocytopeni kan være direkte relatert til økt risiko for blødning, men risikoen for blødning avhenger ikke bare av platetallet, men også på den underliggende sykdom, blodplatefunksjon og komplikasjoner slik som feber og infeksjon eller tilstedeværelse av koagulasjonsforstyrrelser [47]. Det er ikke kjent hvorvidt gemcitabin påvirker koagulasjonskaskaden eller endotelcelle. Som et resultat, er studier som fokuserer på dette problemet fortsatt nødvendig.
Vår meta-analyse hadde flere begrensninger. Først denne meta-analyse ble ikke basert på individuelle pasientdata, og meta-analyser basert på publiserte data hadde en tendens til å overvurdere virkninger av behandlingen sammenlignet med individuelle pasientdataanalyser. I tillegg har det utelukket en mer omfattende analyse som justert for baseline faktorer og andre forskjeller som eksisterte mellom de prøvelser som dataene ble samlet. Derfor må resultatene tolkes med forsiktighet, som en individuell pasient databasert meta-analyse vil gi mer pålitelig estimering enn en basert på publiserte data. For det andre forsøk rapportert null høy grad av blødning i den ene eller begge armer ble også tatt for analyse. I denne innstillingen, ved hjelp av faste effekter modeller og kontinuitets korreksjoner vil påvirke resultatene mot null. Men vi følte at inkludert studier som rapporterer null høyverdig blødning ville gi den mest konservative anslag. For det tredje, ulike behandlingsstrategi, varighet, og regimer bidratt til å øke den kliniske heterogenitet av meta-analyse, som gjorde tolkningen av meta-analysen mer problematisk, selv om vi utførte subgruppeanalyse og sensitiv analyse. I tillegg målrettede legemidler inkludert bevacizumab [7], [9] og sorafenib [8], kan økt risiko for blødning, som er en annen potensiell skjevhet for å vurdere risikoen for blødning ved gemcitabin.
I konklusjonen, selv om forekomsten av høyverdig blødning hos pasienter behandlet med gemcitabin er lav, en betydelig økt risiko for høyverdig blødning påvises sammenlignet med ikke-gemcitabin terapi. Klinikere bør være forsiktig når du bruker gemcitabin-basert terapi for behandling av kreftpasienter, særlig de med høy risiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0074872.s001 plakater (DOC)
