Abstract
Bakgrunn Mål
Nyere observasjonsstudier viste at postoperativ aspirin bruk, reduseres kreft tilbakefall og død i de tidligste stadier av tykktarmskreft. Vi ønsket å evaluere kostnadseffektiviteten av aspirin som en adjuvant behandling i fase I og II med kolorektal kreft pasienter i alderen 65 år og eldre.
Metoder
To fem-statlige Markovmodeller ble bygget separat for Stage i og II tykktarmskreft ved hjelp TreeAge Pro 2014. To hypotetiske årskull av 10.000 personer i en start alder av 65 år og med kolorektal kreft i remisjon ble satt gjennom modellene separat. Kostnadseffektivitet av aspirin ble evaluert mot ingen behandling (fase I og II) og kapecitabin (Stage II) over en 20-års periode fra USA samfunnsperspektiv. Omfattende enveis sensitivitetsanalyser og multivariable probabilistiske sensitivitetsanalyser (PSA) ble utført.
Resultater
I base case analyser, aspirin var billigere og mer effektive i forhold til andre komparatorer i begge trinn. Sensitivitetsanalyser viste at ingen behandling og kapecitabin (Stage II) kan være kostnadseffektive alternativer hvis nytten av å ta aspirin er under 0.909, aspirin årlige fatal bivirkning sannsynlighet overstiger 0,57%, aspirin relative risikoen for sykdomsprogresjon er 0,997 eller mer, eller når kapecitabin relative risikoen for sykdomsutvikling er mindre enn 0,228. Sannsynlighets Følsomhet Analyser (PSA) videre viste at aspirin kan være kostnadseffektivt 50% til 80% av tiden når viljen til betaling terskelen ble variert fra USD20,000 til USD100,000.
Konklusjon
Selv med en beskjeden behandling fordel, er aspirin sannsynlig å være kostnadseffektive i fase i og II tykktarmskreft, og dermed tyder på en potensiell unik rolle i sekundærforebygging i denne pasientgruppen.
Citation : snart SS, Chia WK, Chan M-ls, Ho GF, Jian X, Deng YH, et al. (2014) kostnadseffektivitet av Aspirin adjuvant behandling i Early Stage tykktarmskreft hos eldre pasienter. PLoS ONE ni (9): e107866. doi: 10,1371 /journal.pone.0107866
Redaktør: Talita L. Feenstra, Statens institutt for folkehelse og miljø, Nederland
mottatt: 1 februar 2014; Godkjent: 19 august 2014; Publisert: 24.09.2014
Copyright: © 2014 Snart et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien støttes av følgende program tilskudd: (1) National University of Singapore (NUS) Undergraduate Forskning Muligheter programmet i Science (UROPS) (https://www.science.nus.edu.sg/undergraduate-studies/ugenh/urops- hoved~~POS=TRUNC), (2) National Medical Research Council (NMRC) (Prosjektnummer nummer~~POS=HEADCOMP: NMRC /1226/2009) (https://www.nmrc.gov.sg/content/nmrc_internet/home.html), og (3) Silent Foundation (https://www.silent.org.sg/index.html). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste kreftformen i verden med mer enn 1,2 millioner nye tilfeller diagnostisert hvert år [1]. Mer enn halvparten av pasientene diagnostisert med CRC dø av sykdommen, og det er den nest største årsaken til overordnede kreftdødsfall i USA [2]. I løpet av det siste tiåret, sammenfallende med en rask økning i CRC forekomst i Asia [3], er det en dramatisk økning i andelen av CRC pasienter diagnostisert med tidlig stadium sykdommen [4] -. [6]
adjuvant kjemoterapi har vist seg å redusere risikoen for tilbakefall og forbedrer total overlevelse (OS) i pasienter med stadium III CRC. Kjemoterapi med 5-fluorouracil reduserer relativ risiko (RR) for kreft tilbakefall med ca 30%, og absolutt risiko med ca 15% [7]. Imidlertid har adjuvant kjemoterapi et mye mer begrenset rolle i tidligere stadier av CRC (fase I og II) der sin fordel er beskjeden i beste fall, og begrenset til svulster med høy risiko funksjoner hos pasienter under 70 år [8], [9].
Nå nylig, data fra en rekke observasjonsstudier har sterkt støttet en gunstig rolle av aspirin bruk etter CRC diagnose, med en halvering av sykdomsspesifikke dødelighet [10]. I disse analysene ble aspirin effektivitet ikke begrenset til Stage III svulster, men utvidet til trinn I og II sykdom. Store randomiserte adjuvant studier er nå i gang i Asia (NCT00565708) og Europa (NTR3370) for å bekrefte nytte av aspirin i CRC-pasienter.
Siden aspirin er billige, enkle å administrere, og har en god risiko-nytte-profil i forhold til kjemoterapi, hypoteser vi at aspirin kan representere en kostnadseffektiv strategi for adjuvant behandling av stadium i og II CRC der risikoen for kreft tilbakefall er lav. Slike pasienter er for tiden ikke rutinemessig tilbys adjuvant kjemoterapi og er fulgt opp med observasjon alene. Som NNT (NNT) for å hindre en CRC tilbakefall eller død vil være mye større for Stage I og II CRC enn for Stage III sykdom, vil den globale kostnadseffektivitet være en viktig faktor for taler behandling i lave tilbakefall risiko kreft .
til dags dato, analyser selv om det har vært flere kostnadseffektivitet av aspirin i primær forebygging av CRC [11] – [13], ingen studier har blitt gjennomført for å vurdere kostnadseffektiviteten av aspirin i adjuvant eller sekundær kreft forebygging setting. Gitt den stadig økende kostnader for kreftomsorg og begrensninger i helseressurser globalt, en kostnadseffektivitet analyse av adjuvant aspirin i forbindelse med behandling av kreft, særlig lav risiko kreft, er både betimelig og viktig. Hovedmålet med denne studien er å bestemme kostnadseffektiviteten av aspirin som adjuvant behandling for Stages I og II CRC i USA (US) befolkningen. USA ble valgt som befolkningen under studien på grunn av den relative tilgjengeligheten av data for modell-inngang. Studiemodellen fokuserer utelukkende på sporadisk CRC som det er den mest vanlige og aktuelle type CRC [14].
Metoder
Modellstruktur
Basert på litteraturgjennomgang og klinikere «inngang, to separate Markov kohort modeller for Stage I og Stage II CRC henholdsvis ble bygget ved hjelp av TreeAge Pro 2014 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, MA). Selv om helsetilstander var identiske, state-spesifikke estimater overgangssannsynligheter, effekt og nytte varierte avhengig av kreft stadium. De fem helsetilstander var: «Synds med Intervention», «Behandling av ikke-dødelig bivirkning «,» remisjon med Ikke planlagt avsluttet behandlingen», «Regelmessighet», og «døden» (figur 1). I Stage jeg, behandlingstilbud var aspirin eller ingen behandling; og i trinn II, aspirin, kjemoterapi eller ingen behandling. Kjemoterapi regime valgt var standard protokoll for kapecitabin, en muntlig pro-drug av 5-fluorouracil. Kapecitabin ble anvendt som en komparator i trinn II sykdom som det er et oralt middel, har bedre bivirkninger profil enn 5-fluorouracil [15], og er ofte brukt i behandlingen av trinn II CRC pasienter med høy risiko tumor egenskaper.
Pasienter angi modell på «Synds med Intervention» state for begge trinn. For den «ingen behandling» arm av begge trinn, er dødelige og ikke-dødelige bivirkninger tatt for å være null. «Behandling av ikke-dødelig bivirkning «tilstand er modellert som en midlertidig tilstand der pasientene forbli i den tilstanden for bare én syklus.
En hypotetisk kohort av 10.000 personer i en start alder av 65 år var simulert i hver modell som hadde en sykluslengde på ett år, og kjørte over 20 år. Oppføringen alder av 65 år ble valgt siden median alder ved diagnose for Stage I og II tykktarm og endetarm kreft varierte 66-73 [16]. Basert på gjennomsnittlig levealder på 19,1 år ved 65 år i 2010 [17], ble en tidshorisont på 20 år valgt. Alle fag kom inn i modellen på «Synds med Intervention» helse tilstand, fikk intervensjonen spesifisert, og deretter kommet gjennom modellen i årlige sykluser. USA samfunnsperspektiv ble vedtatt for analyse og publiserte data om kostnads innspill fra offentlige databaser og kostnads studier ble benyttet. Helseutfall ble målt i form av økt kostnad per kvalitetsjusterte leveår (QALY), og økt kostnad per leveår vunnet (LYG).
modellforutsetninger
Modellen antas en ensartet behandling nytte effekt og dødsrisiko tvers av de ulike regioner av stigende, tverrgående, synkende og sigmoid tykktarm og endetarm, og alle behandlingseffekter ble antatt å være umiddelbar. Sykdomsfri overlevelse forholdstall og kreftspesifikk overlevelse forholdstall for kapecitabin og aspirin henholdsvis ble brukt til godtgjørelses behandling fordel i modellen [9], [18]. Pasienter som opplevde grad 3 eller 4 bivirkninger (AE) fra aspirin eller kapecitabin ble antatt å avvikle bruken. I tillegg modellen forutsatt at ikke mer enn en AE kunne forekomme i løpet av hver syklus. Risikoen ved behandlingsrelaterte bivirkninger ble antatt å opphøre umiddelbart etter ferdigstillelse av adjuvant behandling (fem år for aspirin og seks måneder for kapecitabin), og etter behandling ble avsluttes for tidlig på grunn av alvorlige bivirkninger. Etter fem år var risikoen for å dø av andre årsaker antas å være lik som i den generelle befolkningen i samme alder. Blødningsrisiko ble estimert fra hjerte aspirin studier og antas å være lik hos pasienter med resected CRC. Blødningsrisiko fra aspirin ble antatt å være lik i eksponeringstiden og gunstige effekter av intervensjon ble antatt å gjelde under den fem år aspirin diett. Tilsvarende for kapecitabin, ble de gunstige effektene antas å gjelde for de første fem årene av simuleringen.
Alle pasientene ble antatt å være behandlingsnaive i begynnelsen av behandlingen. For enkelhets skyld ble alle tilbakefall anses uhelbredelig selv om det erkjennes at 6% fra Stages I, II og III kunne forventes å ha kirurgisk kureres tilbakefall [19]. Derfor overgangen fra «Regelmessighet» tilbake til enten av «remisjon» statene var ikke tillatt i vår modell. Aspirin er kardiovaskulære fordeler og chemoprevention effekter på andre kreftformer var ikke inkludert i denne modellen.
Overgangssannsynlig
overgangssannsynlig refererer til sannsynligheten for at en hendelse skjer i en gitt tidsperiode og avvike fra priser som er momentant. Overgangs matriser (File S2) viser sannsynligheten for overgang fra stater i radene til stater i kolonnene.
Modell Validation
For å sikre ansikt gyldighet, modell strukturer og forutsetninger ble utviklet i samråd med medisinske onkologer. Den ingen behandling arm ble deretter validert ved hjelp av data fra overvåkning, epidemiologi, og sluttresultatet (Seer) Program seer * Stat Database (versjon 8.1.2) for å simulere naturlige historie tidlig stadium CRC. Detaljene i godkjenning ved seeren data finnes i File S1.
behandlingseffekter
For å modellere for de gunstige effektene av aspirin og kapecitabin, den relative risikoen for tilbakefall av sykdommen under aspirin eller kjemoterapi versus ingen behandling ble brukt til overgangssannsynligheter knyttet til sykdomsprogresjon. Effekten av behandling med aspirin var spesifikke for standard muntlig 325 mg aspirin tablett daglig [18]. Effekten av behandling med oral kapecitabin ble antatt å være tilsvarende som for intravenøs administrasjon av 5-fluorouracil ved hjelp av Mayo Clinic diett [15]. Estimater av de gunstige effektene ble tatt fra Quasar studiet som sitt studiepopulasjonen, med 91% av inkluderte pasienter med Stage II sykdom, var det mest lik vår hypotetiske kohort [9].
For aspirin, alders- relatert dødelig (hemoragisk død) og ikke-dødelige (store gastrointestinal blødning og intrakranielle blødninger) bivirkninger ble brukt [20] – [22]. For kapecitabin relaterte bivirkninger, både ikke-dødelig AE (grad 3 eller 4 hånd-og-fot syndrom og diaré) og dødelig AE ble inkludert i modellen [15], [23].
QALY og LYG ble summert over alle modell sykluser. Inkrementell effektivitet ble beregnet som forskjellen på tvers av behandlingsarmer i form av QALY eller LYG.
Utilities
De respektive scenespesifikke gjennomsnitts utility score for å bo i remisjon for Stage I og II CRC ble estimert fra scene-spesifikke verktøy fremkalte fra CRC pasienter [24]. For gjentakelse staten, mener nytte score for Stage IV ble brukt. Et verktøy av 0,999 (det vil si disutility på 0,001) ble påført på den perioden aspirin ble tatt [25]. Dette representerer den reduksjon av livskvalitet på grunn av ulempene ved å ta en daglig pille [25], [26].
Kostnads innganger
Som samfunnsperspektiv ble vedtatt, direkte medisinske kostnader, indirekte medisinske kostnader og ikke-medisinske kostnader ble vurdert (tabell 1). Disse inkluderte kostnader til legemidler (acetylsalisylsyre og kapecitabin), overvåking (lege besøk, blodprøver, serum carcinoembryonic antigen (CEA) nivå test, computertomografi og koloskopi), medisinsk pleie (kostnaden for omsorg for metastatisk CRC), uønskede hendelser og indirekte kostnader (pasientens tid). Kostnader knyttet til overvåking brukt ikke-anlegget priser i Medicare Physician Prisliste fra Centers for Medicare Medicaid Services [27], mens de som er knyttet til bivirkninger ble hentet fra helsekostnader og Utnyttelse Project (HCUP) basert på kostnader fakturert for klinisk relevante kategorier utviklet av Direktoratet for Healthcare Research og kvalitet [28]. Alle kostnader ble blåst opp til 2013 (November) amerikanske dollar ved hjelp av Medical Care Konsumprisindeksen [29] og ble diskontert med 5% i base case, mens resultatene ble diskontert med en lavere 3% for å ta hensyn til økningen i fremtidig verdi av helseeffekter [30]. Alle kostnader og utfall ble tatt for å være pådratt ved utgangen av året.
Indirekte kostnader knyttet til pasientarbeid tap kan være betydelige [31]. For å beregne dette, ble tidsestimater assosiert med CRC forsiktighet brukes [32].
Trinnvis kostnadseffektivitet produksjonen ble beregnet ved å dividere de totale merkostnadene ved inkrementell effektivitet og rapportert som per QALY eller kostnad per LYG. Den vedtatte samfunns vilje til betaling terskelen var USD100,000 [33].
Følsomhet Analyser
Cognizant av de mange underliggende forutsetninger og begrenset randomisert evidensgrunnlaget tilgjengelig, analyser enveis sensitivitets analyserer omfattende enveis følsomhet, og multivariabel probabilistisk sensitivitetsanalyser (PSA) ble utført for å evaluere effekten av modellforutsetninger på de funnene.
en vei sensitivitetsanalyser, representert i form av tornado diagrammer, ble gjennomført for variablene som er vist i tabell 2. den økte kostnadseffektiviteten ratio (ICER) er avhengig av nøyaktigheten av estimater for disse variablene. De 95% konfidensintervall fra primærkilder ble brukt når slike data var tilgjengelig; hvor fraværende, ble en ± 20% området anvendt med unntak av overgangssannsynligheter som var mellom 0 og 0,01. For disse overgangssannsynlig, de nedre og øvre grenser grenser for 0 og 10 ganger basisprosessen valuta (eller 0,01, som er størst) ble anvendt respektivt. For variabler med verdier som varierte i løpet av de simulerte sykluser, ble det ± 20% beregnet ved hjelp av den største basisprosessen valuta. I tillegg koster mer enn USD100,000 ble variert mye fra 50% til 200% av base case verdier for å reflektere effekten av uteliggere. Variabler som er utelatt fra følsomhetsanalyser ble startet alder, bakgrunn dødelighet, overvåking kostnader, og overgangen sannsynligheten for ikke-dødelig AE og fatal AE for ingen behandling arm.
Variabler med høye nivåer av usikkerhet, identifisert som de med spredning over 50.000 fra første enveis sensitivitetsanalyser, ble først utsatt for omfattende enveis sensitivitetsanalyser for å belyse hvor robust base case resultatene før de ble inkludert i multivariat Ptil. De verdiområder testet i omfattende enveis sensitivitetsanalyser er 0-1 for alle variabler med denne øvre og nedre grense grense, opp til 10% for overgangssannsynligheter knyttet til fatale AE priser, opptil 30% for overgangssannsynligheter knyttet til ikke-dødelig AE, opp til USD100,000 for narkotika kostnader, og opp til USD600,000 for kostnadene ved metastatisk CRC omsorg. Multivariabel PSA ble utført med en Monte Carlo-simulering av 10.000 iterasjoner med hensiktsmessig fordeling for tilsvarende type parameter (tabell 3) [34]. På grunn av begrensninger i tilgjengelig dokumentasjon for bygging av modellene i denne studien, har en pragmatisk tilnærming til montering utdelinger til parametere basert på tilgjengelig informasjon for å bli tatt [34]. Kostnadseffektivitet (CE) for akseptable kurver ble deretter plottet med prosentandelen av kostnadseffektive iterasjoner mot viljen til betaling terskler som strekker seg fra USD0 til USD100,000.
Resultater
Base case analyse
resultatene fra base case kostnadseffektivitet analysen er vist i Tabell 4. i begge trinn i og II CRC, analyserer base case gi foreløpige resultater som tyder på at acetylsalisylsyre er et kostnadseffektivt alternativ i forhold til de andre alternativene.
Det ingen behandlingsstrategi forble dominert (dvs. dyrere og mindre effektivt enn aspirin) i begge trinn. Tilsvarende kapecitabin ble også dominert. Generelt, selv om forskjeller i QALY og LYG av de dominerte strategiene var bare 0,15 til 0,28 mindre enn den for aspirin, kostnads forskjellene var betydelig med en rekke USD9,864 til USD61,277. Den ekstra bruk av et verktøy for 0,999 i perioden aspirin ble tatt så ikke ut til å ha en innvirkning på resultatene.
Følsomhet Analyser
Enveis sensitivitetsanalyser.
Basert på enveis sensitivitetsanalyse (figur 2), de sensitive variablene for Stage jeg CRC var: (i) nytten av å ta aspirin, (ii) overgang sannsynlighet for dødelig AE når du er på aspirin, (iii) kostnadene ved metastatisk CRC i tilbakefall tilstand, (iv) nytte poengsum av å bo i remisjon uten inngripen, (v) relativ risiko for sykdomsprogresjon når du er på aspirin, (vi) verktøy poengsum av å bo i remisjon med intervensjon, (vii) overgang sannsynligheten for ikke-dødelig AE når du er på aspirin
AE. Bivirknings; CRC. Kolorektalcancer
For Stage II CRC, de sensitive variablene var: (i) nytten av å ta aspirin, (ii) verktøyet poengsum av å bo i remisjon med intervensjon, (iii) overgang sannsynlighet fatal AE når du er på aspirin, (iv) overgang sannsynlighet for dødelig AE når du er på kapecitabin, (v) relativ risiko for sykdomsprogresjon når du er på kapecitabin, (vi) relativ risiko for sykdomsprogresjon når du er på aspirin, (vii) koster 8 sykluser med kapecitabin, (viii) overgang sannsynligheten for ikke-dødelig AE når du er på aspirin, og (ix) kostnadene ved metastatisk CRC i tilbakefall tilstand.
Omfattende enveis sensitivitetsanalysen.
Totalt omfattende en enveis sensitivitetsanalyse (Fil S3) viste at resultatene av basisprosessen ikke ble påvirket i stor utstrekning over store områder av variablene som er identifisert i den første enveisfølsomhetsanalyser. I Stage jeg CRC, ble aspirin funnet å være billigere og mer effektivt (dvs. dominant) enn ingen behandling strategi når en av disse tingene skjedde: (i) nytten av å ta aspirin var 0.948 eller mer, (ii) årlig sannsynlighet for dødelig aspirin-relatert AE ikke overstige 0,03%, (iii) kostnaden for omsorg for metastatisk CRC var mer enn USD7,200, (iv) nytte poengsum av å bo i «remisjon uten innblanding» var 0-1, (v) relativ risiko for sykdomsprogresjon når du er på aspirin var 0 til 0,96, (vi) verktøy poengsum av å bo i «remisjon med intervensjon» var 0-1, (vii) årlige sannsynligheten for ikke-dødelig AE når du er på aspirin var 16,8% eller mindre. Aspirin ble dominert (dvs. dyrere og mindre effektive) ved ingen behandling strategi når den relative risikoen for sykdomsprogresjon når du er på aspirin var 0,997 eller mer. Det ingen behandlingsstrategi kan være et kostnadseffektivt alternativ når nytten av å ta aspirin var 0.909 eller mindre, eller når den årlige sannsynligheten for dødelig aspirin AE var 0,57% eller mer.
For Stage II CRC, aspirin var den dominerende alternativet når: (i) nytten av å ta aspirin var 0,959 eller mer, (ii) verktøyet poengsum av å bo i «remisjon med intervensjon» var 0,311 eller mer, (iii) årlig sannsynlighet for dødelig aspirin AE var 0,31% eller mindre, (iv) årlig sannsynlighet for dødelig kapecitabin AE var 10% eller mindre, (v) relativ risiko for sykdomsprogresjon når du er på kapecitabin var 0,507 eller mer, (vi) relativ risiko for sykdomsprogresjon når du er på aspirin var 0,959 eller mindre, (vii) kostnaden 8 sykluser med kapecitabin var USD0 å USD100,000, (viii) årlige sannsynligheten for ikke-dødelig aspirin AE var 12% eller mindre, eller (ix) kostnadene for omsorg av metastatisk CRC i tilbakefall tilstand var USD9,000 eller mer.
Det ingen behandlingsstrategi var et kostnadseffektivt alternativ i Stage II når nytten av å ta aspirin var mindre enn 0,931, årlig sannsynlighet for dødelig aspirin AE var 0,49% eller mer, eller relativ risiko for sykdomsprogresjon når du er på aspirin var 0,976 eller mer. Capecitabine kan være et kostnadseffektivt alternativ når den relative risikoen for sykdomsprogresjon når du er på kapecitabin var mindre enn 0,228.
Multivariable Probabilistic sensitivitetsanalyser.
Ved å bruke de tildelte distribusjoner av variablene som er identifisert til å ha høye nivåer av usikkerhet for hvert trinn (tabell 3), er CE aksept kurver generert ved hjelp av multivariabel PSA vist i figur 3.
i Stage jeg CRC ble aspirin konsekvent kostnadseffektiv ca 70% til 80% av tiden sammenlignet med ingen behandling strategi når villighet til betaling ble variert fra USD20,000 til USD100,000. Ved USD0 kunne ingen behandlingsstrategi være kostnadseffektive 80% av tiden. Men det redusert bratt til ca 30% når viljen til betaling var USD20,000. For Stage II CRC, når viljen til betaling var også variert, aspirin var kostnadseffektiv minst 50% av tiden når terskelen legges mellom USD20,000 til USD100,000. Tilsvarende ingen behandlingsstrategi ble raskt kostnadseffektiv på ca 45% av tiden på en terskel på USD20,000 tross for at kostnadseffektivt for mer enn 80% av tiden når viljen til betaling var USD0. Capecitabine kan være kostnadseffektivt ved ca 2% av tiden i hele området terskelen testet.
Diskusjoner
Emerging bevis fremhever noen av fordelene med aspirin i flere solide tumor kreft. I denne første studien av den hypotetiske kostnadseffektivitet av aspirin i adjuvant behandling av kreft, fant vi aspirin for å være mer kostnadseffektivt sammenlignet med en ikke behandlingsstrategi i fase I og II CRC. Aspirin var også mer kostnadseffektivt sammenlignet med kapecitabin. Vår PSA viste videre aspirin for å være kostnadseffektive ca 50% til 80% av tiden i begge trinn når viljen til betaling terskelen var mellom USD20,000 å USD100,000.
I vår modell både ingen behandling og kapecitabin ble dominert av aspirin over store områder. Men ingen behandling eller kapecitabin (trinn II) kan være kostnadseffektive alternativer i begge faser hvis nytten av å ta aspirin er under 0.909, aspirin årlige fatale AE sannsynlighet overstiger 0,57%, aspirin relative risikoen for sykdomsprogresjon er 0,997 eller mer, eller når kapecitabin relative risikoen for sykdomsutvikling er mindre enn 0,228.
i motsetning til kapecitabin som har en veldefinert diett for bruk i Stage II CRC, det er en mangel på litteratur spesielt på optimal dose og varighet av aspirin terapi. I denne studien, modellert vi aspirin for å være en fem-års terapi, som dekker den kritiske perioden hvor tilbakefall er mest sannsynlig. Både aspirin og kapecitabin ble også antatt å utøve sine effekter for de første fem årene av simuleringen. Til tross for å bruke et verktøy for 0,999 for den perioden som aspirin ble tatt for å ta hensyn til ulempe for pille-taking, gjorde det ikke føre til en merkbar forskjell. Dette er muligens på grunn av liten margin på disutility antatt.
I den senere tid har kostnadene for behandling av metastatisk CRC økte raskt [35] med inkorporering av nye biologiske behandlinger som bevacizumab, cetuximab, panitumunab, aflibercept og regorafenib [36] – [38]. Dermed er en årlig medisinsk behandling kostnad på opp til USD600,000 for metastatisk CRC ikke lenger en obskur mulighet. Andre analyser viste at aspirin forble kostnadseffektiv i begge CRC stadier selv i en ekstrem situasjon der den årlige kostnaden for omsorg for tilbakevendende metastatisk CRC var USD6million.
Vi innså at denne studien er ikke uten begrensninger, hovedsakelig på grunn av uniform forutsetninger som kreves. Først ble modell innganger estimert fra en rekke kilder. For eksempel ble indirekte kostnadene i form av pasientens tid priset inn kostnads innganger ved hjelp av visse lønns- og tidsestimater. Disse estimatene ikke inkluderer de påløper for AE og er kanskje ikke generaliseres til alle CRC-pasienter. Likevel våre funn i følsomhetsanalyser forble uendret over et bredt område av estimater. For det andre, en rekke av de studiene vi trakk data fra, selv konsekvent i sine funn, var observasjons i naturen [31], [32], [35], [39]. Som sådan, begrensninger knyttet til observasjonsstudier (f.eks bias) ville gjelde. For det tredje kan vår modell bli kritisert for å være altfor forenklet. Men gitt den sparsommelige data, er en enklere modell trolig mer egnet til det tiltenkte formålet med denne studien. I tillegg gjorde vår modell ikke tillate enkeltpersoner i «Regelmessighet» state for å gå tilbake til «Synds» state selv om dette er klinisk plausible [19]. Men da dette skjer bare i et lite antall CRC pasienter med levermetastaser, som kan gå tilbake til remisjon etter kirurgisk reseksjon, var det ikke effektivt for å øke kompleksiteten av modellen for å ta hensyn til denne lave arrangementet sannsynlighet.
i et forsøk på å gi et konservativt estimat på kostnadseffektiviteten av aspirin i CRC pasienter, ble potensielle cardio-beskyttende og primær kreft forebygging fordelene med aspirin ikke inkludert. Selv om det er en fersk undersøkelse med en foreløpig kobling av bruk av aspirin til aldersrelatert makuladegenerasjon [40], gitt den relativt rudimentære bevis og liten risiko, ble denne effekten heller ikke modellert. Mer nylig har observasjonsdata antydet at tumoren PIK3CA mutasjon eller høy tumor COX2 ekspresjon kan tjene som nyttige biomarkører for aspirin nytte [41] – [43]. Gene-uttrykk analyser, men nyttig i prognosticating kreft tilbakefall, ennå ikke har vist seg å forutsi adjuvant kjemoterapi fordel. Av disse grunner, har vi valgt å begrense vår analyse til umarkerte CRC populasjoner.
The National Cancer Institute har merket aspirin aktivitet i å redusere CRC forekomst og dødelighet som en av de mest provoserende spørsmål i kreft [44], og understreker viktigheten og bred relevansen av denne behandlingen tilnærming. Mens
primær
kreftforebygging med aspirin krever behandling av store mengder helse personer over lengre perioder, med giftighet og fordeler fint balansert; aspirin er ascendant rolle i
sekundær
forebygging av resected kreft er fortsatt svært attraktiv. Dermed aspirin, hvis vist seg effektive i prospektive randomiserte studier vil trolig spille en unik rolle i adjuvant behandling av Stage I og II kreft hvor et stort antall pasienter trenger å bli behandlet for å hindre en kreftdødsfall. Våre funn har to viktige implikasjoner. Først aspirin høy kostnadseffektivitet i ekstremt lav risiko kreft endrer den terapeutiske paradigmet av ekstremt lav risiko kreft og gir potensiale for adjuvant behandling av kreft i en gruppe pasienter (dvs. Stage jeg CRC) som ville nå gjennomgå eneste observasjon. Den støtter en modell av narkotika utvikling bort fra tradisjonelle cytostatika, der risikoen for overbehandling er størst, mot repurposed gamle medisiner som aspirin. Second, høy kostnadseffektivitet av adjuvant aspirin understreker sitt brede samfunnsrelevans til lavinntektsland opererer under begrenset helsebudsjetter. Endelig funnene som aspirin er kostnadseffektivt og med opp til en ekstremt lav terapeutisk nytte forhold (dvs. en 1% relativ risikoreduksjon), trekker oppmerksomheten til vanskeligheter med å produsere den nødvendige kliniske bevis som er nødvendig å endre klinisk praksis. En rettssak tilstrekkelig styrke til en hasardratio på 0,99 i lav risiko cancer ville kreve mer enn 300.000 fag og ville være urimelig dyrt henhold til eksisterende utviklings paradigmer. Likevel, de potensielle fordelene ved aspirin som en adjuvant agent og dens høy kostnadseffektivitet rettferdiggjør robust offentlig støtte til forskning på sin utvidede bruk i sekundær forebygging av kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Modell Utvikling og validering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107866.s001 plakater (docx)
File S2.
Overgangs matriser av Stage I og II CRC
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0107866.s002 plakater (docx)
File S3.
Modell inngang og utgang av Omfattende Enveis sensitivitetsanalyser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0107866.s003 plakater (docx)
