Abstract
Sammenhengen mellom bruk av orale bisfosfonater og øvre gastrointestinal kreft har vært kontroversielt. Derfor undersøkte vi sammenhengen med esophageal og magekreft i Kaiser Permanente, Nord-California befolkningen. Totalt 1,011 tilfeller av esophageal (plateepitelkarsinom og adenokarsinom) og 1923 tilfeller av adenokarsinom i ventrikkel (Cardia, ikke-Cardia og andre) diagnostisert mellom 1997 og 2011 fra Kaiser Permanente, ble kreftregister Northern California tilpasset 49,886 og 93,747 kontroller hhv. Orale bisfosfonater resept fyller minst ett år før indeksen dato ble hentet. Betinget logistisk regresjon ble brukt til å beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) for sammenhengen mellom prospektivt undersøkt bruk av orale bisfosfonater med hendelsen esophageal og mage kreftdiagnoser med justering for potensielle confounders. Etter justering for potensielle confounders viste ingen signifikante assosiasjoner funnet for esophageal plateepitelkarsinom (OR 0,88; 95% KI: 0,51, 1,52), esophageal adenokarsinom (OR 0,68; 95% KI: 0,37, 1,24), eller mage ikke-Cardia adenokarsinom (OR 0,83, 95% KI: 0,59, 1,18), men vi har observert en negativ assosiasjon med mage Cardia adenokarsinom (OR 1,64; 95% KI: 1,07, 2,50). I konklusjonen, observerte vi ingen sammenheng mellom bruk av orale bisfosfonater og esophageal kreftrisiko innenfor et stort community-baserte befolkningen. En signifikant sammenheng ble påvist med mage Cardia og andre adenokarsinom risiko, selv om dette må bli replikert
Citation. Vogtmann E, Corley DA, Almers LM, Cardwell CR, Murray LJ, Abnet CC (2015) av orale bisfosfonater eksponering og risiko for øvre gastrointestinal kreft. PLoS ONE 10 (10): e0140180. doi: 10,1371 /journal.pone.0140180
Redaktør: Chi-Ling Chen, College of Medicine, National Taiwan University, TAIWAN
mottatt: 21. mai 2015; Godkjent: 21 september 2015; Publisert: 07.10.2015
Dette er en åpen tilgang artikkel, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Datatilgjengelighet: Data ble hentet fra Kaiser Permanente, en tredjepart. Alle forespørsler om datatilgang gjennomgås av Kaiser Permanente Northern California Institutional Review Board for vitenskapelig kvalitet og menneske hensyn. For mer informasjon om tilgang til denne informasjonen, kan du kontakte Douglas Corley ([email protected])
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av egenutført Research Program og Cancer Prevention Fellowship Program av National Institutes of Helse og National Cancer Institute
konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Forkortelser:.. 95% KI, 95% konfidensintervall; BMI, Body mass index; CCI, Charlson Comorbidity Index; GERD, gastroøsofageal reflukssykdom; GPRD, Allmennmedisinsk forskningsdatabase; HR, Hazard ratio; HRT, Hormonbehandling; NSAID, Non-steroidal anti-inflammatorisk narkotika; ELLER, Odds ratio; PPI, protonpumpehemmer
Innledning
Osteoporose er en viktig globalt problem med den voksende aldrende befolkning. I USA, anslagsvis 9 millioner voksne har osteoporose og minst 48 millioner voksne har en økt risiko for osteoporose relatert til lav benmasse [1]. Bisfosfonater, en klasse av legemidler som reduserer osteoklastmediert benresorpsjon, er ofte foreskrevet for å forebygge og behandle osteoporose [2]. Når ikke tas som angitt (dvs. liggende nede i løpet av 30 minutter for å ta medisiner), kan orale bisfosfonater forårsake skade på esophageal slimhinnene som resulterer i komplikasjoner som blødninger eller sår [3, 4]. I 2009, en US Food and Drug Administration kasuistikk antydet en sammenheng mellom bisfosfonater og kreftfaren, muligens relatert til bisfosfonat indusert esophageal mucosal skade [5].
Epidemiologiske studier av sammenhengen mellom bisfosfonater og øvre gastrointestinal kreft har vært inkonsekvent og disse studiene har generelt ikke ansett histologisk eller stedsspesifikke informasjon for esophageal eller magekreft [6-16]. Derfor, ved bruk av en case-control utforming, vurdert at det er mulig sammenheng mellom bruk av orale bisfosfonater og øvre gastrointestinal kreft i en stor populasjon som ikke tidligere var blitt anvendt for å vurdere denne krets. Dette datasettet i tillegg tatt med viktig informasjon om kreft histologi for å ivareta histologiske og stedsspesifikke assosiasjoner med bisfosfonater.
Materialer og metoder
Source befolkningen
Vesker og kontroller ble valgt fra voksne medlemmer (≥ 18 år) av Kaiser Permanente, Northern California helsesystemet fra 1997 til 2011. Kaiser Permanente er Californias største non-profit helseplan og har i dag ca 3,3 millioner medlemmer i Nord-California som er generelt representative for den generelle befolkningen i det området [17]. Denne studien ble godkjent av Kaiser Permanente, Northern California Institutional Review Board som frafalt kravet om skriftlig informert samtykke. Alle pasientdata ble anonymisert og avidentifisert og denne studien ble ansett som ikke mennesker forskning av National Cancer Institute
Case identifikasjon
Vi valgte tilfeller av invasiv esophageal (ICD-10. C15 ) og mage (ICD-10: C16) kreft fra Kaiser Permanente, kreftregister Northern California og tildelt dato for diagnose som indeksen dato. Saker måtte være minst 18 år gammel og har minst 2 års medlemskap i Kaiser Permanente, Nord-California før diagnose. Vi utelukket tilfeller med en historie av kreft før indeksen kreft (som angitt i Kreftregisteret eller ICD-9 V-koder) eller en historie med Pagets sykdom (ICD-9: 731,0). Ved hjelp av disse kriteriene, vi identifisert 1,011 tilfeller av esophageal og 1923 tilfeller av magekreft. Siden etiologien av de to viktigste histologiske typer esophageal kreft varierer, tilfeller videre klassifisert som esophageal plateepitelkarsinom (ICD-O-3 histologi: 8070, 8071, 8094) eller adenokarsinom (ICD-O-3 histologi: 8140, 8144 , 8210, 8481, 8490). Tilsvarende ble magekrefttilfeller fordelt på nettstedet som inkluderte mage Cardia (ICD-O-3 site: C16.0), non-Cardia (ICD-O-3 site: C16.1, C16.2, C16.3, C16 0,4, C16.5, C16.6, C16.7), og andre adenokarsinom inkludert overlapp (ICD-O-3 språk: C16.8) og uspesifiserte (ICD-O-3 språk: C16.9) undersider . Alle mage kreft var adenokarsinom.
Kontroll utvalg
Opp til 50 kontroller fra Kaiser Permanente, ble Northern California database matches uten erstatning til hver sak på kjønn, alder på tidspunktet for indeksen dato (+ /- 2 år), varighet av medlemskap før indeksen dato (+/- 1 år), rase og bostedsregion. For å være kvalifisert, kontroll måtte være minst 18 år og medlem av Kaiser Permanente, Nord-California i indeksen dato for matchet saken og medlemskap i minst to år før indeksen dato for matchet saken. Totalt 49,886 og 93,747 kontroller ble identifisert for de tilfeller av esophageal og magekreft, henholdsvis.
Oral bisfosfonatbehandling vurdering
Data på muntlige bisfosfonater reseptbelagte fills ble samlet før indeksen dato for begge tilfeller og kontroller fra Kaiser Permanente, Nord-California database. Vi kategorisert eksponering for orale bisfosfonater som alltid (minst én resept fylle minst ett år før indeksen dato) versus aldri. Blant deltakerne utsatt for bisfosfonater, beregnet vi definerte døgndose av bisfosfonatbehandling før indeksen dato og kategorisert dette som mindre enn 12 måneder med eksponeringer og 12 eller flere måneders eksponering [18].
Andre kovariatene av interesse
data~~POS=TRUNC på andre kovariatene før indeksen dato ble hentet fra Kaiser Permanente, Nord-California database inkludert demografiske variabler (alder, kjønn og rase /etnisitet), røyking og alkoholbruk, body mass index ( BMI) og Charlson Comorbidity Index (CCI) [19]. Diagnoser for andre samtidige sykdommer, inkludert Barretts øsofagus, dyspepsi, øsofagitt, gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), og osteoporose ble inkludert hvis identifisert minst ett år før indeksen dato. Vi er fast bestemt hvor deltakerne hadde et reseptbelagt legemiddel fylle minst ett år før indeksen dato for protonpumpehemmere (PPIs), H2-reseptorantagonister, hormonbehandling (HRT), og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs). En historie om å motta en øvre eller nedre endoskopi minst ett år før indeksen dato ble også konstatert. Alle deltakerne hadde komplette data for alle kovariatene med unntak av BMI (52% mangler), så BMI data ble bare brukt i sensitivitetsanalyser.
Statistisk analyse
Primær analyse.
Vi beskrev esophageal krefttilfeller ved histologisk type magekrefttilfeller ved stedet, og de kombinerte kontroller. Vi beregnet odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% CIS) for sammenhengen mellom bruk av orale bisfosfonater og spiserøret og magekreft ved hjelp av betinget logistisk regresjon med justering for alder, røykestatus, alkoholbruk, CCI, bruk av protonpumpehemmere, NSAIDs eller H2-reseptorantagonister, og historien til GERD, osteoporose, eller øvre endoskopi. Vi testet for en interaksjon mellom bisfosfonater bruk og sex på faren og magekreft ved å bryte matchet par og med interaksjons vilkår i en ubetinget logistisk regresjonsmodell.
Sekundære analyser.
Som en sensitivitetsanalyse, vi skapte betinget logis regresjonsmodeller i befolkningen med gyldige BMI data og testet effekten av inkludering av BMI i modellen justering. Vi i tillegg laget en modell innenfor deltakere som ikke hadde noen indikasjon på GERD (ingen diagnose av GERD eller en resept for H2-reseptorantagonister eller PPIs) og en modell innenfor deltakere som ikke hadde fått en øvre endoskopi minst ett år før indeksen dato . Alle analyser ble utført ved bruk av SAS 9.3 og en tosidig p-verdi på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Demografiske karakteristikker av esophageal krefttilfeller, magekrefttilfeller, og kontroller er presentert i tabell 1. Som forventet, esophageal plateepitelkarsinom tilfellene var mer sannsynlig å ha røkt tobakk (67,0%) og for å ha drukket alkohol (51,9%) enn kreftfaren kontrollene (39,3% og 23,2%, henholdsvis).
eksponering for orale bisfosfonater var lik for esophageal plateepitelkarsinom og adenokarsinom tilfeller sammenlignet med sine matchede kontroller (4,2% og 1,9% versus 4,3% og 2,4%, henholdsvis). Gastric Cardia og andre mage adenokarsinom tilfeller tendens til å ha en ikke-signifikant økning til orale bisfosfonater (4,5% og 6,8% versus 2,9% og 4,2%, henholdsvis), mens de ikke-Cardia adenokarsinom tilfeller ikke har en høyere forekomst av eksponering for bisfosfonater sammenlignet med sine matchede kontroller (4,4% versus 5,0%, tabell 2).
det ble ikke påvist mellom bruk av orale bisfosfonater minst ett år før indeksen dato for esophageal plateepitelkarsinom (justert OR 0,92; 95% KI: 0,53, 1,60) eller adenokarsinom (justert OR 0,68; 95% KI: 0,37, 1,24). På lignende måte ble det ikke konsistent sammenheng oppdaget at for varigheten av eksponeringen for orale bisfosfonater med spiserørskreft. En positiv sammenheng ble funnet mellom bruk av orale bisfosfonater og mage Cardia (justert OR 1,67; 95% KI: 1,09, 2,56) og andre adenokarsinom i ventrikkel (justert OR 1,93; 95% KI: 1,22, 3,06), mens ingen signifikant sammenheng ble observert med non-Cardia adenokarsinom i ventrikkel (justert OR 0,84; 95% KI: 0,59, 1,20). Assosiasjonene med mage Cardia og andre adenokarsinom i ventrikkel ble noe styrket for deltakere som hadde vært utsatt for orale bisfosfonater for et år eller mer (tabell 2). ble påvist noen interaksjoner mellom bruk av orale bisfosfonater og sex på noen kreft utfallet (p 0,05; resultater ikke vist).
Sekundær analyserer
Når vi begrenset analysene til deltakerne med BMI data, estimatene med og uten justering for BMI var relativt uendret (resultater ikke vist). Utelukkelse av deltakere med en tidligere GERD diagnose produsert betydnigsløst trender for positive assosiasjoner for mage Cardia (OR 1,95; 95% CI: 0,98, 3,89) og andre mage (OR 1,77; 95% CI: 0,86, 3,65) adenokarsinomer (resultater ikke vist) . Begrensning i forhold til deltakere uten en øvre endoskopi minst ett år før indeksen styrket samarbeid med mage Cardia kreft (OR 1,87; 95% KI: 1,20, 2,91), men ikke vesentlig endre de andre foreninger (resultater ikke vist)
Diskusjoner
i denne studien av esophageal og magekrefttilfeller og kontroller i et samfunn basert befolkningen, fant vi lite bevis for en sammenheng mellom bruk av orale bisfosfonater og esophageal plateepitelkarsinom, esophageal adenokarsinom, eller non-Cardia adenokarsinom i ventrikkel. Det var en negativ sammenheng mellom bruk av orale bisfosfonater og mage Cardia og andre mage adenokarsinomer, men i dose-responsanalyse vurderer lengden av eksponering for orale bisfosfonater, med bare en kort eksponering for bisfosfonater (mindre enn 12 måneder) syntes å øke risikoen for gastrisk cardia og andre adenokarsinomer, heve spørsmålet om biologiske sannsynlighet gitt at det er usannsynlig at bare ett års eksponering ville øke risikoen for kreft. Det er mulig at den observerte sammenhengen mellom mage Cardia og andre adenokarsinom i ventrikkel kan være relatert til forskrivning atferd av leger. Innenfor kontrollene, deltakere med en historie med GERD eller en resept for PPIs eller H2-reseptorantagonister var mer sannsynlig å ha mottatt en muntlig bisfosfonater (resultater ikke vist), så det er mulig at deltakerne har høyere risiko for mage Cardia eller annen mage kreft var mer sannsynlig å ha fått en resept på bisfosfonater fører til falske foreninger, selv om dette var tilfelle, ville man også forvente en høyere risiko for esophageal adenokarsinom. Bisfosfonater kan være assosiert med magesår [20], noe som potensielt kan være en mekanisme for denne foreningen, men siden det er også indikasjoner på at bisfosfonater besitter antitumor evner [21], vil dette funnet må bli replikert.
tidligere arbeid har vært motstridende knyttet til potensiell sammenheng mellom bisfosfonater bruk og faren og magekreft, men generelt en rekke studier støtter våre null funn med esophageal og ikke-Cardia magekreft med liten støtte for en positiv sammenheng med mage Cardia og andre magekreftrisiko. En matchet kohortstudie med UK Allmennmedisinsk forsknings Database (GPRD) ikke påvise sammenhenger mellom bisfosfonater bruk og spiserørskreft, eller en forening med esophageal og magekreft kombinert [8]. Men en nestet case-control studie også bruke GPRD funnet en økt kreftfaren, men ikke magekreft, med minst ett bisfosfonat resept versus ingen resepter (OR 1,30; 95% KI: 1,02, 1,66) og en høyere risiko av spiserørskreft for lengre varighet av bruk [10]. Årsaken til de ulike funnene i disse to studiene er uklart, men kan reflektere forskjellene i tidsperioden studert, justering for confounders, studiedesign eller eksklusjonskriteriene. Ytterligere to studier brukte GPRD database for å løse disse ulike resultater, igjen, med kontrast konklusjoner. I den første studien, en statistisk signifikant sammenheng med spiserørs (OR 1,43; 95% CI: 1,16, 1,75), og alle øvre gastrointestinale cancere (OR 1,24; 95% CI: 1,06, 1,45) ble observert for kvinner og en betydelig redusert risiko for øvre gastrointestinal kreft ble observert for menn (OR 0,75; 95% KI: 0,57, 0,98), men ingen sammenheng ble påvist med magekreft for menn og kvinner og med spiserørskreft for menn [16]. Men en nyere studie med GPRD og annen UK database, QResearch, vanligvis ikke fant en sammenheng mellom bisfosfonater bruk og faren eller magekreft [15]. To studier hver ble også publisert fra Danmark og Taiwan, med motstridende resultater. I Danmark, en studie fant en økt risiko for spiserørskreft etter behandling med alendronat (hazard ratio (HR) 2,10, 95% KI: 1,01, 4,35) og med etidronate (HR 1,99, 95% KI: 1,24, 3,18), men ingen dose eller tidstrender ble observert [14]. Den andre danske studien oppdaget en redusert risiko for mage (HR 0,61, 95% KI: 0,39, 0,97) og mage og spiserørskreft kombinert (HR 0,63, 95% KI: 0,45, 0,87) for alendronat brukere, men ingen sammenheng med spiserørskreft bare [7]. Denne studien fant også at alendronat brukere var signifikant mer sannsynlig å ha gjennomgått en nylig øvre endoskopi, som kan synes å øke sannsynligheten for diagnostisering av spiserørskreft, men dødeligheten ville forbli den samme eller reduseres ettersom tidligere diagnostisering av spiserørskreft ville fører til en tilsynelatende økning i forekomst men tilfelle ville være mindre sannsynlighet for å dø på grunn av den tidligere diagnose. Til støtte for dette, fant de at på kort sikt dødelighet risiko (dvs. innen 3 år etter oppstart av alendronat behandling) ble redusert for esophageal og magekreft [7]. I Taiwan, gjorde en studie ikke oppdage en betydelig risiko for spiserørskreft med bisfosfonater bruk [9], mens den andre studien fant inverse trender for varigheten av bruk blant sjeldne og hyppige brukere av bisfosfonater sammenlignet med ikke-brukere og en ikke-signifikant positiv trenden blant vanlige brukere [11].
Det er begrensninger for vår studie. Dataene på reseptbelagte legemidler og komorbide tilstander ble hentet fra skade data som ikke kan helt dekker hver deltakers helseopplevelse. For reseptbelagte legemidler, inkludert orale bisfosfonater, er det ingen informasjon om etterlevelse eller om deltakerne tok medisinen i henhold til instruksjonene. Men siden disse er fylt resepter, er det lite sannsynlig at deltakerne fortsatte å fylle resept hvis de ikke var å ta dem. På samme måte vil enhver bisfosfonat bruk fra en annen forsikring leverandør ikke inkludert, så den totale varigheten av eksponering kan undervurderes. Komorbide tilstander kan også være undervurdert, siden de krever en legens diagnose i tidsperioden for studien. Denne studien inkluderte bare deltakere med omfattende helseforsikring dekning, og kan derfor ikke være representativ for uforsikrede eller underinsured; imidlertid er denne populasjonen generelt representative for den regionen av dekningen [17]. Endelig kan rest confounding av umålte kovariater være til stede. For eksempel har vi ikke informasjon relatert til
Helicobacter pylori
seropositive, som er en viktig risikofaktor for magekreft. Men selv om vi utelatt BMI, en potensiell confounder, fra den primære analyser på grunn av en høy andel av manglende data, når vi gjennomførte analyser innenfor populasjonen med gyldige data BMI, ingen rester forvirrende ble generelt påvist. Selv om vi inkludert informasjon om sub-site og histologi, var vi ikke i stand til å karakterisere svulstene ved hjelp av molekylære patologiske epidemiologiske klassifikasjoner som har blitt foreslått i noen nyere publikasjoner [22-26]. Fremtidige studier kan ønske å vurdere disse molekylære sykdomsklassifisering, hvis det er mulig.
Denne studien har også en rekke sterke sider. Disse dataene representerer et stort antall saker og kontroller fra en omfattende helsevesen. Nesten alle enrollees av Kaiser Permanente, Nord-California motta all helsehjelp gjennom dette helseplan, så det er lite sannsynlig at manglende utnyttelse eller reseptbelagte data vesentlig partisk resultatene. Alle kreftdiagnoser ble hentet fra Kaiser Permanente, kreftregister Nord-California som er en veletablert registret med 98% fangst av kreftdiagnoser i forhold til valideringsstudier. I tillegg var vi i stand til å vurdere histologiske og stedsspesifikk informasjon som noen tidligere studier har vurdert. Også, siden udiagnostisert øvre gastrointestinal kreft kan føre til økte diagnoser av relaterte tilstander og nye medisiner opptak og nylig oppstart av en reseptbelagte medisiner er usannsynlig å bidra til kreftutvikling, ekskluderte vi diagnoser og reseptbelagte medisiner som først ble observert i året før index dato.
I konklusjonen, vi ikke observere en sammenheng mellom bruk av orale bisfosfonater og esophageal kreftrisiko innenfor et stort community-baserte befolkningen. En signifikant sammenheng ble påvist med mage Cardia og andre adenokarsinom i ventrikkel risiko, men dette må bli replikert siden ingen tidligere studier påvist en negativ sammenheng med magekreft. Fremtidig forskning bør omfatte detaljert histologiske og stedsspesifikke informasjonen til videre fastslå disse mulige assosiasjoner.
