Abstract
Bakgrunn
Økt kroppsmasseindeks er knyttet til forekomsten av skjoldbruskkjertelkreft. Imidlertid har presentasjonen og terapeutiske resultater av ulike skjoldbrusk kreft og type 2 diabetes mellitus (DM) ikke blitt undersøkt. Denne studien undersøkte effekten av type 2 DM på kliniske presentasjoner og terapeutiske utfallet av godt differensiert skjoldbruskkreft.
Metoder og funn
En retrospektiv analyse av voksen tyroideacancer med eller uten typen 2 DM innlagt mellom januar 2001 og desember 2010 ble utført ved en institusjon. Totalt 1,687 godt differensiert skjoldbruskkreftpasienter med ulike histologiske mønstre ble registrert. Blant disse fagene, 122 var type 2 DM pasienter. Pasienter med skjoldbrusk kreft og type 2 DM var betydelig eldre enn ikke-DM pasienter. Etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 5,6 ± 0,1 år, pasienter med skjoldbrusk kreft og type 2 DM viste en høyere andel av sykdomsprogresjon enn ikke-DM pasienter (24,6% vs. 17,4%). I tillegg sykdomsspesifikke dødelighet var høyere i type 2 DM-gruppen (10,7% mot 3,8%). Tyroideacancer med type 2 DM viste en høyere prosentandel av sekundære primære kreft enn de uten DM (10,7% vs. 4,9%). Thyroid kreft-spesifikke overlevelse i type 2 DM og ikke-DM gruppene var 82,2% og 94,9% på 5 år, 72,9% og 91,4% på 10 år, og 36,5% og 61,3% på 20 år, henholdsvis. Multivariat analyse viste at type 2 DM var uavhengig av skjoldbruskkjertelkreft spesifikk dødelighet.
Konklusjon
Pasienter med type 2 DM og godt differensiert tyreoideacancer hadde et avansert tumor-node-metastaser scenen diagnosetidspunktet og en økt sykdomsspesifikk dødelighet. Aggressive kirurgiske prosedyrer og tett oppfølging for godt differensierte tyroideacancer med type 2 DM er derfor nødvendig
Citation. Chen ST, Hsueh C, Chiou WK, Lin JD (2013) Sykdom spesifikk dødelighet og sekundær Primær kreft i godt differensiert skjoldbruskkjertelen med Type 2 Diabetes mellitus. PLoS ONE 8 (1): e55179. doi: 10,1371 /journal.pone.0055179
Redaktør: Alfredo Fusco, Consiglio Nazionale delle RICERCHE (CNR), Italia
mottatt: 18 september 2012; Godkjent: 19 desember 2012; Publisert: 31 januar 2013
Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av en bevilgning til JDL fra National Science Council i Taiwan (NMRPD1B0311). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne hevder at ingen konkurrerende økonomiske interesser eksisterer
Innledning
Kreft og diabetes mellitus (DM) samt tilhørende kardiovaskulære komplikasjoner er store helseproblemer i utviklede og utviklingsland. Over 90% av voksne pasienter i Taiwan diagnostisert med DM har type 2 DM. Forholdet mellom type 2 DM og kreftrisiko har blitt undersøkt i mer enn et tiår. Mens en økt risiko for kreft har blitt rapportert av noen studier, andre har vist en redusert risiko [1], [2]. Forekomsten av skjoldbruskkjertelkreft har angivelig økt i Taiwan og andre utviklede land i løpet av de siste 10 årene [3], [4]. Mest godt differensiert skjoldbrusk kreft har en god prognose, og disse pasientene gjennomgå langvarig oppfølging og behandling. I løpet av 2 nylige rapporter, er insulinresistens og fedme blitt vist å øke forekomsten av kreft i skjoldbruskkjertelen [5], [6]; imidlertid, i en annen nylig rapport, en høyere kroppsmasseindeks (BMI) har vist seg å være korrelert med en lavere forekomst av kreft i skjoldbruskkjertelen for alle pasienter, bortsett fra kvinner 45 år [7]. En mulig tolkning av disse motstridende funnene er at hyperinsulinemi i den innledende fasen av type 2 DM kan øke kreft vekst, og anovulatory status av eldre kvinner med type 2 DM kan redusere utviklingen av skjoldbruskkjertelkreft. Tidligere data har vist at 44,3% av skjoldbruskkjertelkreft dødelighet skyldes ikke-tyreoideakreft spesifikk dødelighet i Taiwan [8]. En detaljert analyse av effekten av glykemi på skjoldbrusk kreft tilbakefall, sykdomsspesifikk dødelighet og annen komorbiditet er derfor nødvendig.
Hensikten med denne studien var å undersøke effekten av type 2 DM på kliniske presentasjoner godt differensiert skjoldbruskkjertelkreft og på terapeutisk utfall.
fag og metoder
Pasienter med skjoldbrusk kreft og type 2 DM ble identifisert ved opptak data fra Chang Gung Memorial Hospital (CGMH) i Linkou, Taiwan mellom januar 2001 og desember 2010. Alle fag var kinesiske innbyggerne i Taiwan. Tillatelse ble innhentet fra Institutional Review Board (IRB) og etikkomiteer av CGMH for en retrospektiv gjennomgang av journalene til forsøkspersonene. IRB fravikes kravet om å innhente informert samtykke. Konfidensialitet av forsøkspersoner ble opprettholdt i samsvar med kravene i IRB av CGMH.
Pasientene var ≧ 20 år gammel og ble inkludert i denne studien hvis indikasjon for sykehusinnleggelse var en diagnose av skjoldbruskkjertelen ( kode 193) og DM (kode 250) i International Classification of Disease-9 (ICD-9) klinisk modifikasjon format. Type 2 DM ble definert som et fastende glukose nivå 126 mg /dL, eller en postprandial glukose nivå 200 mg /dL eller en historie med type 2 DM er under behandling [9]. Den kliniske data ble ekstrahert som beskrevet tidligere [10] fra skjoldbrusk kreft database av skjoldbruskkjertelkreft teamet på kreft sentrum av CGMH som ble etablert i 1994.
I løpet av studieperioden, 1,687 pasienter med godt differensiert skjoldbrusk kreft med ulike histologiske mønstre ble registrert. Av disse pasientene 122 hadde også type 2 DM. Alle skjoldbruskkjertelen karsinom ble patologisk klassifisert i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) kriterier [11]. Alle pasientene ble iscenesatt av International Union mot kreft-tumor-node-metastase (UICC-TNM) kriterier (6
th edition) [12]. Klinisk postoperativ progresjon ble definert som lesjoner bekreftet av cytologi, patologi, eller påviselig stimulert tyreoglobulin (Tg) nivåer ( 1,2 ng /ml) for godt differensiert skjoldbruskkreft follikulær celle opprinnelse og basale kalsitonin-nivåer over normale verdier ( 20 pg /ml) for medullær skjoldbruskkreft med noen bevis som tyder på en ondartet svulst i imaging studier. Tilbakefall av skjoldbruskkjertelkreft ble definert som skjoldbruskkjertelkreft stede 1 år etter skjoldbrusk kirurgi med eller uten ablasjon med radioaktivt jod (
131I) for skjoldbrusk kreft follikulær celle opprinnelse.
Av de 122 type 2 DM pasienter 18 gikk kosthold kontroll bare. I tillegg til kosthold kontroll, 101 pasienter fikk muntlig hypoglycemic middel (OHA) behandling, og tre fikk bare insulinbehandling. Av de 101 pasientene som gjennomgikk OHA behandling, 9 pasienter hadde også insulinbehandling. Den mest brukte OHA var metformin (72 ut av 101 tilfeller) enten alene eller sammen med andre medikamenter sulfonylurea. Andre pasienter (29 tilfeller) fikk a-glukosidase hemmere, tiazolidindioner eller dipeptidylpeptidase IV inhibitorer.
For papillær og follikulær skjoldbruskkjertelen karsinom, ble tyreoidearestablasjonen utføres 4 til 6 uker etter operasjonen. Den
131I ablasjon dose for de fleste pasienter var 1,1 GBq (30 MCI). En hel kroppsskanning (WBS) ble utført en uke etter
131I administrasjon ved hjelp av en dual-head gammakamera (Dual Genesys, ADAC, USA) utstyrt med høy energi collimator. En hel kroppsbilde ble kjøpt opp av kontinuerlig skanning modus med en hastighet på 5 cm /min. L-Thyroxin behandling ble deretter satt i gang for å redusere skjoldbrusk stimulerende hormon (TSH) uten å indusere klinisk tyreotoksikose. Tilfeller der foci av
131I opptak utvidet utover skjoldbrusk sengen ble klassifisert som vedvarende sykdom eller metastaser. Slike pasienter fikk økt terapeutiske doser på 3.7-7.4 GBq (100 til 200 mCi); sykehus isolasjon ble arrangert ved doser over 1,1 GBq, og et WBS ble utført 2 uker etter administrering av høyere terapeutisk dose
131I. Serum Tg-nivåene ble målt ved hjelp av en IRMA kit (CIS Bio International, Gif-sur-Yvette, Frankrike)
Opptakskrav poster ble kartlagt for følgende data:. Alder, kjønn, BMI, primær tumor størrelse, ultralydfunn, fine nål aspirasjon cytologi resultater, skjoldbruskkjertelen før kirurgi, kirurgiske metoder, histopatologiske funn, TNM staging, en-måneders postoperativ serum Tg-nivåer for skjoldbruskkjertelkreft av follikkelutvikling opprinnelse og kalsitonin for medullær skjoldbruskkjertelkreft, Tg-antistoff, diagnoseresultater og terapeutisk
131I skanning,
131I akkumulert dose, postoperative brystet X-ray funn, klinisk status for analyse av fjernmetastaser via invasiv radiologiske og kjernefysiske medisinsk studie undersøkelse, behandlingsresultater, dødsårsaker, diagnostisering av sekundær primær kreft, og overlevelse status. I tillegg ble chart poster anmeldt for type 2 DM pasienter. Data om DM varighet, terapeutiske metoder, og hemoglobin A1c (HbA1c) nivåer ble analysert.
Alle data er uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik av gjennomsnittet. Univariate og multivariate statistiske analyser ble utført for å bestemme betydningen av ulike faktorer ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og logistisk regresjon [13]. Statistisk signifikans ble markert med
p
0,05. I tillegg ble overlevelse beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og overlevelse ble sammenliknet med Breslow og Mantel-Cox tester.
Resultater
I løpet av 10-års perioden, 1,687 pasienter (gjennomsnittsalder, 44,4 ± 0,4 år), inkludert 122 pasienter (7,2%) med type 2 DM ble diagnostisert med skjoldbruskkjertelkreft. Det var 1,320 kvinner og 367 menn (tabell 1). Av de 1,687 tilfeller 1500 var papillær skjoldbrusk karsinom, 120 var follikulær skjoldbrusk kreft, 30 var Hűrthle cellekreft, og 37 var marg thyroid karsinomer. Figur 1 viser aldersfordelingen tyroideacancer med og uten type 2 DM.
Aldersfordeling og antall av skjoldbrusk kreftpasienter ble demonstrert med og uten type 2 diabetes mellitus (DM). Prosentene av type 2 DM ble presentert i hver aldersgruppe
Thyroid kreftpasienter med type 2 DM var betydelig eldre enn de uten DM (57,6 ± 1,0 vs. 43,4 ± 0,4 år.;
p
0,0001). Toppen alder insidens var 51-60 år i de med samtidig type 2 DM og 31-40 år i de med skjoldbrusk kreft alene (figur 1). Den type 2 DM tyreoideakreft gruppen hadde også en signifikant høyere gjennomsnittlig BMI enn gruppen uten DM (26,6 ± 0,4 vs. 24,1 ± 0,1 kg /m
2;
p
0,0001).
En lavere andel av pasientene med skjoldbrusk kreft og type 2 DM var på TNM stadium i forhold til de uten DM (
p
0,0001). Selv om en større svulst størrelse, mer lymfeknute og invasjon bløtvev, og flere tilfeller av fjernmetastaser ble bemerket i type 2 DM-gruppen er disse forskjellene var ikke statistisk signifikant. En multicentric tyreoideakreft histologiske mønster ble observert oftere i type 2 DM-gruppe, selv om forskjellen var ikke statistisk signifikant (
p
= 0,0987; Tabell 1). I løpet av studieperioden ble 90 (5,3%) pasienter diagnostisert med sekundær primær cancer i tillegg til kreft i skjoldbruskkjertelen. De vanligste sekundære primære kreftformer var bryst (16 tilfeller), orofarynx (11 tilfeller), urinveis (7 tilfeller), lever (7 tilfeller), lunge (7 tilfeller), og hematologisk (5 tilfeller) (tabell S1). Tyroideacancer med type 2 DM viste en signifikant høyere forekomst av sekundær primær kreft enn pasienter uten DM. (10,7% vs. 4,9%;
p
= 0,0067)
Etter en gjennomsnittlig føl- periode på 5,6 ± 0,1 år, ble en høyere andel av sykdomsprogresjon observert i tyroideacancer med type 2 DM sammenlignet med ikke-DM pasienter (24,6% vs 17,4%;
p
= 0,0476). I tillegg tilbakefall etter thyroid operasjonen var signifikant høyere i type 2 DM gruppe. I løpet av oppfølgingsperioden var det 72 (4,3%) dødsfall på grunn av skjoldbruskkjertelkreft og en total dødelighet på 92 (5,5%). Skjoldbruskkjertelkreft spesifikk dødelighet var høyere i type 2 DM-gruppen enn i gruppen uten DM (10,7% vs. 3,8%). Figur 2A viser skjoldbrusk kreft spesifikke overlevelseskurver av type 2 DM, ikke-DM, og totalt grupper. Den skjoldbrusk kreft-spesifikke overlevelse i type 2 DM, ikke-DM, og totalt gruppene var 82,2%, 94,9% og 94,0% på 5 år; 72,9%, 91,4% og 90,5% på 10 år; og 36,5%, 61,3% og 61,3% ved 20 år, henholdsvis. Den postoperative progresjonsfrie overlevelse for den type 2 DM, ikke-DM, og totalt gruppene var 68,6%, 81,2% og 80,2% på 5 år; 59,2%, 73,7% og 72,5% på 10 år; og 33,1%, 37,3% og 36,9% etter 20 år, henholdsvis (figur 2B). En statistisk signifikant forskjell ble funnet mellom type 2 DM og ikke-DM grupper med hensyn til skjoldbrusk kreft spesifikk overlevelse og progresjonsfri overlevelse (
p
0,05).
Kreft spesifikk overlevelse kurver for pasienter med type 2 diabetes mellitus (DM), pasienter uten DM (non-DM), og alle pasienter (A). Postoperative ikke-progressive overlevelse for pasienter med type 2 DM, pasienter uten DM (non-DM), og alle pasienter (b).
De gjennomsnittlige HbA1c av de 122 type 2 DM pasienter med tyreoideakreft var 8,0 ± 0,2% ved tidspunktet for thyroid drift. En sammenligning av postoperative progresjonsfri overlevelse og progressiv sykdom hos pasienter med type 2 DM og skjoldbruskkjertelkreft er vist i tabell 2. Tumor størrelse, invasjon bløtvev, fjernmetastaser, TNM stadium, og postoperative Tg-nivåene var signifikant relatert til progresjon. Den operative metoden og mener HbA1c var ikke forskjellig mellom de progressive og progresjonsfrie grupper. Totalt 82,8% av type 2 DM pasienter gjennomgikk OHA behandling (101 av 122 tilfeller), og 72 pasienter ble behandlet med metformin. Selv om metforminbehandling førte til høyere prosenter av progresjonsfri overlevelse og total overlevelse sammenlignet med progressiv sykdom og dødelighet, ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert (tabell 2 og 3).
En sammenligning av skjoldbruskkjertelkreft dødelighet med ikke-skjoldbrusk kreft dødelighet er vist i Tabell 3. Mann kjønn, invasjon bløtvev, fjernmetastaser, og TNM stadium signifikant relatert til kreftdødelighet. En analyse av andre faktorer ved hjelp av logistisk regresjon for å unngå påvirkning av alder på tyreoideacancer dødelighet er vist i Tabell 4. uavhengige faktorer assosiert med kreft i skjoldbruskspesifikke dødelighet ble alder og type 2 DM. Dødelighet i type 2 DM gruppen var 4,3 ganger større enn i den ikke-DM-gruppen.
Diskusjoner
hyperinsulinemi er et felles kjennetegn for fedme, metabolsk syndrom og type 2 DM . En fersk stor europeisk prospektiv case-control studie rapporterte en moderat positiv sammenheng mellom fedme, høyde og differensiert skjoldbruskkjertelen carcinoma [14]. Type 2 DM ble sjeldnere rapportert hos pasienter med skjoldbrusk knuter eller kreft [15], [16]. I denne studien, 7,2% av godt differensierte tyroideacancer med en gjennomsnittsalder på 44,4 år hadde type 2 DM, som er lik forekomsten av type 2 DM i den generelle befolkningen i vårt område [17]. Selv om type 2 DM pasienter kan ha større sjanse for å bli undersøkt for skjoldbrusk knuter, de viste en større svulst størrelse og en mer avansert TNM stadium ved tidspunktet for skjoldbruskkjertelen drift enn pasienter uten DM.
De fleste godt differensiert tyroideacancer har en lang oppfølgingsperiode og en god prognose [18]. I tillegg, i den aktuelle studien ble skjoldbrusk kreftpasienter behandlet ved samme institutt og vanligvis gikk konsistent kirurgisk og postoperativ adjuvant behandling. I løpet av oppfølgingsperioden for pasienter med type 2 DM og godt differensiert skjoldbruskkreft, kan vekstfremmende virkninger av hyperinsulinemi forverre prognosen. Selv om plasmainsulinnivået ikke ble bestemt i vårt studium, det faktum at type 2 DM gruppen hadde en høyere BMI enn den ikke-DM gruppe var indirekte bevis på relativ hyperinsulinemi. Postoperativ progresjon var hyppigere i type 2 DM-gruppen enn i den ikke-DM-gruppen. Videre, i pasienter med postoperativ progresjon, tilbakefall diagnostisert 1 år etter at skjoldbruskkjertelen operasjonen var mye hyppigere i type 2 DM-gruppen enn i den ikke-DM-gruppen.
I denne studien, en økt sekundær primær kreft hastigheten ble observert i skjoldbruskkjertelen med type 2 DM-gruppen sammenlignet med skjoldbrusk kreft uten DM-gruppen. Brystkreft er den ledende kvinnelige kreft i Taiwan og mange andre utviklede land. Den langsiktige overlevelse og hyperinsulinemi status av pasientene med godt differensiert skjoldbrusk kreft og type 2 DM kan være en av de viktigste årsakene til en høyere forekomst av sekundær primær kreft. En tidligere studie viste at dødeligheten av stedsspesifikke maligniteter var verre i pasienter med type 2 DM enn i den generelle befolkningen [19]. I denne studien ble det total dødelighet av skjoldbrusk kreftpasienter økte da type 2 DM ble også presentert. Alder og kjønn er viktige faktorer for tolkningen av prognose eller kreftdødelighet i godt differensiert skjoldbruskkreft [20]. I tillegg er postmenopausal status for kvinnelige pasienter en annen faktor som kan påvirke langsiktige resultater [21]. Imidlertid vår regresjonsanalyse indikerte at type 2 DM i tyroideacancer resulterte i høy kreftrelatert dødelighet.
En fersk rapport angående metformin behandling viste en signifikant reduksjon i størrelsen av skjoldbrusk knuter hos pasienter med insulinresistens og små skjoldbrusk nodules [22]. Teoretisk kan diabetes behandlinger som involverer insulin eller metformin øke eller redusere hyperinsulinemi, og disse endringene kan påvirke forekomsten eller behandlingsresultater i forskjellige krefttyper [23], [24]. I denne studien, som inkluderte en begrenset serie av skjoldbruskkjertelkreft med type 2 DM tilfeller metformin behandling minsket sykdomsutvikling og bedret overlevelse; men dataene var ikke statistisk signifikant. Varigheten av hyperinsulinemi, oncogenetic og miljømessige faktorer, og forskjellige terapeutiske modaliteter kan influere på behandlingsresultatene.
Som konklusjon, pasienter med godt differensiert tyreoideacancer og type 2 DM var på mer avanserte stadier TNM ved tidspunktet for primær drift og erfarne økt skjoldbrusk kreft spesifikk dødelighet og tilbakefall enn pasienter uten DM. Derfor mer aggressiv kirurgisk behandling etterfulgt av adjuvant
131I ablasjon og terapi anbefales for godt differensierte tyroideacancer med type 2 DM. I tillegg bør periodisk screening for sekundær primær kreft på tidspunktet for oppfølgingen utføres.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Sekundær primær kreft i skjoldbruskkjertelen kreftpasienter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0055179.s001 plakater (DOC)
