Abstract
Bakgrunn
I Taiwan, har munnkreft som har årsaks vært forbundet med miljøkreftfremkallende. Intercellulært adhesjonsmolekyl (ICAM) -1, en celle adhesjonsmolekyl med en sentral rolle i inflammasjon og immunosurveillance, ble innblandet i karsinogenese ved å tilrettelegge ustabilitet i tumormiljøet. Den aktuelle studien utforsket den kombinerte effekten av
ICAM-1
genet polymorfismer og eksponering for miljøkreftfremkallende på mottakelighet for å utvikle muntlig plateepitelkarsinom (OSCC) og clinicopathological karakteristikk av svulster.
metodikk og hovedfunnene
Fire single-nukleotid polymorfismer (SNPs) i
ICAM-1
genet fra 595 pasienter med kreft i munnhulen og 561 ikke-kreft kontroller ble analysert av en real-time PCR . Vi fant at
ICAM-1
rs5498 polymorfisme og Tagg eller TACG haplotype av 4
ICAM-1
SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432 og rs5498) kombinert var forbundet med oral-kreft mottakelighet. Blant 727 røykere,
ICAM-1
polymorfismer bærere med betel-nøtt å tygge vane hadde en 27,49 til 36,23 ganger større risiko for å ha kreft i munnhulen i forhold til
ICAM-1
villtype ( WT) bærere uten betel-nøtt å tygge vane. Blant 549 betel-nøtt chewers,
ICAM-1
polymorfismer bærere som røykte hadde en 9,93 til 14,27 ganger større risiko for å få kreft i munnhulen i forhold til dem som bar WT men ikke røykte. Til slutt, pasienter med oral cancer som hadde minst en T-allelet av
ICAM-1
rs5491 eller en G-allelet av rs281432 var på lavere risiko for å utvikle et avansert klinisk stadium (III /IV) (
p
. 0,05), sammenlignet med pasienter med AA eller CC homozygote
Konklusjoner
Våre resultater tyder på at
ICAM-1
rs5498 SNP og enten av 2 haplotyper av 4 SNPs kombinert har potensial prediktiv betydning i oral karsinogenese. Gene-miljø interaksjoner av
ICAM-1
polymorfismer, røyking og betelnøtt tygging kan endre oral-kreft mottakelighet.
ICAM-1
rs5491 og rs281432 kan brukes som faktorer for å forutsi den kliniske fasen i OSCC pasienter
Citation. Lin CW, Chuang CY, Tang CH, Chang JL, Lee LM, Lee WJ et al. (2013) kombinerte effekten av
ICAM-1
single-nukleotid polymorfismer og Miljøkreftfremkallende på Oral Cancer Følsomhet og Clinicopathologic Development. PLoS ONE 8 (9): e72940. doi: 10,1371 /journal.pone.0072940
Redaktør: Xin Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kina
mottatt: 04.06.2013; Godkjent: 14 juli 2013; Publisert: 12. september 2013
Copyright: © 2013 Lin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert med tilskudd fra Taipei Medical University-Wan Fang Hospital, Taiwan (nr. 102 swf03). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
Oral kreft kan oppstå i alle vev i munnen, men ca 90% er plateepitelkarsinom (SCCS) [1]. Slike kreft er kjent verden over for sin dårlig prognose og store onkologiske problemer. I taiwanske menn, er kreft i munnhulen rangert som den fjerde vanligste krefttypen, med en topp på 55-59 år gammel, og er den ledende typen kreft forårsaker død i 40-50 år gamle aldersgruppen [2] .
Oral SCC (OSCC) utvikling er en flertrinnsprosess som krever oppbygging av flere genetiske forandringer, påvirket av pasientens genetisk predisposisjon og miljøfaktorer, som inkluderer alkohol og tobakk, betelnøtt tygging, kronisk betennelse og viral infeksjon [3] – [6]. Blant genetiske faktorer, enkelt-nukleotid polymorfismer (SNPs) er den vanligste typen av DNA-sekvensvariasjon som påvirker forekomsten og progresjon av gen-relaterte sykdommer. Tidligere rapporter viste at SNPs kan muligens forutsi risikoen for kreft i munnhulen [7] – [9]. Videre kan kombinasjoner av miljøkreftfremkallende og visse gener polymorfismer også øke en persons mottakelighet for kreft i munnhulen [7] – [9]. Derfor, for å belyse den komplekse prosessen med kreftutvikling og forbedre det vitenskapelige grunnlaget for forebyggende tiltak, bør identifisering av viktige gener som påvirker pasientens mottakelighet for OSCC prioriteres.
inter adhesjonsmolekyl (ICAM) -1, også kjent som CD54, er et transmembran glycoprotein i immunoglobulin (lg) superfamilien inneholdende fem ekstracellulære Ig-lignende domener, et transmembranområde og et kort cytoplasmatisk hale [10] – [14]. Nylig ble det vist at ICAM-1 muligens bidrar til tumorgenese og metastase, inkludert oral cancer [15] – [17]. Binding av kreftceller til endotelceller ICAM-1 [18] fører til automatisk oppregulering av tumor ICAM-1 og enda viktigere å chemotaxis av tumorassosierte makrofager og nøytrofile som til slutt letter løsning av selvklebende kontakter og bryte ned av endovaskulære barrierer, tillater tumorcellemigrering, neoangiogenesis, og til slutt ustabilitet av tumoren miljø [15] – [17]. Denne mekanismen er støttet av studier som viser at pasienter med økt ICAM-1 uttrykk i tumorer har mer avanserte stadier av sykdommen [15], [19].
ICAM-1 finnes også i en løselig form (Sicam -1) som proteolytisk spalter full-lengde ICAM-1 i nærheten av sin transmembranområdet. Sicam-en er delvis synlig i serum hos friske personer, men nivået er forhøyet med inflammatorisk og ondartede lidelser [20] – [22]. Den positive korrelasjonen av Sicam-en serumnivå og klinisk tumorstørrelse /spredning til lymfeknuter /metastase iscenesettelse av noen menneskelige maligniteter ble rapportert [23] – [25]. Den viktigste årsaken til Sicam-en utgivelse i menneskelige malignitet er ikke godt definert; men i nyere studier, matriks-metalloproteinase (MMP) -9 og human leukocytt elastase ble innblandet i denne prosess [22], [26], [27].
Tidligere forskning rapportert at polymorfe variasjoner i ekson (rs5498 og rs5491) eller intron (rs281432) regioner av
ICAM-1
genet og i regionen (rs3093030) mellom
ICAM-1 Hotell og
ICAM-4
gener var forbundet med risiko for prostatakreft, magekreft, brystkreft, type 1 diabetes, metabolsk syndrom og systemisk lupus erythematosus [28] – [33]. Inntil nå, til det beste av vår kunnskap, har det ikke vært dokumentert rapport studere disse polymorfismer i kreft i munnhulen. Den aktuelle studien undersøkte sammenhenger av SNPs (rs3093030, rs5498, rs5491, og rs281432) av
ICAM-1
genet med risiko for kreft i munnhulen. Påvirkninger av disse SNPs kombinert med betelnøtt og tobakk, som fører til mottakelighet for kreft i munnhulen, ble evaluert. Vi har også undersøkt sammenhengen mellom genetisk påvirkning og clinicopathological karakteristikker av kreft i munnhulen.
Materialer og metoder
Fag og Prøvetaking
I 2007-2012 har vi rekruttert 595 pasienter (573 menn og 22 kvinner med en gjennomsnittsalder på 54,36 ± 11,31 år) ved Chung Shan Medical University Hospital i Taichung og Changhua Christian Hospital og Show Chwan Memorial Hospital i Changhua, Taiwan som tilfellet gruppen. I mellomtiden, kontroller ble inkludert fra den fysiske undersøkelsen i løpet av de tre sykehusene, som også fasiliteter som saker ble hentet fra. På slutten av rekruttering, ble totalt 561 ikke-kreft deltakere som hadde verken selvrapportert historie av kreft for noen nettsteder inkludert. I tillegg ble pasienter med oral forstadier sykdom som oral submucous fibrose, leukoplaki, erythroplaki, verrucous hyperplasia, etc. ekskludert fra kontrollgruppen. For begge tilfeller og kontroller, brukte vi et spørreskjema for å få eksponering informasjon om betelnøtt tygging, tobakksbruk og alkoholforbruk. Medisinsk informasjon av tilfellene, inkludert TNM klinisk staging, primærtumor størrelse, spredning til lymfeknuter, og histologisk klasse, ble hentet fra deres journaler. Oral-kreftpasienter ble klinisk iscenesatt på tidspunktet for sin diagnose i henhold til TNM staging system av amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual (7th ed.). Tumor differensiering ble undersøkt av en patolog henhold til AJCC klassifisering. Fullblodsprøver innsamlet fra kontroller og OSCC pasienter ble plassert i rør inneholdende etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), ble umiddelbart sentrifugert, og deretter lagret ved -80 ° C. Denne studien ble godkjent av Institutional Review Boards of Show Chwan Memorial Hospital, og informert skriftlig samtykke til å delta i studien ble innhentet fra hver enkelt.
Valg av ICAM-1 Polymorfisme
I dbSNP database, har over 20 SNP’er blitt dokumentert i 7-ekson regionen av ICAM-1-genet. Vi inkludert de ikke-synonyme SNPs rs5491 (K56M i ekson 2) og rs5498 (E469K i ekson 6) i de kodende sekvenser av genet. For å få tilstrekkelig kraft til å vurdere potensialet foreningen, undersøkte vi rs281432 (C /G i intron 2) med mindre allele frekvenser av 5%. Videre ble en annen SNP mellom ICAM-1 og ICAM-4-gener (rs3093030) som er valgt i denne studien siden dette SNP ble funnet å påvirke produksjonen av sicam-1 i et kinesisk befolkning [34].
Genomisk DNA Extraction
Genomisk DNA ble ekstrahert ved hjelp QIAamp DNA blod mini-sett (Qiagen, Valencia, CA, USA) etter produsentens anvisninger [35]. Vi oppløste DNA i TE-buffer (10 mM Tris og 1 mM EDTA; pH 7,8) og deretter kvantifisert ved å måle den optiske tetthet ved 260 nm. Sluttpreparatet ble lagret ved -20 ° C og brukt til å lage maler for polymerase-kjedereaksjon (PCR) [36].
real-time PCR
Allelic diskriminering av den rs3093030, rs5498 , rs5491 og rs281432 polymorfismer av
ICAM-1
genet ble vurdert med ABI StepOne ™ real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), og analysert med SDS vers. 3.0-programvare (Applied Biosystems) ved bruk av TaqMan analysen [37]. Primersekvensene og prober for analyse av
ICAM-1-genet
polymorfismer er beskrevet i tabell 1. Sluttvolumet for hver reaksjon ble 5 ul, inneholdende 2,5 ul TaqMan genotyping Master Mix, 0,125 mL TaqMan probe blanding, og 10 ng genomisk DNA. Den real-time PCR inkludert et innledende denatureringstrinn ved 95 ° C i 10 minutter, etterfulgt av 40 sykluser ved 95 ° C i 15 s og deretter ved 60 ° C i 1 min. For hver analyse ble passende kontroller (nontemplate og kjent genotype) inkludert i hver skrive løp for å overvåke reagens forurensning og som en kvalitetskontroll. For å validere resultatene fra real-time PCR, ble rundt 5% av analysene gjentas og flere tilfeller av hver genotype ble bekreftet ved DNA sekvensanalyse.
Statistical Analysis
Forskjeller mellom 2 grupper ble betraktet som signifikant hvis
p
verdier var 0,05. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) ble vurdert ved hjelp av en godhet-of-fit
X
2
-test for biallelic markører. Mann-Whitney
U
-test og Fishers eksakte test ble brukt for å sammenligne forskjeller i fordelingene av pasientens demografiske kjennetegn mellom de ikke-kreft (kontroll) og oral-kreft grupper. De justerte odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) av sammenhengen mellom genotypefrekvensene og risiko pluss clinicopathological karakteristika ble beregnet ved hjelp av flere logistikk regresjonsmodeller, etter kontroll for andre kovariatene. Vi analyserte alle data med Statistiske Analytic System (SAS Institute, Cary, NC, USA) programvare (vers. 9.1, 2005) for Windows.
Resultater
Resultater fra statistiske analyser av demografiske karakteristika er vist i tabell 2. Vi fant signifikant forskjellige distribusjoner av alder (
p
= 0,001), kjønn (
p
0,0001), betelnøtt tygging (
p
0,0001), alkoholforbruk (
p
0,0001), og tobakksbruk (
p
0,0001) mellom kontroll deltakere og OSCC pasienter. For å redusere faren for interferens av miljøfaktorer, justert ORS (AORs) med 95% CI’er ble anslått av flere logis regresjonsmodeller etter kontroll for andre kovariater i hver sammenligning.
I våre rekruttert kontrollgruppen, frekvenser av
ICAM-1
gener var i HWE (
p
0,05). Genotype fordelinger og sammenhenger mellom kreft i munnhulen og
ICAM-1
genet polymorfismer er vist i tabell 3. Alleler med høyest fordeling frekvens for rs3093030, rs5491, rs281432, og rs5498 gener av
ICAM-1
i begge våre rekruttert oral-kreft-pasienter og friske kontroller var henholdsvis homozygot for C /C, homozygote for A /A, homozygote for C /C, og homozygote for A /A. Korrigert for flere variabler, var det ingen signifikant forskjell i forekomst av kreft i munnhulen hos individer med rs3093030, rs5491 og rs281432 polymorfismer av
ICAM-1
genet i forhold til villtype (WT) individer. Men personer med
ICAM-1
polymorfe rs5498 AG, GG, og kombinasjonen av AG og GG genotyper henholdsvis viste signifikant (
p
0,05) høyere risiko for 1.377- (95 % KI: 1,006 til 1,968), 1.202- (95% KI: 1,029 til 4,712), og 1,465 ganger (95% KI: 1,041 til 2,063) av å ha OSCC i forhold til de tilsvarende WT homozygote
Interaktive effekter mellom miljørisikofaktorer og genetisk polymorfisme av
ICAM-1
er vist i tabell 4 og 5. Blant 727 røykere, fag med minst en T-allelet av rs3093030 eller rs5491, en G-allelet av rs281432 eller rs5498 og betel-nøtt å tygge vane henholdsvis hadde 35.47- (95% KI: 16,497 til 76,242), 32.49- (95% KI: 8,325 til 126,775), 36.233- (95% KI: 17,596 til 74,610), og 27,49 fold (95% KI: 13,856 til 54,553) høyere risiko for å ha kreft i munnhulen. Personer med enten minst en T-allelet av rs3093030 eller rs5491, en G allel av rs281432 eller rs5498, eller som tygges mutter hadde respektive 7.51- (95% KI: 4,522 til 12,486), 18.43- (95% CI: 11,093 til 30,620 ), 11.35- (95% KI: 6,842 til 19,861), og 7,49 ganger (95% KI: 4,403 til 12,756) høyere risiko for å ha kreft i munnhulen i forhold til personer med WT homozygote som ikke tygge betel- mutteren (tabell 4) .
Blant betel-nøtt forbrukere i vår årsklasse, fag med
ICAM-1
polymorfe rs3093030, rs5491, rs281432, eller rs5498 gener og som røykte hadde tilsvar 11.99- (95% KI: 4,134 til 34,785), 14.27- (95% KI: 2,851 til 71,452), 13.77- (95% KI: 4,586 til 41,318), og 9,93 ganger (95% KI: 3,516 til 28,058) høyere risiko for har kreft i munnhulen i forhold til betel-mutter chewers med WT-genet som ikke røyker (tabell 5). Dessuten, folk som enten var polymorfe for
ICAM-1
i fire loci (rs3093030, rs5491, rs281432, og rs5498) eller som røykte var på en 4.17~8.06-fold risiko (
p
0,05) for å utvikle kreft i munnhulen, sammenlignet med personer med WT-genet som ikke røyker (tabell 5). I lys av de ovennevnte resultatene, foreslår vi at
ICAM-1
genet polymorfismer har sterke virkninger på oral-kreft mottakelighet i betelnøtt og /eller røyking forbrukere.
For å undersøke effekten av polymorfe genotyper av
ICAM-1
på kliniske status OSCC, klassifisert vi OSCC pasienter inn i 2 undergrupper. I den første undergruppen, pasienter hadde homozygot WT alleler; i den andre undergruppen hadde de i det minste en polymorfe allel. For de genotypiske frekvenser av SNPs, bare
ICAM-1
rs5491 og rs281432 viste signifikant sammenheng med kliniske patologiske variabler i OSCC pasienter. Sammenlignet med WT genotype, pasienter med minst en polymorfe T-allelet av
ICAM-1
rs5491 eller en polymorfe G allel av
ICAM-1
rs281432 viste en betydelig lavere risiko (
p
. 0,05) for å være på et avansert klinisk stadium (III /IV) (Tabell 6)
Vi ytterligere utforsket haplotyper å evaluere den kombinerte effekten av de 4 polymorfismer på muntlig -cancer mottakelighet. Fordelings frekvensene til
ICAM-1
rs3093030, rs5491, rs281432 og rs5498 haplotyper i våre rekruttert personer ble analysert. Tre haplotyper hadde frekvenser av 5% blant alle tilfeller; den vanligste haplotype i kontrollen var CACA (71,6%); og det ble derfor valgt som referanse. Sammenlignet med referanse, 2
ICAM-1
haplotyper, Tagg og TACG, signifikant (
p
0,05) henholdsvis økt risiko for OSCC ved 1.69- (95% CI: 1.256- 2,283) og 1,45 ganger (95% KI:. 1,028 til 2,043) (tabell 7)
Diskusjoner
ICAM-1 antas å spille en viktig rolle i flere kreftformer. I bryst, mage, og kolorektal kreft, øket ICAM-1-ekspresjon i kreftceller ble korrelert med en mer gunstig prognose, hvilket antyder en rolle av ICAM-1 i forbedring av immunovervåkning [38] – [40]. Omvendt ble det potensielle engasjement av ICAM-1-ekspresjon i kreftinvasjon og metastase rapportert i melanomer, og bukspyttkjertel, lunge, og oral cancer [15], [17], [41]. Således forblir den biologiske betydning av ICAM-1-ekspresjon i kreft kontroversielt. I denne studien, vi først undersøkt om polymorfismer innen
ICAM-1
genet sannsynligvis spilt en betydelig rolle i mottakelighet for og utvikling av kreft i munnhulen. Fire SNPs ble valgt for inkludering i denne hypotesen genererende studie, to av dem (rs5491 og rs5498) kode aminosyresubstitusjoner i det uttrykte ICAM-1 molekyl og som alle antas å påvirke produksjonen av Sicam-en i kinesiske populasjoner [31 ], [34]. Våre data viste at personer med
ICAM-1
rs5498-G allelet hadde en høyere risiko for OSCC forhold til WT genotype. I likhet med våre resultater,
ICAM-1
rs5498 SNP viste en statistisk forskjell i mottakelighet for prostatakreft [28], brystkreft [33], og klasse II astrocytomas [42].
den rs5498 polymorfisme innebar en glutaminsyre (rs5498 A /G eller G /G) til lysin (rs5498 A /A) substitusjon innen koding ekson 6 som ble antatt å føre til redusert inte reseptorbinding og økt Sicam-en produksjon i en tysk pediatrisk astma case-control studie [43]. Den aminosyre-utvekslingen mellom glutaminsyre (negativ polar) og lysin (positiv polar) ligger i den femte Ig-lignende domene av ICAM-1. Denne regionen ser ut til å være spesielt viktig for dimerisering av ICAM-1. Sammenlignet med ICAM-1-monomerer, ICAM-1-dimerer viser forbedret binding til lymfocyttfunksjon-assosiert protein-1 [44]. Derfor kan den aminosyre-utveksling redusere ICAM-1 dimerisering og i sin tur føre til redusert inte reseptor binding. Videre mangler Sicam-en trans og intracellulære domener, som er avgjørende for effektiv transendothelial vedheft [45] og migrasjon av lymfocytter [46]. Som det er oppløselig, kan den konkurrere med membran ICAM-1 for β2-integrin binding, således ytterligere å inhibere leukocytt-rekruttering handel [47]. Tatt sammen, viser det seg at innen en rs5498 AG eller GG genetiske miljø, kan den økte forekomst av OSCC være grunn av feil i leukocytt-funksjoner, som kan til slutt føre til defekte immunosurveillance, forkortet kreft uvirksom, stimulering av angiogenese, og vekst av tumorceller . I motsetning til rs5498, fant vi også at oral-kreftpasienter med en T-allelet av
ICAM-1
rs5491 eller en G-allelet av
ICAM-1
rs281432 viste en betydelig lavere risiko for å bli på et avansert klinisk stadium. Dermed kan disse 2 SNPs gi beskyttelse mot progresjon av OSCC, men de underliggende mekanismene for polymorfe rs5491 og rs281432 på OSCC progresjon er fortsatt ukjent. Videre spesielt utformet studier er nødvendig for å verifisere effekter og underliggende mekanisme av polymorfe rs5498, rs5491 og rs281432 på OSCC progresjon. For eksempel bør vi først finne sammenhengen mellom Sicam-1-nivå og rs5498, rs5491 eller rs281432 SNPs i OSCC pasienter.
Alkoholforbruket, tobakksrøyking, og Betel-mutter tygde er de viktigste kjente etiologiske faktorer for kreft i munnhulen. I denne studien ble høyere forholdstall observert av personer som hadde tygget betelnøtter og konsumert alkohol og tobakk i gruppen av OSCC pasienter (76,6%, 59,2% og 85,2%, henholdsvis) enn kontrollpersonene (16,6%, 38,1%, og 39,2%, henholdsvis), som indikerer at disse 3 miljømessige carcinogener kan være forbundet med risiko for oral cancer. Betel-mutter og tobakk syntes å være spesielt sterkt assosiert med kreft i munnhulen, et funn som er sammenfallende med tidligere forskning [6]. Betel-mutter tygde ble funnet å stimulere proteinnivået matriksmetalloproteinase (MMP) -9 i spyttet til friske mennesker [48]. Lime-piper mutter kan også øke protein nivåer av C-fos og c-jun proto-onkogener [49]. Forbruket av tobakk kan betydelig indusere ekspresjon av kjernefysisk hypoksi-induserbar faktor (HIF) -1α, som er en ugunstig prognostisk faktor i munnhulen [50]. Videre sigarettrøyk kondensat ble også funnet å indusere MMP-9-ekspresjon i orale keratinocytter [51]. Disse linjene av bevis tyder på at miljøkreftfremkallende eksponering er involvert i dannelsen eller patogenesen av munnhulekreft.
Eksponering for miljø karsinogener kanskje delvis involverer dannelsen eller patogenesen av kreft i munnhulen, men økende bevis indikerer at genomisk endringer gradvis endre cellulære fenotyper og kanskje mer betydelig føre cellene til å utvikle seg fra preneoplastiske scenen til kreft [52]. I vår studie, bare
ICAM-1
rs5498 SNPs alene bidratt til muntlig-kreft mottakelighet (tabell 3). Synergieffekter av miljøfaktorer (betel-nøtt og røyking) og 4
ICAM-1
genet SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432, og rs5498) på risikoen for kreft i munnhulen (tabell 4 og 5) er godt demonstrert. Betel-mutter og tobakks karsinogener kan forbedre MMP-9-ekspresjon, og deretter endre proteolytisk spaltning av full-lengde ICAM-1 [27]. Følgelig kan det oppregulere Sicam-en for å påvirke immunosurveillance og deretter fremme oral cancer formasjon.
En rekke SNPs kan være stille, det vil si, med ingen direkte effekt på genprodukter. Imidlertid, på grunn av koblingsulikevekt (LD) som eksisterer tvers over det humane genom, de kan likevel anvendes som genetiske markører for å lokalisere tilstøtende funksjonsvarianter som bidrar til sykdom. Når hver SNP konstruere haplotype har en sann bidrag til mottakelighet for sykdom, selv om unapparent kan haplotype analyser gi en større statistisk styrke og er noen ganger fordelaktig sammenlignet analyse av en individuell SNP for detektering av en assosiasjon mellom alleler og sykdoms fenotype [53] . Vi analyserte bidrag av forskjellige haplotype kombinasjoner av 4
ICAM-1
SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432 og rs5498) til risikoen for kreft i munnhulen og til slutt fant at
Tagg
eller
TACG
haplotype viste en høy risiko for OSCC (tabell 7). Det er mulig at
Tagg
eller
TACG
haplotype av
ICAM-1
er i LD med andre funksjonelle polymorfismer som er ansvarlig for mottakelighet for OSCC.
i konklusjonen, våre resultater tyder på at
ICAM-1
polymorfe rs5498 kan være korrelert med mottakelighet for kreft i munnhulen, og kombinerte effekten av
ICAM-1
genet polymorfismer med miljø karsinogener øke risikoen for å utvikle kreft i munnhulen.
Tagg
eller
TACG
haplotype av 4
ICAM-1
SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432, og rs5498) kombinert viste også en høy risiko tilknytning OSCC . Pasienter med kreft i munnhulen som bærer minst en T-allelet av
ICAM-1
rs5491 eller en G-allelet av
ICAM-1
rs281432 har en lavere risiko for å utvikle et avansert klinisk stadium sammenlignet med pasienter bærer A /A eller C /C homozygote.
