Abstract
Mål
Vi forsøkte å avgjøre gyldigheten av to risiko score for pasienter med ikke-muskel invasiv blærekreft i ulike europeiske innstillinger, hos pasienter med primære svulster.
Metoder
Vi inkluderte 1,892 pasienter med primær stadium Ta eller T1 ikke-muskel invasiv blærekreft som gjennomgikk en transuretral reseksjon i Spania (n = 973), Nederland (n = 639), eller Danmark ( n = 280). Vi evaluerte tilbakefall overlevelse og progresjonsfri overlevelse i henhold til den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC) og den spanske Urologisk Club for onkologisk behandling (CUETO) risiko score for hver pasient og brukte konkordans indeks (c-index ) for å indikere diskriminerende evne.
Resultater
de 3 kohorter var sammenlignbare i henhold til alder og kjønn, men pasienter fra Danmark hadde en større andel pasienter med høy scenen og klasse ved diagnose (p Godkjent: 12 april 2014; Publisert: 06.06.2014
Copyright: © 2014 Vedder et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen mottatt støtte fra det europeiske fellesskap syvende rammeprogram FP7 /2007-2011 etter tilskuddsavtalen 201663 (Uromol prosjekt, https://www.uromol.eu/). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Ewout Steyerberg er en PLoS ONE Editorial styremedlem. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE redaksjonelle retningslinjer og kriterier.
Innledning
Blærekreft er den vanligste kreftformen i urinveiene og en stor helsemessig problem [1]. De fleste pasienter med blærekreft er diagnostisert med ikke-muskel invasiv sykdom (NMIBC: stadium Ta eller T1) [2]. Etter at transuretral reseksjon (TUR), tilbakefall av sykdommen forekommer hos 30-60% av pasientene og, ca, 10-15% utvikle progresjon til muskel-invasiv sykdom hos 5-år etter diagnose [3]. Derfor er vanlig cystoskopi utført for overvåkning etter TUR. For å bedre mål overvåking, har risiko score for tilbakefall og progresjon prediksjon blitt utviklet. Den mest kjente er den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC) [4] og den spanske Urologisk Club for onkologisk behandling (CUETO) [5] risiko score; Sistnevnte fokuserte på BCG behandlede pasienter. Til tross for deres potensielle nytten i daglig praksis, er det få studier eksternt validert disse modellene [6] – [11] og ingen studie fokusert på primær NMIBC. I tillegg, siden EORTC poengsum var basert på en kohort av pasienter inkludert i 7 kliniske studier, oppstår spørsmålet om disse poengsummene er fortsatt gyldige i et bredere sett av NMIBC pasienter for prediktiv formål. EORTC og Cueto score var basert på prøvene vurderes av sentrale sykdommer og spesialiserte patologer, mens prøvene som inngår i denne studien hadde blitt evaluert av rutine patologi. I denne studien undersøkte vi den eksterne gyldigheten av disse risiko score i pasienter med primær NMIBC over europeiske sentre i en hverdagslig rutine setting.
Metoder
Studiepopulasjon
inkluderte 1,892 pasienter med primær NMIBC fra tre land; Spania, Danmark og Nederland. Pasienter fra Spania ble rekruttert mellom 1998 og 2001 fra 18 generelle og universitetssykehusene som en del av den spanske blærekreft /Epidemiology of Cancer av urothelium (Epicuro) studie [12]. Alle sentrene er skissert i vedlegg tabell S1. Pasienter fra Danmark ble selektivt inkludert basert på å være høyere risiko for progresjon fra pasientjournaler ved Aarhus universitetssykehus mellom 1979 og 2007 [13]. For Nederland, inkludert vi fortløpende pasienter fra Erasmus MC som gjennomgikk en TUR mellom 1990 og 2012. Pasient og tumor egenskaper og data på tilbakefall og progresjon etter TUR av primær NMIBC ble hentet fra sykehuset poster frem til november 2012. Alle pasientene hadde histologisk bekreftet NMIBC og ble behandlet i henhold til sentrenes vanlige prosedyrer. På Erasmus MC i Nederland, oppfølging av pasienter var i henhold til EAU retningslinjer på det tidspunktet, og risikotilpasset i henhold til EORTC risiko score utfallet. På Aarhus universitetssykehus i Danmark, felles oppfølgingsstrategi for alle pasienter var hver tredje måned. I Spania ble protokoller for oppfølging av blærekreftpasienter utviklet innenfor hvert senter. For ikke-muskel invasiv blærekreft, oppfølging av disse pasientene bestod av blære endoskopi hver tredje måned det første året, hvert halvår det andre året og deretter årlig blære endoskopi for å fullføre fem års overvåking. Hvitt lys cystoskopi ble brukt i alle sentrene som deltar i vår studie
sykdomsprogresjon ble definert som cystoscopically oppdaget svulst tilbakefall med histologisk bekreftelse på tumorstadium T2 eller høyere (progresjon til en muskel invasiv tumor stadium.); Det ble antatt at en tumorprogresjon alltid kommer før død på grunn av kreft. Pasienter som døde på grunn av blærekreft uten progresjon ble registrert å ha hatt en progresjon på tidspunktet for dødsfallet. Tilbakefall ble definert som cystoscopically oppdaget svulst tilbakefall med histologisk bekreftelse. Data fra de 3 kohortene ble harmonisert, anonymisert, og kombinert i ett datasett for statistiske analyser, stratifisert etter kohort.
Alle danske og spanske pasienter ga sin skriftlig informert samtykke, og studien ble godkjent av Midtjylland Region komiteer på Biomedical Research Ethics (1994/2920) og ved etiske komiteer for hver spansk deltar sentrum og Institutional Review Board of US National Cancer Institute, NIH, USA. Dette observasjonsstudie ble unntatt fra formell etisk godkjenning i Nederland. Alle data er anonymisert før de blir brukt i denne studien.
Risiko Poeng
EORTC score for tilbakefall og progresjon var basert på data fra 2,596 pasienter diagnostisert med TA /T1 svulster fra sju EORTC studier [ ,,,0],4]. En begrensning av EORTC score var det lave antall pasienter behandlet med Bacillus Calmette Guérin (BCG). Derfor CUETO gruppen utviklet en scoring modell i 1,062 BCG-behandlede pasienter [5]. Den EORTC poengsum innlemmet antall svulster (single, 2-7 eller ≥8), tumorstørrelse ( 3 cm eller ≥3 cm), før tilbakefall (primær, ≤1 tilbakefall /år, en gjentakelse /år ), T scenen (Ta eller T1), samtidig carcinoma in situ (ja /nei), og Karakter (1, 2 eller 3). Den CUETO modell innlemmet kjønn, alder ( 60, 60-70, 70 år), tilbakevendende tumor (ja /nei), antall svulster (≤3 eller 3), T scenen (Ta eller T1), samtidig carcinoma in situ (ja /nei), og Karakter (1, 2 eller 3).
Validering
for alle pasienter, vi beregnet risiko for tilbakefall og progresjon i henhold til EORTC og Cueto score basert på primærtumor. Standard patologiske prosedyrer ble fulgt i hver årsklasse. Tumor karakteren ble scoret i henhold til 1973-systemet, og patologisk stadium var i henhold til 2002 staging system. Tilstedeværelsen av samtidig carcinoma in situ var ufullstendig (CIS, n = 990, 52% mangler), samt data om antall tumorer (n = 346, 18% mangler). Vi brukte en multippel imputering strategi [14] noe som resulterer i fem sett med komplette data for å beregne risiko score. Vi senere i gjennomsnitt disse risiko score for hver pasient. Pasient skår ble deretter kategorisert i fire risikogrupper, dvs. lav, middels lav, middels høy og høy risiko for tilbakefall eller progresjon, som opprinnelig spesifisert for EORTC og Cueto score. De to høyeste risikogrupper ble kombinert på grunn av lavt antall. Observert tilbakefall overlevelse (RFS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) ble beregnet fra datoen for TUR av primærtumor. En hendelse for RFS ble definert som residiv eller progresjon, hvis progresjon skjedde som det første arrangementet under oppfølging. Oppfølging ble sensurert på enten den siste datoen for oppfølging, dødsdato, eller 120 måneder. Vi brukte standard Kaplan-Meier plott for å visualisere tilbakefall og progresjon mønstre i forhold til risikogrupper. Denne årsaksspesifikk analyse ble ikke justert for konkurrerende risiko for død før tilbakefall eller progresjon, siden vi fokusert på diskriminerende evne til 2 risiko score (kvantifisert ved en konkordans tiltak, c-indeks) [15]. Vi har utført subgruppeanalyser for pasienter som fikk bare BCG behandling etter TUR. Videre ombygget vi resultatet med en Cox regresjonsanalyse stratifisert etter kohort av rekalkulerer risiko score med EORTC og Cueto koeffisienter basert på våre data, for å få ytterligere innsikt i gyldigheten av resultatet. Vi brukte sannsynligheten ratio statistikker for å bestemme den statistiske betydningen av prediktorer. For sammenlignbarhet med den opprinnelige EORTC og Cueto score, skalert vi ombygget regresjonskoeffisientene ved den inverse av Cox regresjonskoeffisienten for de opprinnelige score i våre data. For eksempel ble ombygget score for T1 vs Ta i EORTC modell for tilbakefall beregnet som: multivariabel koeffisient for T1 vs Ta * 1 /(koeffisient for EORTC score for tilbakefall). SPSS (versjon 20,0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) og R (R-versjon 2.15.2 for Windows, https://www.r-project.org/) ble anvendt for dataanalyser.
Resultater
Studiepopulasjon
Vi inkluderte 1,892 pasienter; 280 pasienter fra Danmark, 639 fra Nederland, og 973 fra Spania. I løpet av 10 år med oppfølging, 209 (11%) pasienter døde før et tilbakefall inntraff, 839 (44%) av pasientene hadde et tilbakefall og 258 (14%) en progresjon. Median oppfølging for de uten tilbakefall var 74 måneder. Det var 98 pasienter (N = 90 fra Nederland, N = 8 fra Danmark) uten oppfølging på grunn av tap til oppfølging umiddelbart etter TUR. CIS (ja /nei) og antall svulster ble tilregnet i pasienter med manglende data, basert på 902 pasienter med informasjon for CIS og 1546 pasienter med informasjon om antall svulster, samt fullstendig informasjon om tumorstadium, klasse og størrelse og progresjon og tilbakefall overlevelse (tid og ja /nei). Gjennomsnittsalderen var 66 år, og de fleste var menn (tabell 1). Vi vil ikke presentere en sum er over alle kohorter på grunn av de store forskjellene i innstillinger mellom kohorter. Danske pasienter presentert en større andel pasienter med høy scene og Karakter (P 0,01), og relativt flere tilbakefall og progresjon. Fordelingen av pasienter over risikogruppene er vist i tabell 2.
Validering
EORTC poengsum kunne ikke godt atskilt lav risiko fra høyrisikopasienter med hensyn til sykdom gjentakelse (Tall 1a-c, c-indekser 0,55 til 0,61). Diskriminering var noe bedre for progresjon (2A-C, C-indekser 0,72 til 0,81). Den CUETO poengsum hadde en tilsvarende ytelse (tall 1d-f og 2d-f). Subgruppeanalyser hos pasienter som fikk BCG behandling (n = 449) viste dårligere resultater (Tall S1 A-f og S2A-f)
Full linjen. Pasienter med lav risiko, stiplet linje: middels risiko pasienter, stiplet linje: høy risikopasienter. Antall pasienter per land: Danmark n = 280; Nederland n = 639; Spania n = 973.
Full linje: lav risiko pasienter, stiplet linje: middels risiko pasienter, stiplet linje: høyrisikopasienter. Antall pasienter per land: Danmark n = 280; Nederland n = 639; Spania n = 973.
Når vi ombygget EORTC score for tilbakefall i Cox regresjonsmodeller, prognostiske effekten av flere svulster, tumor størrelse, CIS og tumor klasse ble i stor grad bekreftet, men T1 svulster økt risiko over Ta svulster (resultater ikke vist). For progresjon, tumorstørrelse og CIS var mindre forutsigbar enn i den opprinnelige EORTC score, mens effekten for karakteren var sterkere. For CUETO score, ble kjønn bekreftet å være prediktiv for gjentakelse. Mens eldre alder var ikke prediktiv av tilbakefall, fikk vi bekreftet sin verdi for å forutsi utviklingen i nyinnredete CUETO score (p 0,01).
Diskusjoner
De risikotabellene EORTC har blitt en standard vare med sin inkludering i europeiske retningslinjer [2]. Risikomodellen CUETO ble utviklet mer nylig, med fokus på pasienter som behandles med BCG. Ekstern validering av en prognostisk modell på et nytt datasett er avgjørende for å vurdere sin generalizability [16]. I vår studie, EORTC og Cueto risiko score viste bare beskjeden diskriminerende evne for tilbakefall av NMIBC, med c-indekser av, på det meste, 0,61. Prediksjon av progresjon var bedre med c-indekser som spenner 0,72 til 0,82. Våre funn var konsistente i kohortene fra Danmark, Spania og Nederland, og er i tråd med en annen ekstern validering av EORTC risikoscore [6] og med validering i primær blære kreft tilfeller [11].
Bemerkelsesverdig den CUETO Poengsummen ble spesielt utviklet for pasienter behandlet med BCG, men diskriminert bedre i den generelle befolkningen enn i den valgte BCG befolkningen. BCG behandling, som har blitt en vanlig behandling for å styre mellomliggende gruppe og høy-risiko NMIBC [17], ble anvendt i 449 pasienter, på over 50% ved lav risiko for tilbakefall og progresjon i henhold til Cueto risiko score. For de EORTC risiko score, bemerket vi at BCG behandling ble vanligvis gitt til høyere risiko pasienter med en relativt smal fordeling av risiko score. Denne homogenitet i risikoen kan delvis forklare den dårlige diskriminerende evne til resultatet i de behandles med BCG [18]. Mer forskning på denne spesifikke gruppen av pasienter som må gjøres, også på grunn av manglende statistisk styrke på grunn av lavt antall BCG pasienter i denne studien.
I den opprinnelige studien som presenteres EORTC risiko score, før tilbakefall var en viktig prognostisk faktor for både tilbakefall og progresjon [4]. I den kliniske innstillingen, trenger vi å etablere en overvåking plan allerede etter TUR for primærtumor. Derfor er det av stor betydning at EORTC risikoscore har prediktiv verdi også for disse pasientene, som ikke har hatt en eller flere tilbakefall. Vi fant ut at å forutsi tilbakefall var veldig vanskelig for primære svulster. Den heterogenitet i tilbakefall risiko blir bedre kjent når en eller flere tilbakefall er observert [19].
En mulig forklaring på den dårlige ytelsen til risiko score for prediksjon av tilbakefall utenfor kontrollerte studier er interobserver variasjon i blæren stadieinndeling og gradering av patologer. For delvis å overvinne disse problemene, har nye metoder for blærekreft patologi blitt innført i 1998 [20] og 2004 [21]. Den 1998-metoden har vist seg å være en forbedring over 1973 metoden [22], som ble brukt for våre pasienter.
De fattige forutsigbarhet for tilbakefall kan også forholde seg til andre faktorer, som ikke er relatert til (observert) patologi av sykdommen. For eksempel kan påvisning av alle primære svulster være vanskelig i primærtumor presentasjon. Tumor vev kan stå bak, feilaktig fører til klassifisering som et tilbakevendende svulst. Kvaliteten på TUR kan være viktig, men det kan ikke bli vurdert i vår evaluering. Videre kan deteksjon varierer mellom urologer med hensyn til overvåkingsintervaller og behandlingsformer (f.eks TUR vs ablasjon). Progresjon er et mer robust endepunkt, noe som kan bidra til å forklare det bedre forutsigbarhet med EORTC og Cueto score.
retrospektiv analyse er en begrensning i denne studien, og forklarer tilstedeværelsen av manglende verdier på viktige variabler som CIS og tumorstørrelse. Vi brukte flergodtgjørelses, som har vist seg å være en pålitelig fremgangsmåte for å håndtere manglende data [23], [23]. Vi hadde ingen detaljert informasjon om behandlinger og overvåking politikk, som kan ha endret seg over tid. De behandlingsmetoder kan ha ført til en utvanning av forskjeller mellom risikogruppene. På den annen side ble en virkelige situasjon betraktes i forhold til standardbehandling av urologer. Vi videre oppmerksom på at en utvalgt gruppe pasienter med høy risiko ble inkludert fra Danmark, noe som kan forklares med det faktum at pasienter oppsto danne en vitenskapelig medisinsk senter. Men pasienter fra Spania var et representativt utvalg fra standard primær NMIBC befolkningen i dette landet, og pasienter fra Nederland, men stammer fra en akademisk sentrum, var lik den generelle nederlandske primære NMIBC pasientgruppen [24].
Det er klart at EORTC og Cueto score trenger ytterligere forbedring. Flere markører har vist lovende resultater, for eksempel FGFR3 og Ki67, som forbedret c-indekser for prediksjon av progresjon 0,75 til 0,82 i en studie [8]. Diverse andre lovende molekylære og germline markører er tilgjengelig, som trenger mer grundig evaluering for sin nytteverdi å forutsi tilbakefall og progresjon [25] – [26]. Fremtidige risiko score igjen vil trenge ekstern validering, vurderer diskriminering og andre aspekter av intelligent ytelse, for eksempel kalibrering (korrespondanse mellom observert og predikert risiko) og klinisk nytteverdi (evne til å ta bedre beslutninger) [27] -. [29]
Vi konkluderer med at den diskriminerende evne tilgjengelige risiko score er dårlig for tilbakefall og moderat for progresjon i primær NMIBC. Siden vellykket diskriminering av pasienter med lav og høy risiko er avgjørende for riktig intensitet av blærekreft overvåking, nye risikomarkører sterkt behov for å forbedre risikoklassifisering i NMIBC pasienter.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
A-F. Kaplan-Meier-estimater for tilbakefall av blærekreft i en tiårsperiode fra transuretral reseksjon av blæren svulst for pasienter med ikke-muskel invasiv blærekreft behandles med BCG. Full linje: lav risiko pasienter, stiplet linje: middels risiko pasienter, stiplet linje: høyrisikopasienter. Antall pasienter per land: Danmark n = 52; Nederland n = 108; Spania n = 289.
doi: 10,1371 /journal.pone.0096849.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
A-F. Kaplan-Meier-estimater for utvikling av blærekreft i en tiårsperiode fra transuretral reseksjon av blæren svulst for pasienter med ikke-muskel invasiv blærekreft behandles med BCG. Full linje: lav risiko pasienter, stiplet linje: middels risiko pasienter, stiplet linje: høyrisikopasienter. Antall pasienter per land: Danmark n = 52; Nederland n = 108; Spania n = 289.
doi: 10,1371 /journal.pone.0096849.s002 plakater (TIF)
Tabell S1.
sentre og medlemmer av den spanske studien gruppen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096849.s003 plakater (DOC)
Takk
Vi vil gjerne takke alle som var involvert i studien design, finansiering og datainnsamling brukes for denne analysen, spesielt Debra Silverman, Nathaniel Rothman, Adonina Tardón, Alfredo Carrato, Josep Lloreta, og resten av den spanske blærekreft /Epicuro Study etterforskere.
