Abstract
bemerkelsesverdig heterogene natur lungekreft har blitt mer synlig i løpet av det siste tiåret. Generelt er avansert lungekreft en aggressiv malignitet med en dårlig prognose. Oppdagelsen av flere molekylære mekanismene bak utvikling, progresjon, og prognosen for lungekreft, har imidlertid skapt nye muligheter for målrettet behandling og forbedret resultat. I denne artikkelen definerer vi «molekylære undergrupper» av lungekreft basert på bestemte handlings genetiske avvik. Hver undertype er assosiert med molekylære tester som definerer subtypen, og legemidler som potensielt kan behandle den. Vi håper dette papiret vil være en nyttig guide til klinikere og forskere både ved å bistå i terapi beslutningstaking og fungerer som en plattform for videre studier. I denne nye æra av kreftbehandling, er «one-size-fits-all» paradigme blir tvangs skjøvet til side-åpner for mer effektiv, personlig oncologic vare å dukke opp
Citation. West L, Vidwans SJ, Campbell NP, Elle Shrager J, Simon GR, Bueno R, et al. (2012) A Novel Klassifisering av lungekreft i Molecular Subtyper. PLoS ONE 7 (2): e31906. doi: 10,1371 /journal.pone.0031906
Redaktør: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 5 oktober 2011; Godkjent: 15 januar 2012; Publisert: 21 februar 2012
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser: LEW, SJV, og JS er ansatt i CollabRx Inc. GO er på rådgivning /Advisory Board av Genentech og Abraxis /Celgene og mottar forskningsmidler fra Genentech, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Tragara, og Abraxis /Celgene. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. RS, NPC, GRS, PAD, og RB har ingen økonomiske eller konkurrerende interesser å fortolle.
Innledning
Lungekreft dreper flere pasienter enn noen annen kreftform i verden [1]. Tidlig stadium sykdommen kan behandles med kurativ hensikt selv om risikoen for tilbakefall er notorisk høy. Dessverre, de fleste lungekreftpasienter til stede på et avansert stadium. Til tross for en første respons på behandling, vil de fleste av disse sene stadium pasientene etter hvert utvikle seg på standardbehandling og dø av sin sykdom [2]. Til tross for den komplekse natur lungekreft biologi, dets molekylære grunnlaget stadig tydeligere [3]. Oppdagelsen av en rekke av disse molekylære forandringer underliggende lungekreft har ført til entydig målrettede terapier med spesifikke inhibitor legemidler slik som erlotinib og gefitinib for mutasjoner i den epidermale vekstfaktor-reseptor (EGFR) [4], [5] eller crizotinib for genet . trans resulterer i EML4-ALK onkogen [6]
Vi har tidligere utviklet en formell prosess for å klassifisere et kreft – melanom – i molekylære undergrupper [7]. Molekylære subtyper er definert som de tumorer inneholdende det samme settet med molekyl (primært genetisk) defekt (er) og deres tilhørende veier. Inndelingen av kreft i undertyper er målrettet ved at hvert subtype har foreslått retningslinjer for behandling som inkluderer spesifikke analyser, målrettet terapi, og kliniske studier. Denne prosessen produserer en formell «molekylære sykdomsmodell «som kan brukes av klinikere til å veilede behandling beslutninger, og videreutviklet av forskere basert på kliniske resultater og laboratoriefunn.
I lys av den økende innsikt i de molekylære mekanismene bak lungekreft med utvikling av avanserte molekylær diagnostikk og målrettet terapi, utvider vi nå den molekylære subtyping tilnærming til lungekreft. I likhet med den tidligere beskrevne melanom molekylsykdomsmodell, lungekreft molekyl sykdom Modellen består av et sett av handlings molekylære subtyper og forslag praksis retningslinjer for behandling av hver subtype. I motsetning til melanom-modellen, er det en større molekylær heterogenitet som eksisterer innenfor lungekreft (se figur 1). Terapi (godkjent eller eksperimentelle) som bør vurderes og de som er kontraindisert blir diskutert. En undertype anses praktisk hvis det er både en godkjent analyse for å bestemme hvorvidt en gitt tumor passer på at klassifiseringen og minst en FDA-godkjent eller eksperimentell målrettet terapi med potensiell effekt for det subtype. Et eksempel kan være lungesvulster som inneholder EGFR ekson 19 mutasjon som kommersielle tester og målrettede midler er tilgjengelig for øyeblikket. Den nyeste versjonen av denne modellen kan bli funnet på nettet her: https://bigmac.collabrx.com/lc_edit/index.php/A_Lung_Cancer_Molecular_Disease_Model .
There er betydelig krysstale mellom disse banene og deres nedstrøms effektorer, som vi har klassifisert i 6 trasé for enkelhet å ta hensyn til forskjeller i behandlingsmetoder. De ekstra 4 trasé er: EGFR (blå), KRAS (gul), EML4-ALK (oransje), og P53 /BCL (lilla). Det er antatt at RAS /RAF /MEK /MAPK veien kan konstitutivt aktiveres av EML4-ALK fusjons onkogen [100]. Det komplekse forholdet mellom denne veien og EML4-ALK er indikert med en stiplet linje.
Den elektroniske versjonen inneholder ekstra grundig informasjon om relevante gener, genetiske tester, veier, narkotika, mål og klinisk prøvelser, alle hyperkoblet og organisert i en Wikipedia-lignende format. Gitt den stadige utviklingen i kunnskap, forventer vi at dette grunnmodell må revideres jevnlig med nye kliniske og vitenskapelige funn. Eksisterende typer er sannsynlig å bli delt inn nye subtyper tilsvarer respondere og non-respondere, og nye typer vil trolig bli lagt for å imøtekomme tidligere usette kreftgrupper. Over tid vil denne modellen defineres med større og større spesifisitet og knyttet til stadig effektive behandlingsformer.
Resultater
Tabell 1 og 2 oppsummere subtyper av lungekreft, omtrent etter viktighet av tilhørende onkogen /tumor suppressor, utbredelse og potensialet for terapeutisk intervensjon. De onkogener som definerer undertyper i tabell 1 er for tiden stor «styrke på bevis» (SOE) og er i stand til å tjene som den dominerende oncogen og antatte punkt for intervensjon for terapi, mens onkogener og tumorsuppressorgener som definerer undertyper i tabell 2 er middels eller lav SOE og «i horisonten» for lungekreft behandlingsstrategier. Figur 1 viser de store signalveier innblandet i lungekreft. Det er vårt håp at den nåværende modellen tjener til å fokusere translasjonell forskning på problemer som kan direkte påvirke pasientbehandling, og at den resulterende aktiviteten vil føre til oppdateringer i modellen.
Undergruppe en
Undergruppe 1 havner avvik i EGFR-genet /sti -. et sett med målrettbare mutasjoner med kommersielt tilgjengelige hemmere samt nyere agenter på horisonten
Undergruppe 1,1 oversikt
SUBTYPE 1,1 er karakterisert ved mutasjoner i EGFR-genet som gjør disse tumorer som reagerer på EGFR-inhibitorer. EGFR koder for et transmembran reseptor som er et medlem av ErbB-familien av tyrosinkinaser. EGFR er et celleoverflateprotein som binder seg til epidermal vekstfaktor og andre vekstfaktor-ligander til å bli aktivert [3]. Ved aktivering stimulerer EGFR-tyrosinkinase-aktivitet aktivering av nedstrøms reaksjonsveier inkludert Ras /MAPK og Akt /PI3K som fører til DNA-syntese og celledeling [8], [9], [10], [11].
EGFR har vist seg å være dysregulerte ved hjelp av forskjellige mekanismer i NSCLC, inkludert overekspresjon, forsterkning eller mutasjon [12]. NCCN retningslinjer anbefaler EGFR testing for følgende histologier ved kreft tilbakefall eller metastaser: adenokarsinom (AC) og store celle lunge kreft (LC) [13]. EGFR endringer skje i -10% av vestlige og -50% av asiatiske pasienter med lunge adenokarsinom, en histologi som omfatter 44% av NSCLC tilfeller [14]. Høyere EGFR mutasjonsfrekvens oppstår hos ikke-røykere, kvinner og ikke-mucinkjertler svulster. Data fra flere kliniske studier har indikert at pasienter med EGFR mutasjoner har bedret progresjonsfri overlevelse ved behandling med EGFR-hemmere i forhold til pasienter med de samme mutasjonene som fikk standard-of-care, cytotoksiske kjemoterapiregimer [5], [15], [16 ]. SOE poengsum for fastsettelse EGFR mutasjonsstatus hos pasienter med AC eller LC histologi er derfor «høye»
Dette subtype inkluderer tre klasser av mutasjoner: Klasse I mutasjoner – ekson 19 i-frame slettinger (44% av alle. EGFR mutasjoner), klasse II – enkelt aminosyre endringer (L858R 41%, G719 4%, andre missense mutasjoner 6%), klasse III – ekson 20 i-frame duplisering /innsett (5%). Åtti-fem prosent av alle EGFR aktiverende mutasjoner er i klasse I eller L858R [17]. EGFR mutasjoner er relativt sjeldne ( 3,6%) i plateepitelkarsinom og EGFR testing er ikke rutinemessig anbefalt per NCCN retningslinjer [13], [18]
Potential terapeutisk tilnærming for subtype 1.1
EGFR-hemmere.
NSCLC store celle og adenokarsinom pasienter bør testes ved diagnose for EGFR mutasjoner som de som viser slike mutasjoner nytte av EGFR-hemmere (f.eks erlotinib eller gefitinib) i første linje setting, som anbefalt av NCCN retningslinjer [13]. EGFR-hemmere spiller en stadig viktigere rolle i behandlingen av NSCLC i utvalgte pasientgrupper med abnormt fungerende EGFR og brukes også i andre og tredjelinjebehandling [4].
kombinasjonsbehandlinger.
Noen ytterligere studier for residiverende eller avansert NSCLC er pågående. Disse studiene vil teste effekten av andre generasjons EGFR-hemmere eller godkjent EGFR-hemmere (slik som erlotinib) i kombinasjon med andre hemmer stoffer som MET /VEGFR2 hemmere
Undergruppe 1.2 -. Oversikt
subtype 1.2 er definert som NSCLC som havner en T790M mutasjon i ekson 20 i EGFR-genet. T790M mutasjoner oppstår i respons på behandling med EGFR TKI. De T790M mutasjon står for omtrent 50% av tilfellene der ervervet resistens overfor erlotinib eller gefitinib skjer [19], [20], [21]. En liten andel av pasientene kan bære mutasjonen før EGFR TKI behandling. Data fra kliniske studier har indikert at tilstedeværelsen av en mutasjon i T790M EGFR er prediktiv for resistens mot EGFR-hemmere [22]. SOE poengsum for testing av pasienter med EGFR muterte adenokarsinom som har utviklet EGFR-TKI resistens er derfor «høy».
EGFR TKI (som erlotinib eller gefitinib) er selektive inhibitorer av EGFR er kinase domene som fungerer ved å konkurrere med ATP for binding ved ATP-bindingssetet, for derved å hindre autofosforylering og aktivering. Den T790M-mutasjonen påvirker gatekeeper resten i det katalytiske kinase domene og overfører medikamentresistens ved å øke EGFR affinitet for ATP -. Og dermed redusere styrken av de ATP-konkurrerende kinaseinhibitorer [23]
Det er interessant å utvikle en T790M mutasjon kan faktisk gi et relativt bedret overlevelse, som svulster som kjøper det ser ut til å være mindre aggressiv enn svulster med EGFR-TKI motstand på grunn av andre mekanismer [21]. Andre avvik som kan gi opphav til EGFR-TKI motstand inkluderer PIK3CA mutasjoner, EMT eller MET forsterkning, eller konvertering til småcellet lungekreft histologi [3], [24]. Derfor, for pasienter som fremgang på EGFR TKI med initial respons og kjent mutasjon, ville det være fordelaktig å utføre en gjentakelse biopsi.
Potential terapeutisk tilnærming for subtype 1,2
Flere behandlingsmetoder for å håndtere stoffet motstand på grunn av EGFR T790M mutasjon blir nå undersøkt.
Second Generation EGFR-hemmere.
den første strategien benytter andre generasjons TKI er som afatinib (BIBW2992) som irreversibelt hemmer human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (Her2) og EGFR kinaser. Prekliniske data har vist at afatinib er en potent irreversibel hemmer av EGFR /HER1 /ErbB1 reseptorer inkludert T790M variant [25].
MET-hemmere.
Mens sekundære mutasjoner i EGFR er ansvarlig for fleste tilfeller av ervervet EGFR TKI motstand, kan aktivering av andre reaksjonsveier fører også til motstand. For eksempel har c-MET forsterkning blitt observert hos ca. 5% -20% av pasienter med ervervet resistens mot EGFR-inhibitorer. En annen terapeutisk strategi legger dermed ulike medikamenter eller antistoffer som kan hemme c-MET (f.eks crizotinib, foretinib, ARQ 197, MetMAb) til først-(erlotinib) eller andre (PF-00299804) generasjon EGFR-TKI [26], [ ,,,0],27], [28]. c-MET er et proto-onkogen som koder for et protein som kalles hepatocytt-vekstfaktor-reseptor (HGFR) som innehar tyrosin-kinase-aktivitet. Nyere forskning har indikert en gjensidig og komplementære forholdet mellom T790M og MET forsterkning. Samtidig hemming av både kan forbedre pasientens utfall [29]. Det er også data som støtter at et antistoff mot c-MET (MetMAb) er gunstig for pasienter med høyt uttrykker c-MET i kombinasjon med erlotinib [30].
HSP90-hemmere.
En tredje tilnærming innebærer hemming av molekylære anstand HSP90 med HSP90 hemmere som AUY922, og muligens ganetespib (STA9090). De molekylære og cellulære konsekvenser av HSP90-inhibering er ikke godt definert, men noen kreftformer øke nivåene av aktiv HSP90, utnytte HSP90 å behandle mutant eller feilekspriraert proteiner [31], [32]. HSP90 hemmere kan dermed blokkere flere signalveier som fungerer avvikende i kreftceller [33].
kombinasjonsbehandlinger.
Noen ytterligere studier for residiverende eller avansert NSCLC er pågående. Disse studiene vil teste effekten av ulike kombinasjonsterapier inkludert EGFR-hemmere, andre generasjon tyrosinkinasehemmere, en dobbel MET /VEGFR2 inhibitor, en Chk1 inhibitor og mer.
Undergruppe 1.3 Oversikt
SUBTYPE 1.3 tumorer er definert basert på en proteomikk signatur kalt VeriStrat, noe som gir sannsynligvis respons til EGFR-inhiberende terapi som erlotinib i fravær av EGFR mutasjoner.
VeriStrat benytter massespektrometri for å vurdere tumor EGFR-ligand-nivåer og pasientens respons forutsi og overlevelse utfallet til erlotinib og andre EGFR-hemmere fra serumprøver [34], [35], [36].
VeriStrat profilering er godkjent serum analyse diagnostisk verktøy for NSCLC pasienter som har testet negativt for EGFR mutasjon siden noen pasienter med villtype EGFR status kan likevel ha nytte av erlotinib behandlingsregimer. Flere nyere studier har indikert at VeriStrat klassifiseringen har betydelig makt til å forutsi respons og overlevelse til EGFR-hemmere i flere krefttyper [34], [35], [36]. SOE poengsum for VeriStrat klassifisering for pasienter med villtype EGFR status er «høy». En studie fant at 73% av EGFR vekt NSCLC pasienter som tidligere administrert erlotinib hadde en «VeriStrat god» status. De «VeriStrat gode» pasienter hadde økt overlevelse etter erlotinib behandling i forhold til «VeriStrat dårlig» gruppe [34]. Dette antas å være basert på svulst avhengighet av EGFR vei [36].
Potential terapeutisk tilnærming for SUBTYPE 1.3
EGFR-hemmere.
Pasienter med en «VeriStrat god «status er spådd å svare godt på EGFR-hemmere og bør forfølge andre- og tredjelinjebehandling for EGFR positiv NSCLC som skissert av flere anerkjente organisasjoner, inkludert ASCO og NCCN [13], [37]. EGFR-hemmere spiller en stadig viktigere rolle i behandlingen av NSCLC i utvalgte pasientgrupper med abnormt fungerende EGFR [3].
Second Generation EGFR-hemmere.
Som nevnt tidligere, dual EGFR og HER2 inhibitor BIBW 2992 blir nå testet i en fase 2 og 3 klinisk studie for å utforske effekt hos pasienter med lunge adenokarsinom husing hvete EGFR [38].
Undergruppe 2
SUBTYPE 2.1 er preget av mutasjoner i K-ras-genet. K-ras tilhører en familie av små GTPases som regulerer cellulær adferd som respons på ekstracellulære stimuli. Ras-regulerte signalveier kontrollprosesser slik som aktin cytoskeletal integritet, proliferasjon, differensiering, celleadhesjon, apoptose og cellemigrering via MAPK og AKT /PI3K trasé [8], [39].
ras har mange isoformer som K-ras og N-ras og mest relevant for menneskelig kreft og er beregnet å bli mutert i 20-30% av alle krefttilfeller [40]. Mens disse isoformene er funksjonelt like, synes de å spille unike roller særlig kreft [41]. For eksempel er H-ras avvik hyppig observert i blærekreft, [42], og N-ras er mutert i ca 20% av melanomer [43], [44]. K-ras mutasjoner er observert hovedsakelig i adenokarsinomer i lunge, tykktarm eller bukspyttkjertel [45].
Undergruppe 2,1 oversikt
Undergruppe 2.1 er den eneste subtypen i denne kategorien, og er preget av mutasjoner i K-ras. K-ras-proteiner har iboende GTPase-aktivitet. Punktmutasjoner i kodon 12, 13 eller 60 i K-ras onkogen føre til konstitutiv aktivering av K-ras protein via endringer på GTP bindende domene som hindrer konvertering av GTP til GDP [3], [46]. Total, K-ras-mutasjoner er blitt rapportert i 15% til 20% av alle pasienter med NSCLC. Omtrent 30% -50% av adenocarcinomer er rapportert å ha K-ras-mutasjoner, med mutasjoner i kodon 12 mest vanlig detektert [3], [14]. K-ras mutasjoner er sett nesten utelukkende hos røykere med en studie rapporterer at 43% av røykere som utviklet NSCLC hadde en K-ras mutasjon sammenlignet med 0% av livslang ikke-røykere med NSCLC [47]. Plateepitelkarsinom er ikke rapportert å vise K-ras mutasjoner [48].
Potential terapeutisk tilnærming for subtype 2.1
En meta-analyse som inkluderte 28 studier av NSCLC rapporterte dårligere utfall for pasienter med K-ras-mutasjoner, spesielt de med adenokarsinom histologi [46]. K-ras mutasjoner i NSCLC er assosiert med redusert respons på EGFR TKI. Imidlertid, K-ras og EGFR mutasjoner er nesten alltid er innbyrdes eksklusive, og mangelen på respons på EGFR TKI er mest sannsynlig på grunn av fraværet av en EGFR-mutasjon i motsetning til eksistensen av en K-ras-mutasjon [29]. SOE poengsum for testing adenokarsinom pasienter for K-ras mutasjoner er «høy».
MEK og mTOR-hemmere.
Til tross for den utbredte virkningen av Ras mutasjoner på kreft, Ras har ikke blitt målrettet terapeutisk i NSCLC. Imidlertid er flere tilnærminger for tiden blir testet i kliniske studier. Den første innebærer samtidig rettet mot nedstrøms MAPK og AKT /PI3K trasé [8], [10]. Kinase hemmere (som MEK eller mTOR-hemmere) som er rettet mot kinaser i trasé nedstrøms Ras kan dermed være effektiv mot K-ras mutante celler [49].
HSP90-hemmere.
En annen tilnærming innebærer hemming av den molekylære anstand HSP90. Som tidligere nevnt, kan HSP90 inhibitors blokkere flere signalveier som fungerer avvikende i kreftceller [33].
REOLYSIN terapi.
REOLYSIN er en proprietær formulering av menneskelig reovirus i utvikling av Oncolytics Biotech Inc. for ulike kreftformer. REOLYSIN (Reovirus serotype 3 – Dearing Strain) er en naturlig forekommende onkolytiske virus som fortrinnsvis lyserer kreftceller, spesielt de som har oppregulert RAS signalering. Fortrinns lysis av Ras aktiverte cellene og den ikke-patogene karakter av reovirus [50] gjøre REOLYSIN et attraktivt terapeutisk alternativ for Undergruppe 2,1 K-ras mutante pasienter. REOLYSIN er i fase 2 kliniske studier for NSCLC og fase 1 og 2 kliniske studier for flere andre krefttyper, inkludert melanom, tykktarmskreft, osteosarkom, og mer.
Undergruppe 3
EML4-ALK onkogen er en relativt nylig oppdaget avvik i NSCLC med flere målrettede agenter i aktiv utvikling, inkludert crizotinib som ble nylig FDA-godkjent for dette subtype [6], [51].
undergruppe 3.1 oversikt
Undertype 3,1 er den eneste subtypen i denne kategorien, og det havner den EML4-ALK-fusjons onkogen, en fusjon mellom echinoderm mikrotubulus-assosiert protein-lignende 4 (EML4) og anaplastisk lymfom kinase (ALK) [6]. Fusjonen skaper en transforme tyrosin kinase, med så mange som ni forskjellige varianter identifisert [52]. Flere isoformer spille en rolle i lungekreft [53], [54]. EML4-ALK representerer en roman molekylære mål i en liten undergruppe av NSCLCs. Pasienter med EML4-ALK mutante svulster er karakteristisk yngre, kvinnelig, og aldri å lette røykere [6], [55], [56]. Fusjonsgenet har blitt observert, hovedsakelig adenokarsinomer (4-7%) og er gjensidig utelukkende med mutasjoner i EGFR, K-ras og ErbB2-gener [6], [56]. Interessant nok har ALK-fusjoner også blitt beskrevet i anaplastiske lymfomer og i omtrent 50% av inflammatoriske myofibroblastic tumorer (IMTS) med EML4 [3], [57]. SOE poengsum for testing adenokarsinom pasienter for EML4-ALK trans er «høy».
Potential terapeutisk tilnærming for SUBTYPE 3,1
ALK-hemmere.
EML4-ALK NSCLC representerer en unik undergruppe av NSCLC pasienter som ALK-hemmere har stort potensial som en svært effektiv terapeutisk strategi [6]. Pasienter som er bærere av EML4-ALK fusjon ikke dra nytte av EGFR TKI og bør rettes til utprøving av ALK-målrettet terapi [58]. Crizotinib er godkjent av FDA [51], og LDK378 er i utvikling for EML4-ALK NSCLC. Av notatet, har mutasjoner i ALK som fører til crizotinib motstand allerede beskrevet, analogt til T790M mutasjon fører til erlotinib og gefitinib motstand i EGFR [59].
HSP90-hemmere.
HSP90 inhibitor IPI-504 er nå i kliniske forsøk for å teste effekt hos lungekreftpasienter med ALK mutasjoner. Som tidligere nevnt, kan HSP90-inhibitorer blokkerer flere avvikende fungerende signalveier i kreftceller [33]. Ganetespib (STA-9090) blir også brukt i kliniske studier mot ALK translocated lungekreftpasienter.
Undergruppe 4
Undergruppe 4 havner avvik i c-MET. c-MET er et proto-onkogen med viktige implikasjoner i NSCLC [3], [60]. Flere agenter er i aktiv utvikling for å målrette denne veien.
Undergruppe 4,1 oversikt
SUBTYPE 4.1 er preget av feilregulering av mesenchymale-epitelial overgang faktor reseptor tyrosinkinase (notert som c-MET). c-MET er et proto-onkogen som koder for en tyrosinkinase membran reseptor er kjent som hepatocytt-vekstfaktor-reseptor (HGFR) [60]. Mye av c-MET onkogene aktivitet stammer fra sin normale fysiologiske rolle. Hos friske celler c-MET fremmer cellevekst og cellemigrasjon. Imidlertid dysregulering av c-MET vei fører til celleproliferasjon, celleoverlevelse, angiogenese, invasjon og metastase [61]. c-MET feilregulering kan skje gjennom en rekke mekanismer, inkludert c-MET overekspresjon, aktivering, overekspresjon av c-MET ligand hepatocytt vekstfaktor (HGF), genamplifikasjon, og c-CBL tap av heterozygositet [60], [62] . Disse endringer, som omtales nedenfor, er for tiden gruppert sammen i subtype 4,1. Tester for identifikasjon av alle disse avvikene er ennå ikke vurdert FDA godkjente biomarkører, og heller ikke er c-MET ennå regnes som en prediktiv markør som informerer kliniske beslutningsprosesser for lungekreftpasienter. Data fra kliniske studier testing c-MET målrettet behandling i genetisk utvalgte pasient undergrupper vil forhåpentligvis øke SOE score fra middels til høy i nær fremtid.
c-MET overekspresjon har vært observert hos 67% av adenokarsinomer, 57 % av store cellekreft, 57% av plateepitelkarsinom, og 25% av småcellet lungekreft [63]. En ny studie viste at svulster adenokarsinom hadde en signifikant økning i antall MET genkopier indikerer at genamplifisering er en mulig mekanisme som ligger til grunn c-MET overekspresjon [64]. c-MET aktivering skjer samtidig med overekspresjon og kan påvises ved hjelp av immunhistokjemisk farging for c-MET (kalt p-MET for påvisning av fosforylering typisk på steder Y1003 eller Y123 /1234/1235) [63], [65].
c-MET ligand HGF kan også overexpressed av tumorceller med moderat uttrykk observert hos 45% av lungekreftsvulster [66]. Når HGF bindes til c-MET-reseptor den genererer MET autofosforyleringsreaksjon som fører til aktivering av MET reaksjonsveien muliggjør cellemobilisering og vaskularisering -. To prosesser som bidrar til tumor malignitet [3], [60]
Til slutt, c -MET feilregulering kan også skje gjennom genmutasjon. Dette avviket er klart kan skilles fra de andre ved gensekvensering [60], og har blitt tildelt subtype 4.2.
Undergruppe 4,2 oversikt
Undergruppe 4.2 er preget av mutasjoner av c-MET.
c-MET mutasjoner er blitt observert i både NSCLC og småcellet lungekreft. Forekomsten av c-MET mutasjoner er forholdsvis lav i forhold til frekvensen av c-MET overekspresjon i lungekreft, men deres potensiale for å forårsake utvikling av sykdommen har vist seg å være signifikant [60]. Mutasjoner er funnet i to forskjellige domener av c-MET-reseptorproteinet. En studie av fire NSCLC linjer og 127 adenocarinomas identifisert fire missense mutasjoner (E168D, L229F, S323G, N375S) i semaphorin domene, et strukturelt domene semaphorins, som er en stor familie av utskilte og transmembrane proteiner. En annen gruppe av mutasjoner ble funnet i juxtamembrane domenet inkludert: R988C og T1010I, S1058P, og en alternativ spleisevariant (som mangler de 47-aminosyre ekson 14) som påvirker juxtamembrane domenet [63]. Juxtamembrane mutasjoner er viktig fordi dette domenet er en viktig regulerende område for de katalytiske funksjoner av tyrosin kinaser. Mutasjoner i denne regionen resulterte i konstituerende protein tyrosin fosforylering og forbedret tumorgenicity in vitro. E168D (Sema domene), og R988C og T1010I (juxtamembrane mutasjoner) ble også observert i SCLC [66].
En annen villfarelse nylig observert positivt korrelert med c-MET mutasjon hos NSCLC cellelinjer er mutasjon av Casitas B-avstamning lymfom (c-CBL) genet [62]. c-CBL er et ubikvitin-ligase og ligase adapter som spiller en rolle i normal homeostase. Den høye frekvensen av mutasjoner av c-CBL observert i lungekreft er antatt å være en kombinasjon av somatisk missense mutasjon og tap av heterozygositet (LOH) på c-CBL-locus [3], [60], [62]. c-CBL LOH er assosiert med mutasjoner i enten MET eller EGFR gener som disse hendelsene har blitt observert å co-skje i de samme prøvene. Det er således antatt at c-CBL-mutasjoner kan kombineres med enten en MET endring eller EGFR mutasjon for å bidra til lunge tumorgenese og metastase [62]. På grunn av en lav SOE for c-CBL som en prediktiv biomarkør i klinisk setting, har det ennå ikke blitt tildelt sin egen subtype.
Det bør også bemerkes at MET mutasjoner variere langs etniske og rasemessige linjer. En fersk studie fant den høyeste frekvensen av c-MET mutasjoner i Østasiater. Den N375S Sema domene mutasjon ble funnet å være den hyppigste mutasjonen samlet, som forekommer oftere i Østasiater enn hvite, og aldri i afrikansk-amerikanske prøver [67].
Potential terapeutisk tilnærming for SUBTYPE 4
MET-hemmere.
Flere målrettet terapi for behandling av avvikende MET aktivitet er for tiden i klinisk testing. Den første strategien sysselsetter direkte MET-hemmere som kan forstyrre med c-MET signalering. Flere – også ARQ 197, cabozantinib, og foretinib – er nå i fase 2 og 3 kliniske studier
MET antistoffer
En enkelt-arm antistoff rettet mot ekstracellulære domenet til MET, kalt.. MetMAb, har blitt testet i en randomisert fase II studie på pasienter med tidligere behandlet NSCLC med erlotinib. I intent-to-treat analyse, ble ingen fordel sett med tillegg av MetMAb til erlotinib sammenlignet med de som ble behandlet med erlotinib alene. Men hos pasienter med «MET diagnostisk-high» kriterier på immunhistokjemi (en sammensetning av intensitet og omfang av flekker som ble sett hos ca 50% av pasientene), var det bedring i progresjonsfri og total overlevelse, som fører til initiering av en fase III-studie i denne undergruppen av pasienter [30].
HGF antistoffer.
To HGF antistoffer som er rettet mot avvikende handlingen av HGF er under utprøving i lungekreftpasienter. AMG-102 er et humant monoklonalt antistoff som er i fase I og II kliniske studier for NSCLC og flere andre kreftformer. Data fra en studie med pasienter med langtkomne solide tumorer antyder at AMG-102 er godt tolerert og kan hemme tumorprogresjon hos noen pasienter [68]. En annen HGF antistoff AV-299 er i utvikling av Aveo Pharmaceuticals. Data fra fase 1 kliniske studier i flere krefttyper har indikert at AV-299 er utholdelig og kan kombineres gunstig med EGFR-hemmere som erlotinib og gefitinib. Data om effekten av AV-299 i behandling av NSCLC bør være tilgjengelig mot slutten av 2011.
HSP90 hemmere.
En annen strategi innebærer hemming av anstand protein, HSP90, som er nødvendig for c-MET-protein (og annen kinase) folding og stabilitet [3]. AUY922 og IPI-504 er nå i fase 1 og 2 kliniske studier for lungekreft.
Undergruppe 5
Undergruppe 5 havner avvik i AKT /PI3K veien. PI3K fungerer antagonistically med lipid fosfatase, PTEN, å tippe balansen mellom to signalmolekyler, PIP2 og PIP3 [69], [70]. Ved vekstfaktor stimulering, er PI3KCA aktivert økende PIP3 nivåer som driver fosforylering av AKT og nedstrøms prosesser som høyere protein oversettelse, celledeling og redusert apoptose [10], [69].
Undergruppe 5,1 oversikt
Undergruppe 5,1 er kjennetegnet ved aberrasjoner i PI3K, et lipid-kinase som regulerer veksten i AKT /PI3K pathway. Den PI3K proteinfamilie er inndelt i tre klasser og flere underklasser basert på primærstruktur, regulering, og in vitro lipid substrat spesifisitet. Av disse er den klasse Ia er de mest studerte, delvis på grunn av sin rolle i kreft. Disse proteinene er sammensatt av et katalytisk subenhet kjent som p110 og en regulatorisk underenhet kjent som P85. Hittil PI3K er det eneste familiemedlemmet funnet å ha somatiske mutasjoner i kreft hos mennesker. Disse mutasjonene oppstår hovedsakelig i spiralformede eller kinase domener av alfa p110 katalytiske subenhet som er kodet av PI3KCA genet [71].
PI3K /AKT pathway spiller en nøkkelrolle i å regulere pattedyrcellevekst og overlevelse. Aktiverende mutasjoner i PI3KCA har vært innblandet i en rekke kreftformer, inkludert melanom, brystkreft, tykktarmskreft og NSCLC.
