Sammen er disse dataene overbevisende antyder at JY-1-106 kan være en container-BCL-2 kjemisk stand til å motvirke de to forskjellige underklasser av null-apoptotiske proteiner, BCL-2orxL og Mcl-en, begge som er kritiske for melanom celleoverlevelse. I faktum, vår hund studien viste at JY-1-106 er aktiv in vivo og kan selektivt føre hemme svulst utvikling med minimal skade og apoptose i kreftvevet til standard organs.Our presentere resultatene gir ny innsikt i mekanismene for JY-en -106 mediert celledød. Dine data tyder på at JY-1-106 utløser programmert celledød gjennom den iboende apoptose pathway.Dasatinib BMS-354825
Profesjonelle-apoptotiske Bcl-2 proteiner kan deles inn i to hovedgrupperingene: multidomain pro-apoptotiske proteiner og BH3-bare proteiner. I en reaksjon på døds stimuli, viss BH3-bare protein, de såkalte betegnes sensitive, fortrenge aktivatorer inkludert Bim og Sitat fra deres hemmende assosiasjoner med BCL-XL eller Mcl-en. De produserte aktivatorer indusere tjeneste Bax og Bak. ABT-737 fungerer akkurat som den BH3 domene peptid av Terrible, bindende bare pro-overlevelse BCL-2 protein Bcl-2 og Bcl-xL, og fungerer som en sensibiliserende, men ikke som en aktiverende, BH3 stimulans. Som Mcl- en kunne motvirke Bax aktivering, Mcl -1 løpet uttrykk spiller en rolle i motstands toABT-737. Våre siste resultatene erklære at evnene til JY-1-106 til alarmsentral like MCL-en og BCL-XL bidra til Bax aktivering i disse kreftvevet. Mens JY-1-106 er energisk være en enslig agent i cyste vev, kan det være av klinisk betydning for JY-1-106 som skal brukes i kombinasjon med vanlig brukte cellegifter.
Det er vist at apoptose er, indusert av mange kjemoterapeutika, inkludert 5-FU, vinblastin og paclitaxel ved å bytte balansen proapoptotiske å antiapoptotic proteiner i mitokondriene. Proteiner inneholder BH3 domener i mange tilfeller er en av de mektigste aktørene i denne prosessen. Våre nyeste resultater viser at like PUMA og Bim uttrykk ble stimulert byTaxol behandling. De etterfølgende data viser at i løpet av ekspresjon av anti-apoptotiske medlemmer av Bcl-2-familien spiller en rolle i resistens mot disse kjemoterapeutiske midler ved nøytralisering av disse BH3-bare proteiner, som kan overvinnes ved hjelp av takken Bcl-2-inhibitor JY-1-106.We i tillegg oppdaget at metabolisk stresset kreftceller er veldig sårbar overfor JY-1-106 kur, som kan indusere apoptose i det reduserte beløp under disse betingelser. Det er godt etablert at BCL-2 familie antiapoptosis medlemmer beskytte metabolsk stresset kreftceller fra apoptose ved å nøytralisere øker i PUMA og Bim.Fingolimod leverandør
Bim og forhøyet PUMA mengder kan hull innenfor en hemmende måte å BCL-xL og MCL-en, fordi deres BH3 domener har mye høyere affinitet til BCL-xL /BCL-2 eller MCL-en. Over uttrykt BCL-XL og Mcl-1i kreftformer vev, lokalisert på overflaten membran av mitokondriene, kan hindre PUMA eller Bim relaterte Bax aktivering og videre hindre Bax- apoptose og relatert mitochondrialfission. Sammen med sin lokalisering på mitokondrie ytre membran, BCL-xLand Mcl-en ble nylig observert å være lokal i mitokondriene, hvor de opererte å annonsere ATP generasjon i motsetning til å beskytte cellen mot apoptosis.These friske funksjoner av BCL-XL og Mcl -1 ble ytterligere bekreftet av våre nyeste observasjoner som JY-1-106 forårsaker betydelige nedskjæringer i ATP produksjon, som også vil stimulere celledød. Disse data hevder at acombination av JY- en metabolsk spenning og 1-106 indus kan være et svært effektivt antikreftterapi.
