Abstract
Bakgrunn
Hjernemetastaser forekommer ofte hos pasienter med lungekreft. Små kar ischemisk sykdom ofte funnet når avbilding av hjernen for å påvise metastaser. Vi forsøkte å finne ut om tilstedeværelse av små fartøy iskemisk sykdom (SVID) av hjernen er beskyttende mot utvikling av hjernemetastaser i lunge kreftpasienter.
Metodikk /hovedfunnene
En retrospektiv kohort av 523 pasienter med biopsi bekreftet lungekreft som hadde fått magnetic resonance imaging av hjernen som en del av deres standard første oppsetning evalueringen ble anmeldt. innsamlet informasjon inkludert demografi, komorbiditet, detaljer av lungekreft, og tilstedeværelsen av SVID av hjernen. En del av kullet hadde graden av SVID gradert. Det primære effektmål var den delen av forsøkspersonene med og uten SVID av hjernen, som hadde tegn på hjernemetastaser ved første gangs oppsetting av deres lunge cancer.109 pasienter (20,8%) hadde tegn på hjernemetastaser ved presentasjon og 345 ( 66,0%) hadde bevis for SVID. 13,9% av de med SVID og 34,3% av de uten SVID presenteres med hjernemetastaser (p 0,0001). I en modell inkludert alder, diabetes mellitus, hypertensjon, hyperlipidemi, og bruk av tobakk, ble SVID av hjernen funnet å være den eneste beskyttende faktor mot utvikling av hjernemetastaser, med en OR på 0,31 (0,20, 0,48; p 0,001) . Karakteren av SVID var høyere hos de uten hjernemetastaser.
Konklusjon /Betydning
Disse funnene tyder på at vaskulære endringer i hjernen er beskyttende mot utvikling av hjernemetastaser i lunge kreftpasienter.
Citation: Mazzone PJ, Marchi N, Fazio V, Taylor JM, Masaryk T, Bury L, et al. (2009) Small Vessel ischemisk sykdom i hjernen og hjernemetastaser i lungekreftpasienter. PLoS ONE 4 (9): e7242. doi: 10,1371 /journal.pone.0007242
Redaktør: Eric J. Bernhard, National Cancer Institute, USA
mottatt: 20 juli 2009; Godkjent: 07.09.2009; Publisert: 30.09.2009
Copyright: © 2009 Mazzone et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Midler til Drs. Janigro, Marchi, og Vince Fazio ble gitt av stipend R01NS049514 fra nevrologiske lidelser og hjerneslag (NINDS) gren av NIH. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Hjernemetastaser forekommer hos ca. 15% av alle kreftpasienter [1] – [3]. Ti -15% av pasienter med lungekreft har hjernemetastaser ved diagnose, og ytterligere 20% -25% utvikler hjernemetastaser i løpet av deres sykdom [4]. Retningslinjer foreslår avbildning av hjernen på presentasjonen i asymptomatiske lungekreft pasienter med tegn på lokalavansert ikke-småcellet karsinom, alle pasienter med småcellet karsinom, og alle som har symptomer som kan være relatert til tilstedeværelsen av hjernemetastaser (f.eks hodepine, kramper) [ ,,,0],5]. Computertomografi eller magnetisk resonans imaging (MRI) av hjernen blir utført i slike situasjoner.
metastatisk spredning til hjernen er en flertrinnsprosess. For å produsere hjernemetastaser, tumorceller må: 1. nå hjernen blodkar, 2. feste til endotelceller, 3. ekstravasere inn i parenchyma, 4. sprer, 5. indusere angiogenese, og 6. unngå immunovervåkning [6]. Således kan man anta at overlevelsen og spredning av metastaser til hjernen er avhengig av en sunn og recruitable blodtilførsel. Det er generelt antatt at mekanismene som ligger til grunn CNS immunoprivilege, blod-hjerne-barrieren, virker også som en naturlig barriere mot metastaser. Intuitivt kan en da forutse at en lekk BBB vil favorisere metastatisk rekruttering av systemiske svulster til CNS. En lekk BBB fjerner også immunoprivilege. CNS immunoprivilege kan
favorisere
metastatisk vekst; faktisk, har en fersk rapport viser at aktivering av hjernen immunitet kan redusere eller forsinke metastatisk vekst [7]. Dessuten har nylige funn vist at hjernespesifikke prosesser tillate ekstravasering av tumorceller på tvers av intakte BBB, og dermed avsløre en unik mekanisme som fremmer ekstravasasjon under forutsetning av intakte blodkar [8]. Endelig har en fersk manuskript vist at en lekk BBB ikke nødvendigvis gi bedre CNS tilgang for små molekyler som antiepileptika [9]. Således, mens BBB er en formidabel skjold beskytter hjernen, den mislykkes ikke nødvendigvis føre til fullstendig tap av funksjon.
I løpet av det siste tiåret, avbildning av hjernen er blitt bedre. Vi er nå i stand til å identifisere subkliniske vaskulære forandringer i hjernen, kalt liten kar iskemisk sykdom (SVID). Innsnevring av de vaskulære hulrommet og svikt av cerebral autoregulation resultat i ischemisk skade av cerebral hvite og subkortikale grå materie [10]. Lacunar hjernen infarkter og cerebral hvit substans lesjoner er eksempler på funn relatert til SVID [11] – [17]. Disse lesjonene er ofte observert på MR-skanninger av eldre mennesker og er assosiert med økt risiko for hjerneslag, demens og depresjon [18]. Kliniske faktorer er kjent for å øke risikoen for SVID inkluderer økt alder, hypertensjon, diabetes mellitus (DM), hyperlipidemi, og sigarettrøyking. Noen av disse er felles risikofaktorer for utvikling av lungekreft.
I en tidligere studie fant vi at en stor andel av pasienter diagnostisert med lungekreft ble også funnet å ha SVID på staging hjernen MR [19] . Gitt den sentrale rollen blodkar i utviklingen av hjernemetastaser, rettet vi å finne ut om tilstedeværelsen av SVID var beskyttende mot utvikling av metastaser til hjernen til personer med lungekreft.
Resultater
totalt 523 pasienter ble inkludert i studien. Data fra en fase av studien, herunder pasientenes demografi og andre sykdommer er sammenfattet i forbindelse med nærvær og fravær av hjernemetastaser og SVID i tabell 1. Kriteriene for påvisning av metastase er oppsummert i metodedelen og eksemplifisert i Figur 1A. Tilstedeværelsen av hjernemetastaser ble evaluert etter kontrast injeksjon. Vanligvis hjernemetastaser presentert som svært lesjoner påvist med varierende grad av perilesional ødem. Den topografiske forhold mellom metastatisk hjernesvulster og hvit substans hyperintensities ble også studert for å understreke at neoplastiske lesjoner sjelden skjedde i nærhet av primære hjerneødem antagelig pre-eksisterende til metastatisk invasjon.
A) radiologiske evaluering av SVID og metastaser var basert på sammenligning av post-kontrast og teft bilder. Legg merke til at metastaser var åpenbart avgrenset etter gadolinium (Gd) injeksjoner, mens SVID synlig i FLAIR ikke var.
røde sirkler
refererer til plasseringen av SVID eller metastaser i FLAIR eller post-Gd bilder. B) Aldersfordeling av pasienter rammet av SVID eller metastaser. Pasienter uten metastaser var yngre enn de med metastatisk hjernesvulst; pasienter med SVID var betydelig eldre enn de uten småkarssykdom.
Samtidig med kreft presentasjon lunge 109 pasienter (20,8%) hadde tegn på hjernemetastaser på MR, og 345 (66,0 %) ble rapportert å ha bevis for SVID. Individer uten hjernemetastaser var eldre (65,3 +/- 10,7 år mot 62,1 +/- 9,6 år, p = 0,001). Det var en trend mot lavere sannsynlighet for hjernemetastaser hos pasienter med hyperlipidemi (til stede i 30,4% av de uten metastaser vs. 21,1% av de med metastaser, p = 0,055) eller DM (til stede i 12,6% av de uten metastaser vs. . 7.3% av de med metastaser, p = 0,13)
på tidspunktet for lungekreft presentasjon, personer med SVID var eldre (67,2 ± 9,4 år mot 59,6 ± 10,7 år, p 0,001), mer sannsynlig å ha et tobakksbruk (92,8% hos de med SVID vs. 86,5% i de uten SVID, p = 0,02), og mer sannsynlig å ha hypertensjon (47,0% hos de med SVID vs. 29,2% i de uten SVID, p 0,0001). Det var en trend mot økt SVID hvis hyperlipidemi var til stede (31,0% hos de med SVID vs. 23,6% i de uten SVID, p = 0,07).
Studie pasienter med hjernemetastaser på presentasjonen hadde mindre sannsynlighet for å ha SVID (44,0%) enn det som var de uten hjernemetastaser (71,7%) (p 0,0001, figur 2). Sagt på en annen måte, 13,9% av de med SVID og 34,3% av de uten SVID presenteres med hjernemetastaser (p 0,0001). I en multivariat modell som inkluderte alder og komorbiditet, var tilstedeværelsen av SVID funnet å være den eneste beskyttende faktor mot utvikling av hjernemetastaser, med en OR på 0,31 (0,20, 0,48; p 0,001). Mange hjernemetastaser (definert som fem eller flere) ble sett i 27,5% av de med hjernemetastaser, 34,4% av de uten SVID vs. 18.8% av de med SVID (p = 0,07).
Dette tallet gir en oppsummering av resultatene på forekomst av metastaser hos pasienter berørt eller ikke ved små fartøy iskemisk sykdom. Se teksten for detaljer.
I fase 2 av studien, ble graden av SVID gradert for utvalgte forsøkspersonene som beskrevet i metodene. To felles radiologisk manifestasjon av SVID er tilstedeværelsen av dyp hvit substans hyperintensities, periventrikulær hyper signaler eller begge deler. Figur 3A viser at de uten hjernemetastaser som ble gradert til SVID hatt mer SVID (83,0% vs. 68,2%, p = 0,004), og var mer sannsynlig å ha hyperlipidemi (42,0% vs. 26,8%, p = 0,005), og være eldre (69,2 ± 10,0 år mot 64,1 ± 10,6 år, p 0,001) enn de uten hjernemetastaser som ikke ble gradert. De med hjernemetastaser som ble gradert til SVID viste en trend mot en høyere frekvens av SVID (48,3% vs. 27,3%, p = 0,08). De var ellers statistisk lik
A) Vurdering for SVID. Dype hvite materie hyper signaler, periventrikulær hyperintensity, og kombinert. Hver representerer SVID karakterfordelingen av de med og uten hjernemetastaser. Forskjellene var signifikante for dyp hvit substans hyperintensity (p = 0,04), periventrikulær hyperintensity (p = 0,01), og den kombinerte (p = 0,02). B) MR-bilde med gadolinium kontrast viser protokollen som brukes til å telle identifiserbare metastaser. Disse er angitt med tomme røde sirkler. C) Fordeling av metastaser i ulike CNS regioner. Legg merke til at i området hvor SVID er mest vanlig (cerebrum) var det en statistisk signifikant forskjell i antall metastaser som predikert av en beskyttende virkning av SVID mot tumorvekst. Se teksten for detaljer.
Hyppigheten av SVID karakterer for dype hvite materie hyper signaler (DWMH), periventrikulær hyper signaler (PVH), og kombinasjonen av disse to er vist i figur 3 for de med og uten metastaser i hvem de var gradert. De uten hjernemetastaser hadde høyere DWMH graderinger av SVID (p = 0,04), høyere PVH graderinger av SVID (p = 0,01), og høyere kombinasjons graderinger av SVID (p = 0,02) enn de med hjernemetastaser.
Vi deretter fokusert til anatomisk lokalisering av metastaser i SVID positive eller negative pasienter (figur 3B og figur 4). Pasienter med SVID hadde i gjennomsnitt færre metastaser som forventet om en negativ korrelasjon mellom SVID og metastatisk tumor. Dette gjaldt for alle regionene der metastaser ble målt. i det området der SVID er mest vanlig (cerebrum) var det en statistisk signifikant forskjell i antall metastaser som predikert av en beskyttende virkning av SVID mot tumorvekst. Vi målte graden av SVID i forhold til nærværet av metastaser. Som vist i figur 4, pasienter med metastatiske tumorer hadde en mye lavere SVID stillingen.
Dataene er presentert som% (fylte symboler) eller som et forhold mellom SVID alvorligheten i de to undergrupper av pasienter.
Diskusjoner
hoved~~POS=TRUNC i studien er at lungekreftpasienter med SVID i hjernen har en lavere sannsynlighet for å ha hjernemetastaser enn de uten SVID. Dette ble demonstrert av følgende funn: 1) Pasienter med SVID hadde en lavere sannsynlighet for å presentere med en hjernemetastaser; 2) SVID var beskyttende mot hjernemetastaser selv etter kontroll for SVID risikofaktorer (hypertensjon, alder, DM, tobakksbruk, og hyperlipidemi); 3) Jo høyere grad av SVID, jo mer beskyttelse det var mot presentere med en hjernemetastaser; og 4) Det var en trend mot de med hjernemetastaser som har færre metastaser hvis SVID var til stede. Så vidt vi vet, er dette den første rapporten til å beskrive dette forholdet.
Grunnen til at hjernemetastaser er mindre vanlig hos de med SVID er ikke fullt ut forstått. «Jord og frø» teori om metastaser sier at en kreftcelle må forlate sin opprinnelige svulsten plassering og etablere i et gjestfritt miljø for en metastase å utvikle [20]. Dermed vil en levercirrhose være en usannsynlig sted for metastaser til å utvikle siden blodtilførselen er fattige og metabolske biprodukter og inflammatoriske infiltrater er til stede som kunne forstyrre tumor cellevekst [21]. Det er flere aspekter av hjernen histologi og fysiologi som gjør det til et ideelt sted for metastatisk vekst, mens andre faktorer er til stede som kan forhindre metastaser fra utviklingsland. Tilrettelegge faktorer omfatter fravær av sterk medfødt og ervervet immunitet i hjernen parenchyma, fravær av lymfatisk drenering, og det rikelig tilførsel av oksygen og glukose. I motsetning til dette, evne til blod-hjerne-barrieren, og de tett veikryss av endotelceller for å isolere hjernen fra den systemiske sirkulasjon tjener til å beskytte hjernemetastaser fra utviklings [22]. En mulig forklaring på den beskyttende rolle av SVID er at lokal immunitet i et område av vaskulær endringer kan bli endret. Endret lokal immunitet kan oppstå hvis blod-hjerne-barrierefunksjonen var nedsatt i et område av metastase-indusert neo-vaskularisering, slik forbedret leukocytt, antistoff og komplement infiltrasjon inn i området, noe som gir ervervet immunitet til et organ som normalt ikke ha det [23]. En annen mulig forklaring av den beskyttende effekten av SVID er at en endring i den vaskulære arkitekturen kan føre til en manglende evne av kreftcellen for å ekstravasere, motta ernæring, eller indusere angiogenese. Endringer i den vaskulære arkitektur, slik som de endringene som oppstår i de vaskulære basalmembraner i langvarige DM, kan hindre spredning av tumorceller ved å gjøre basalmembranene mindre fordøyelig av tumorcellerelaterte proteinaser. Det har nylig blitt foreslått at DM kan beskytte mot metastaser hos pasienter med lungekreft [24]. Andre har diskutert en mulig overlevelsesfordel i personer med DM som utvikler malignitet [25], [26]. Våre resultater peker på vaskulære endringer, snarere enn den underliggende tilstand som fører til vaskulære endringer, som årsaken til beskyttelse mot hjernemetastaser.
Det er potensielle problemer med vår studie. Den retrospektive utforming påvirker nøyaktigheten av dataene. Selv om DM, hypertensjon og hyperlipidemi har kjent definisjoner sin oppføring i elektronisk pasientjournal kan ikke ha vært helt nøyaktig eller fullstendig. Gradering av SVID foreslo en høyere prevalens av SVID enn det som ble notert på MR-rapporter. MR-rapporter kan ha vært mindre sannsynlighet for å beskrive SVID når en åpenbar metastaser var til stede eller når SVID var bare svært mild. De med tilleggslidelser og SVID kan være mer sannsynlig å få rutinemessig medisinsk behandling, som fører til tidligere identifisering av deres kreft, med en lavere sannsynlighet for å ha en hjernemetastaser på presentasjonen. Vi tror at styrken av bevisene fra flere linjer med resonnement (prevalens av metastaser, antall, og forhold til grad av SVID) støtter våre konklusjoner til tross for disse bekymringene. Endelig vår studie kun vurderes hos pasienter med lungekreft. Vi kan ikke konkludere med at våre funn vil gjelde for andre kreftformer er kjent for å spre seg til hjernen.
En mulig forvirrende aspekt av befolkningen studier på menneskelig sykdom er komorbiditet. I vår befolkning kunne vi knytte tilstedeværelsen av SVID til flere andre faktorer (diabetes, etc.). Dette kan føre til en annen levetid i fagene, og dermed legge til ekstra variasjon. Vi bare inkludert hjernemetastaser som var til stede, og diagnostisert ved tidspunktet for lungekreft diagnose (ved første oppsetningen). Siden vi ikke har hjernemetastaser som utviklet i løpet av pasientens lungekreft, det faktum at de med flere samtidige sykdommer, dør tidligere ikke ville påvirke våre resultater
I konklusjonen, våre funn tyder på at vaskulære endringer i hjernen er beskyttende mot utvikling av hjernemetastaser i lungekreftpasienter. Bruk av stoppe tester og valg av behandling er avhengig av anvendelsen av kliniske og molekylær prediktorer for risiko. Kunnskap om påvirkning av pasientens vaskulær status på risiko kan være en faktor å vurdere i forvaltningen av en pasient med lungekreft. Fastsettelse av natur observerte beskyttelse vil fremme vår forståelse av lungekreft patogenesen og gi innsikt i nye forvaltningsstrategier.
Materialer og metoder
Studiedesign og Pasienter
Undersøkelsen ble utført med godkjenning av Institutional Review Board (IRB) ved Cleveland Clinic (IRB # 07-698). Skriftlig samtykke ble gitt av de pasienter som deltok i fase 1 av denne studien. Resultatene fra fase 2 av denne studien data var en retrospektiv analyse der IRB godkjent en fraskrivelse krever skriftlig pasienten samtykke. I den første fasen ble de medisinske registreringer av pasienter med lungekreft anmeldt. Disse pasientene ble identifisert fra to kilder. Den første gruppen av pasienter hadde registrert seg i en tidligere studie som evaluerte den diagnostiske potensialet i serummarkører blod-hjerne-barrieren dysfunksjon i diagnostikk av hjernemetastaser (91 pasienter) [19]. Den andre gruppen av pasienter var sekvensielle pasienter sett av en medisinsk onkolog (Dr. Masaryk, 432 pasienter) fra 6 /05-6 /07. Alle pasienter fra begge gruppene hadde biopsipåvist lungekreft og hadde gjennomgått MR avbildning av hjernen som en del av standard iscenesettelse. Pasienter ble ikke inkludert hvis de hadde en historie av en annen kreft diagnostisert innen 5 år av sitt lungekreft presentasjon (med unntak av ikke-melanom hudkreft og lokalisert prostatakreft). Data som samles inkludert pasient demografi, detaljer av lungekreft, og risikofaktorer for utvikling av SVID (DM, hypertensjon (HTN), hyperlipidemi, og tobakksbruk). Tilstedeværelsen av disse risikofaktorene var basert på en klinisk diagnose oppført i elektronisk pasientjournal. MR-rapporter fra den første evalueringen av lungekreft ble anmeldt for tilstedeværelse av hjernemetastaser og beskrivelser av SVID.
I den andre fasen, MR ble re-lese under veiledning av en stab neuroradiologist (TM) med fokus på gradering av alvorlighetsgraden av SVID. Åtti syv av de med metastaser til hjernen hadde MR tilgjengelige for gradering (den andre 22 var utenfor studier). For de uten metastaser til hjernen, 100 ble valgt for gradering. Disse 100 hadde de laveste medisinske posten tall av gruppen uten metastaser som hadde MR tilgjengelige for gjennomgang. Den gradering systemet som ble anvendt var en kombinasjon av tidligere beskrevne vurderingsskalaer [27] – [30]. Periventrikulær hyperintensity (PVH) ble gradert som 0 = fravær, 1 = «caps» eller blyant-tynn foring, 2 = glatt «Halo», 3 = uregelmessig PVH strekker seg inn i dyp hvit substans. Separate dype hvite materie hyper signaler (DWMH) ble vurdert som 0 = fravær, 1 = punktat foci, 2 = begynner samløpet av brennpunkter, 3 = store sammenflytende områder. Disse scorene ble analysert separat og kombinert for hver pasient for å gi en total belastning av SVID poengsum.
statistiske hensyn
Kontinuerlige tiltak ble beskrevet som middel, standardavvik og prosentiler. Kategoriske tiltak ble oppsummert ved hjelp av frekvenser og prosenter. Wilcoxon Rank Sum-tester ble anvendt for sammenligning av ordnings tiltak for binær utfall. For evaluering av sammenhengen mellom kategoriske tiltak, ble Pearsons Chi-kvadrat test av Fishers Exact test brukt. Forholdet mellom ordnings tiltak ble evaluert ved Spearman korrelasjonskoeffisient og Pearson korrelasjonskoeffisient ble brukt til å vurdere krets mellom kontinuerlige tiltak. Logistisk regresjon ble utført for å vurdere sammenhengen mellom «SVID karakterer «og» mets», etter justering for konfunderende faktorer. Alle testene ble utført ved et signifikansnivå på 0,05. SAS 9.1.3 programvare (SAS Institute, Cary, NC) ble brukt for alle analyser. Tilleggs statistisk analyse ble utført av ANOVA og t-test analyse for å fastslå påvirkning av alder på tilbøyelighet mot hjernemetastaser eller SVID.
Takk
Peter Mazzone hadde full tilgang til alle data i studien og tar ansvar for integriteten av dataene og nøyaktigheten av dataanalyse.
