Abstract
Mål
Formålet med denne studien var å undersøke antall metastatiske lymfeknuter (PN) og metastatisk lymfeknute ratio (MLR) på post-kirurgiske prognose kinesiske pasienter med spiserørskreft (EF) og lymfeknutemetastase.
Metoder
Vi som deltok 353 pasienter som fikk primær kurativ reseksjon for EC fra 1990 til 2003. foreningen av pN og MLR med 5 -år total overlevelse (OS) ble undersøkt ved å operere mottakerkarakteristikk (ROC) og arealet under kurven (AUC) analyse. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å beregne overlevelse, og overlevelseskurver ble sammenlignet med log-rank test. Den Cox modellen ble ansatt for univariate og multivariate analyser av faktorer assosiert med 5-års OS.
Resultater
Median oppfølgingstid var 41 måneder, og 1-, 3- og 5-års OS priser var 71,2%, 30,4% og 19,5%, henholdsvis. Univariat analyse viste at alder, pN scenen, og MLR var prognostiske faktorer for OS. Pasienter med MLRS mindre enn 0,15, MLRS av 0,15 til 0,30, og MLRS større enn 0,30 hadde 5-års OS priser på 30,1%, 17,8% og 9,5%, henholdsvis (
p
0,001). Pasienter klassifisert som PN1, pN2, og pN3 hadde 5-års OS prisene på 23,7%, 11,4% og 9,9%, henholdsvis (
p
0,001). Multivariat analyse viste at en høy MLR og høy alder var betydelige og uavhengige risikofaktorer for dårlig OS. Pasienter klassifisert som pN2 hadde signifikant dårligere OS som ikke er klassifisert som PN1 (
p
= 0,022), men de er klassifisert som pN3 hadde lignende OS som de klassifisert som PN1 (
p
= 0,166). ROC-analyse indikerte at MLR (AUC = 0,585,
p
= 0,016) hadde bedre prediktiv verdi enn PN (AUC = 0,565,
p
= 0,068).
Konklusjoner
Den integrerte bruk av MLR og pN kan være egnet for evaluering av OS i kinesiske pasienter med EF og positiv nodal metastaser etter kurativ reseksjon
Citation. Han Z, Wu S, Li Q, Lin Q, Xu J (2013) bruk av metastatisk lymph Node Ratio til Vurdere Prognose av spiserørskreft pasienter med metastaser etter radikal esophagectomy. PLoS ONE 8 (9): e73446. doi: 10,1371 /journal.pone.0073446
Redaktør: Ju-Seog Lee, University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 18 mars 2013; Godkjent: 22 juli 2013; Publisert: 09.09.2013
Copyright: © 2013 Han et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Papiret støttes av en bevilgning fra Science and Technology Plan i Guangdong-provinsen (No.2007B031516005), og ungdomsforskning Utviklingsfondet av First Affiliated Hospital of Xiamen University, (No.XYY2012005) .Den finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, til avgjørelse publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Esophageal kreft (EF) har en høyere forekomst i Kina enn i de fleste vestlige land. Videre de fleste tilfeller av EF i Kina er plateepitelkarsinom, men en økende andel av egenkapitalbevis i vestlige land er klassifisert som adenokarsinomer [1]. Det har vært stor fremgang i den omfattende behandlingen av EU i de siste tiårene, selv om prognosen for EF pasienter i Kina er fortsatt dårlig. Radical esophagectomy og påfølgende lymfeknute disseksjon er de viktigste behandlinger for EU, men de regimer for postoperativ adjuvant behandling varierer mellom ulike land [2-5], sannsynligvis på grunn av geografiske forskjeller i forekomsten av de ulike patologiske typer EC.
tilstedeværelsen av lymfeknutemetastaser påvirker prognosen for pasienter med EF. Den første utgaven av
Retningslinjer for TNM Staging
i 1977 iscenesatte positive lymfeknuter som N1. Men den syvende utgaven av det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC)
Staging Manuell product: [6] (utgitt i 2010) reklassifisert EF lymfeknutemetastaser, slik at scenen var basert på antall metastatiske lymfeknuter. Som med brystkreft, magekreft, tykktarmskreft og ble dårlig prognose i EC i forbindelse med et større antall metastatiske lymfeknuter. I henhold til gjeldende retningslinjer for EC refererer PN1 til 1-2 positive lymfeknuter, N2 refererer til 3-6 positive lymfeknuter, og N3 refererer til 7 eller flere positive lymfeknuter [6].
Det er uenighet angående den optimale kirurgisk metode for behandling av EC og i de patologiske forhold som skal vurderes etter operasjonen. Siden publiseringen av AJCC staging system i 2010, studier av effekten av dette nye systemet i Asia indikerte en overlapping i overlevelseskurver for pasienter med stadium pN2 og pN3 EC [7,8]. Dette tyder på at den nye oppsetningen systemet kan være ikke aktuelt å asiatiske pasienter med spiserørs plateepitelkarsinom (ESCC) fordi det ikke nøyaktig forutsi deres prognose og kan derfor ikke gi pålitelig utvalg av de mest aktuelle adjuvant behandling. Flere studier i Asia har vist at disseksjon av et stort antall lymfeknuter er nyttig for nøyaktig oppsetning [9-11]. Gjeldende retningslinjer foreslår at minst 18 lymfeknuter bli dissekert [12]. Den sjette utgaven av AJCC iscenesettelse system anbefales disseksjon av minst 7 lymfeknuter [13], men dette problemet ble ikke løst i den siste AJCC iscenesettelse system. Dermed er det usikkerhet knyttet til antall lymfeknuter å bli dissekert, og dagens anbefaling for disseksjon av 7 lymfeknuter kan være utilstrekkelig.
metastatisk lymfeknute ratio (MLR) er forholdet mellom antall positive lymfeknuter til det totale antall dissekert lymfeknuter. Flere studier har bekreftet verdien av dette forholdet for vurdering av prognosen for pasienter med EC [14-17]. Imidlertid er det få studier sammen bruken av MLR med den nye oppsetningen system i evalueringen av prognose. I denne studien har vi retrospektivt undersøkt registreringer av kinesiske pasienter med EF som hadde lymfeknutemetastase og fikk kirurgisk behandling, og sammenlignet bruk av MLR med det nye AJCC staging system for evaluering av prognose.
Pasienter og metoder
Kriteriene
studien ble utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen og ble godkjent av etisk komité av Sun Yat-Sen universitetet Cancer Center. Alle pasienter gitt skriftlig samtykke til lagring av deres informasjon på sykehuset databasen og for bruk av denne informasjonen i vår forskning. Totalt 353 pasienter ble rekruttert fra Sun Yat-sen-universitetet Cancer Center fra mars 1990 til januar 2003. inklusjonskriteriene var: (i) resectable EC med radikal esophagectomy og lymfeknute disseksjon; (Ii) iscenesettelse av EC som T1-4 N1-3 M0 i henhold til den syvende utgaven av AJCC TNM staging system; (Iii) bekreftelse av plateepitelkarsinom; (Iv) negative kirurgisk margin (R0); (V) ingen pre-kirurgisk strålebehandling eller kjemoterapi, og ingen post-kirurgiske strålebehandling; (Vi) plassering av EF i thorax spiserøret.
Behandling
Alle pasientene fikk radikal esophagectomy med primær tumor reseksjon og lymfeknute disseksjon. De vanligste kirurgiske prosedyrer ble forlatt torakotomi, den Ivor-Lewis tilnærming, og cervico-thoraco-abdominal prosedyre. Den venstre toraktomi og den Ivor-Lewis-prosedyre (høyre toraktomi) med anastomose av den øvre del av brystet ble utført for alle tumorer i den nedre tredjedel av spiserøret og noen svulster i midtre tredjedel. Den cervico-thoraco-abdominal prosedyre ble brukt for alle svulster i øvre tredjedel spiserøret og noen svulster i midten tredjedel. Omfattende lymfeknute disseksjon i bakre mediastinum og magen ble rutinemessig utført. For lymfeknute disseksjon ble thorax lymfekar reseksjon gjennom den bakre mediastinum, med andre ord var det fullstendig disseksjon av de midtre og nedre mediastinum noder, inkludert perioesophageal, parahiatal, subcarinal, og aortopulmonary vindus noder. I mage nodal disseksjon, ble de øvre mage og retroperitoneale lymfeknuter fjernet, som inneholdt cøliaki, milten, felles lever, venstre mage, mindre kurvatur, og parahiatal noder. Clearance av den overlegne mediastinum ble utført. Livmorhals lymphadenectomy ble ikke rutinemessig utført. For pasienter med cervical anastomoser, ble alle lymfeknuter eksponert i cervical snittet også dissekert.
Ingen av pasientene fikk postoperativ strålebehandling, og 4,5% av pasientene fikk postoperativ kjemoterapi (cisplatin og 5-fluorouracil).
Histopatologi av resected lymfeknuter
Alle resected prøvene ble sendt inn for patologisk undersøkelse. Patologer lese alle lysbilder for å vurdere dybden av de primære tumorer og node engasjement, som ble separat merket av kirurger på en rutinemessig måte. En del fra hver lymfeknuten ble analysert med hematoxylin og eosin (H pn2, 3-6 metastatiske lymfeknuter; pN3, 7 eller flere metastatiske lymfeknuter [6].
Oppfølgings
Følg opp ble utført ved sykehus besøk, telefon eller mail og begynte på den første dagen etter operasjonen. Den endepunktet var total overlevelse (OS). For pasienter som døde, var overlevelsestiden bestemmes fra dato for operasjonen til dødsdato; for pasienter som overlevde, overlevelse ble bestemt fra datoen for operasjonen til datoen for siste oppfølging.
Statistical Analysis
Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS versjon 16.0. Den optimale skjæringspunktet for MLR ble bestemt ved bruk av mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve, og et trinn analyse med 0,05 MLR intervaller for å forutsi prognose. Foreningen av pN og MLR med OS ble undersøkt av ROC analyse og beregning av arealet under kurven (AUC). Beregning av overlevelse og univariat overlevelse analyse ansatt Kaplan-Meier-metoden, og statistiske sammenligninger ansatt log-rank test. Faktorer med statistisk signifikante forskjeller ble inkludert i en Cox proporsjonal fare modell for multivariabel analyse. En
p
-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Univariat analyse av pasientkarakteristika og overlevelse
En totalt 353 EC pasienter (285 menn og 68 kvinner) møtte inklusjonskriteriene (tabell 1). Median alder for EC utbruddet var 58 år (range: 25-79 år). Det var færre enn 15 dissekerte lymfeknuter i 267 pasienter, og 15 eller mer dissekert lymfeknuter i 86 pasienter (median: 9 per pasient; range: 2-57 per pasient). Totalt 3925 positive lymfeknuter ble dissekert, og 959 av disse var positive (24,4%). Det var en median på 2 metastatiske lymfeknuter per pasient (spredning: 1-20). Median MLR var 0,20 (område: 0,03 til 1,0).
Variabel
Antall
5-års OS (%)
Median overlevelse (måneder)
P
verdi
GenderMale28518.319.50.22Female6825.425.2Age ≦ 6021722.721.60.033 * 6013615.118.9pT stageT1-210720.320.10.72T3-424619.220.2pN stageN122823.725.5 0.001*N210111.414.9N3249.911.5MLR 0.1512630.128.5 0.001*0.15-0.3010517.820.0 0.301229.516.8Total dissekert lymfeknuter 152671920.70.807≥158621.819.2Tumor locationUpper thorax2031.349.90.378Middle thorax19520.323.3Lower thorax13817.318.5Tumor lengde (cm) ≤5cm11920.320.20.894 5cm23419.120.1Tumor differentiationHigh8021.719.20.822Moderate14619.824.3Poor11519. 320.2Unknown12 -. Postoperativ adjuvant treatmentYes161517.90.647No33719.720.2Table 1. Univariat analyse av foreningen av pasientvariabler med 5 års total overlevelse (OS) og median overlevelse varighet product: *
P
verdi 0,05 av en log-rank test CSV Last ned CSV
Median oppfølgingstid var 41 måneder (variasjon: 0.3-171.6 måneder). Totalt 89 pasienter overlevde, 264 pasienter døde, og median overlevelse var 20,2 måneder. 1-, 3- og 5-års OS priser var 71,2%, 30,4% og 19,5%, henholdsvis.
Bestemmelse av MLR cut-off punkter
Vi opprinnelig brukt ROC analyse med kontinuerlige variabler og identifisert den beste cut-off point for MLR som 0,15. Vi hentet en annen cut-off punkt ved hjelp av trinn analyse med intervaller på 0,05 MLR og log-rank test for sammenligninger. Resultatene viste at en MLR cut-off point på 0,30 var signifikant assosiert med dårligere prognose. Således har vi fastslått kumulative overlevelsesrate for pasienter med MLRS mindre enn 0,15 (n = 126, 35,7%), MLRS mellom 0,15 og 0,30 (n = 105, 29%), og MLRS større enn 0,30 (n = 122, 34,6%) (tabell 1).
Forholdet mellom MLR og pN med OS
Tabell 1 viser resultatene av den univariate analyser av pasientvariabler med 5-års OS og median overlevelse. Resultatene viser at alder, pN scenen, og MLR var signifikant assosiert med OS. Pasienter med MLRS mindre enn 0,15 hadde en 5-års OS på 30,1%, de med MLRS på 0,15 til 0,30 hadde en 5-års OS på 17,8%, og de med MLRS større enn 0,30 hadde en 5-års OS på 9,5%. Median overlevelse tider av disse 3 gruppene var 28,5, 20,0 og 16,8 måneder, henholdsvis (figur 1, log-rank test:
p
0,001). Resultatene viste også at pN var forbundet med OS, men det var signifikant overlapping i overlevelseskurvene for pasienter som klassifiseres som pN2 og pN3 (figur 2). For pasienter som klassifiseres som PN1, pN2, og pN3, 5-års overlevelse var 23,7%, 11,4% og 9,9%, henholdsvis (
p
0,001 av en log-rank test). De mediane overlevelsestider for disse gruppene var 25,5, 14,9 og 11,5 måneder, respektivt. Kjønn, PT scenen, EC beliggenhet, tumorstørrelse, grad av differensiering, og postoperativ kjemoterapi hadde ingen innflytelse på OS.
multivariat analyse av OS
multivariat analyse indikerte at en større MLR og høy alder var betydelig og uavhengig assosiert med økt risiko for OS. Spesielt pasienter med MLRS mindre enn 0,15 hadde den beste OS, de med MLRS på 0,15 til 0,30 hadde middels OS, og de med MLRS større enn 0,30 hadde de fattigste OS. Pasienter klassifisert som pN2 hadde signifikant dårligere OS som ikke er klassifisert som PN1 (
p
= 0,022), men de er klassifisert som pN3 hadde lignende OS som de klassifisert som PN1 (
p
= 0,166) ( Tabell 2)
Variabel
P
Hazard ratio
95% konfidensintervall
Age . 60 vs. ≤600.0341.3061.021-1.672N stageN11ReferenceN20.0221.4441.055-1.977N30.1661.4770.851-2.564MLR 0.151Reference0.15-0.300.0421.3821.012-1.889 0.300.0271.5011.047-2.151Table 2. multivariat analyse av foreningen av pasientvariabler med 5-års overlevelse.
CSV ned CSV
ROC analyse
Til slutt brukte vi ROC analyse for å analysere sammenslutning av pN og MLR med OS (figur 3). Resultatene tyder på at MLR (AUC = 0,585,
p
= 0,016, 95% KI: 0,514 til 0,657) hadde større prediktiv verdi enn PN (AUC = 0,565,
p
= 0,068, 95% KI:. 0,496 til 0,634)
Diskusjoner
i denne studien sammenlignet vi bruk av pN scenen og MLR for bestemmelse av prognose av kinesiske pasienter med EF som var positive for lymfeknutemetastaser etter radikal esophagectomy. Resultatene viste at en høy MLR ble selvstendig og signifikant assosiert med dårlig fem års OS.
Den mest merkbare forskjellen mellom den sjette og syvende utgaver av AJCC TMN staging systemer for EC er at den sjette systemet bruker kvantitativ evaluering av metastaser i regionale lymfeknuter. Dette antas å gi en bedre forutsigelse av prognose for EC-pasienter [6]. Men de kirurgiske metoder og antall dissekerte lymfeknuter varierer mellom pasienter, så det kan være begrensninger å bare bruke antall positive lymfeknuter som ble oppdaget. Den sjette utgaven AJCC staging system anbefaler at minst 7 positive lymfeknuter fjernes [13], men den syvende utgaven har ikke dette kravet. Udagawa og Akylyama anvendes en teknikk (tre-felt lymphadenectomy) som gjør det mulig fullstendig disseksjon av mer enn 100 lymfeknuter fra den nedre hals, mediastinum, og øvre abdomen i EF-pasienter [18]. Således synes disseksjon av bare noen få lymfeknuter neppe til å tilveiebringe nøyaktige anslag av prognose. Forbedringer er nødvendig i TNM staging system for EF for å forbedre sin evne til å forutsi prognose, slik at det kan være mer hensiktsmessig valg av individualisert post-kirurgiske behandlingsregimer.
Disseksjon av et stort antall lymfeknuter er avgjørende for nøyaktig iscenesettelse av EF, men dens innvirkning på fastsettelse av prognosen er fortsatt kontroversielt. Peyre et al. studerte en befolkning på EC pasienter, 60% av dem hadde adenokarsinom, og rapporterte at antall dissekerte lymfeknuter var en viktig faktor for prognose, og at EF-pasienter har nytte av disseksjon av minst 23 lymfeknuter [19]. Men en annen studie av EF-pasienter, 94% av dem hadde plateepitelkarsinom, indikerte at disseksjon av færre enn 15 lymfeknuter i stedet for 15 eller flere lymfeknuter hadde tilsynelatende ingen effekt på prognosen [14]. Foreliggende studie av EC-pasienter, som alle hadde karsinomer, angitt noe forhold mellom antall dissekert lymfeknuter med prognose. Således ECS som skal klassifiseres som squamous cell karsinomer og adenokarsinomer ser ut til å ha forskjellige egenskaper med hensyn til lymfeknute drenering.
Nylige studier har undersøkt innvirkningen av MLR på prognosen for pasienter med EC. Men identifiseringen av en MLR cut-off point for nøyaktig prediksjon av prognose er ennå ikke bestemt. I denne studien, klassifisert vi pasientene inn i 3 grupper basert på deres MLRS, og sammenlignet prognosene for disse gruppene ved hjelp av ROC kurve og trinn analyse i intervaller på 0,05 MLR. Resultatene viste pasienter med MLRS på 0,15 til 0,30 hadde signifikant dårligere prognose enn de med lavere MLRS. Liu et al. funnet at pasienter med MLRS større enn 0,50 hadde en dårligere prognose enn MLRS fra 0,25 til 0,50, og de med MLRS mindre enn 0,25, men det var en overlapping i overlevelseskurver (i løpet av 3 år) av pasientene i de to nederste MLR grupper [17]. Hsu et al. brukt en MLR på 0,20 som en cut-off, og viste at 3-års overlevelse var 28,7% hos pasienter med MLRS fra 0 til 0,20, men 9,8% hos de med MLRS større enn 0,20 (
p
0,001) [14]. Kelty et al. fant at pasienter med MLRS på 0,01 til 0,19, 0,20 til 0,39, 0,40 til 0,59, og 0,60 og større hadde en median overlevelse tider med 27,4, 22, 12,8 og 6,5 måneder (
p
0,001) [16 ]. Men en annen studie av spiserørs adenokarsinom rapporterte ingen signifikant forskjell i overlevelse av pasienter med MLRS på 0,25 eller mindre, 0,25 til 0,50, og mer enn 0,50 [15]. Disse ulike studiene kan ha brukt ulike MLR loddepunkter på grunn av forskjeller i omfanget av lymfeknute disseksjon og patologisk type EC. Dermed er fremtidige prospektive studier av pasienter med EF av samme patologiske typen som fikk samme operasjon og lymfeknute disseksjon for å fastlå MLR cut-off verdi som best korrelerer med prognose.
Hittil har få studier har sammenlignet ved bruk av pN scenen og MLR i bestemmelse av EC prognose. Thota et al. [20] studerte EC pasienter, 26,4% med plateepitelkarsinom og 73,6% med adenokarsinom. Basert på den syvende utgaven AJCC staging system, 5-års OS priser var 37%, 14%, 5,3% og 3,4% hos pasienter som er klassifisert som å ha scenen pN0, PN1, pN2, og pN3 hhv. Videre er 5-års OS priser var 35,4%, 7,6% og 6% hos pasienter med MLRS av 0,0 til 0,1, 0,1 til 0,5, og 0,5 til 1,0, henholdsvis (
p
0,0001). Men det var ingen signifikant forskjell i 5-års OS forekomst av pasienter med MLRS på 0,1 til 0,5 og 0,5 til 1,0.
Det er kjente forskjeller i etiologi, beliggenhet, lymfeknute spredning, og prognosen for pasienter med spiserørs plateepitelkarsinom og esophageal adenokarsinom [21]. De fleste tilfeller av EF er klassifisert som adenokarsinomer i vestlige land, men som plateepitelkarsinom i Kina og enkelte andre land. Dette tyder på at ulike iscenesettelse systemer kan være nødvendig for Kina og vestlige land. I denne studien, gjorde den nye N staging-systemet ikke gir pålitelig prediksjon av prognose i evalueringen av esophageal plateepitelkarsinom hos kinesiske pasienter. Spesielt var det ingen signifikant forskjell i den fem-års OS av pasienter med stadium pN2 og pN3 EC, muligens på grunn av det lille antall pasienter med kreft pN3 (n = 24, 6,8%). Vår univariat analyse av prognose basert på MLR viste signifikante forskjeller mellom våre tre grupper på 5 år OS. I tillegg multivariat analyse indikerte at disse forskjellene var statistisk uavhengig og viktig.
Det var noen begrensninger i denne studien. Først, dette var en retrospektiv studie, og det var ingen nøyaktig informasjon om plasseringen av lymfeknute metastaser i pasientjournaler. I fremtidige studier bør mer klinisk informasjon gis slik at det kan være en vurdering av effekten av EF på forskjellige steder og på effekten av MLRS på ulike regioner på prognosen av EF. For det andre, var vi ikke i stand til å bestemme den optimale terskelen for MLR. Fremtidige prospektive studier er nødvendig for å identifisere den optimale terskelverdi av MLR er nødvendig for pålitelig prediksjon av prognose.
Som konklusjon, våre funn viste at behandlingen av MLR og antallet metastatiske lymfeknuter hos pasienter med EC forbedret forutsigelse av det 5-årige OS med EC pasienter og kan bidra i utvelgelsen av adjuvant behandling.
