Abstract
hierarkisk oppbygget tissuestrukturer, med stamcelle drevet celledifferensiering, er kritiske til homeostatisk vedlikehold av de fleste vev, og dette underliggende cellulære arkitektur er potensielt et kritisk spiller i utviklingen av en mange kreftformer. Her kan vi utvikle en matematisk modell av mutasjon oppkjøpet å undersøke hvordan deregulering av mekanismene bevare stamcelle homeostase bidrar til startfasen. Et nytt trekk ved modellen er inkluderingen av både ytre og indre kjemisk signal og samhandling med nisje for å kontrollere stamcelleselvfornyelse. Vi bruker modellen til å simulere effekten av en rekke typer og sekvenser av mutasjoner og deretter sammenligne og kontrast alle mutasjon veier for å finne ut hvilke som genererer kreftceller raskest. Modellen predikerer at sekvensen hvor mutasjoner forekommer i betydelig grad påvirker tempoet i tumorigenesis. I tillegg varierer svulst preparat for forskjellige mutasjons veier, slik at noen sekvenser generere tumorer som er dominert av kreftceller med alle mulige mutasjoner, mens andre er i hovedsak består av celler som ligne normale celler med bare en eller to mutasjoner. Vi er også i stand til å vise at, under visse omstendigheter, friske stamceller avta på grunn av forskyvning av muterte celler som har et konkurransefortrinn i nisje. Til slutt, i det tilfelle at alle homeostatiske regulering er tapt, eksponensiell vekst av kreftpopulasjonen oppstår i tillegg til nedbryting av normale celler. Denne modellen bidrar til å fremme vår forståelse av hvordan mutasjon oppkjøpet påvirker mekanismene som påvirker celle skjebne beslutninger og fører til igangsetting av kreft
Citation. Gentry SN, Jackson TL (2013) en matematisk modell av Cancer Stem Cell Driven Tumor Initiation: Konsekvenser av nisje Størrelse og tap av homeostatiske reguleringsmekanismer. PLoS ONE åtte (8): e71128. doi: 10,1371 /journal.pone.0071128
Redaktør: Shree Ram Singh, National Cancer Institute, USA
mottatt: 24 april 2013; Godkjent: 28 juni 2013; Publisert: 19 august 2013
Copyright: © 2013 Gentry, Jackson. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Det er arbeidet ble delvis støttet av Grant #: 220020079 /SCS fra James S. McDonnell Foundation. Ingen ekstra ekstern finansiering mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
alle menneskelige vev og organer er sammensatt av en heterogen blanding av celler, og ikke alle celler er skapt like når det gjelder deres utviklingstrinn og deres potensial for spredning og /eller differensiering [1], [2] . Små bestander av somatiske stamceller, som sitter på toppen av vevet hierarki og spiller en avgjørende rolle i vev vedlikehold og reparasjon, er funnet i hjernen, benmarg, blodårer, skjelettmuskulatur, hud, tenner, hjerte, gut , lever, og andre (selv om ikke alle) organer og vev [3]. Disse cellene er karakterisert ved sin evne til å fornye seg selv, eller lage flere stamceller, og deres evne til å produsere stamceller som skiller, til slutt generere alle celletyper i organ som de stammer [1], [4]. Hos voksne vev, eksisterer en intrikat balanse mellom stamcelleselvfornyelse og generering av differensiert avkom [5]. En strategi der stamceller kan oppnå disse to oppgavene, og vedlikeholde vev homeostase, er asymmetrisk celledeling, hvor hver stamcelle deler for å generere en datter som beholder stamcelleegenskaper og en datter som skiller i en stamcelle [5], [ ,,,0],4], [6]. Stamceller kan også bruke symmetriske divisjoner til å fornye seg selv og til å generere differensiert avkom. Symmetriske divisjoner er definert som den generasjonen av datterceller som er bestemt til å tilegne seg den samme skjebne [4]. Det vil si at stamceller kan også dele for å produsere bare stamcelle døtre (symmetrisk selvfornyelse) i enkelte divisjoner og bare differensierte døtre eller stamceller (symmetrisk differensiering) i andre. I prinsippet stamceller kan stole enten helt på symmetriske divisjoner eller på en blanding av symmetriske og asymmetriske divisjoner, og balansen mellom disse to modusene er kontrollert av microenvironmental signaler for å frembringe hensiktsmessige antall stamceller og differensierte døtre, [5], [4 ], [6]. Disse tre forskjellige typer av celledeling er avbildet i figur 1.
Stamceller kan symmetrisk fornye seg selv for å danne to datter stamceller (A), asymmetrisk fornye seg selv for å danne en stamcelle og en stamcelle ( B), eller symmetrisk differensiere å danne to stamceller (C).
spredning av stamceller er en strengt regulert, men likevel responsive, prosess, styrt av ulike mekanismer som ikke er fullt ut forstått. For eksempel kan visse kjemiske signaler fremme stamcelleselvfornyelse, mens andre initiere differensiering som svar på et behov for ytterligere modne celler [4], [7]. Videre miljømessige signaler påvirker også stamcelle divisjon [7]. Endringer i mikromiljøet har evnen til å endre stamcelle funksjon og i enkelte tilfeller kan føre til malignans, slik at det er viktig å forstå hvordan interaksjoner i den omgivende mikromiljøet påvirke stamceller [8].
Den Stem- celle Niche
på grunn av at andelen av stamceller i friskt vev er meget liten, må disse cellene være beskyttet og holdes stram gjennom regulering. Det antas at den stamcelle nisje er avgjørende i begge deler [9], [10], [11]. Den nisje kan betraktes som en begrenset region i et organ som støtter selvfornyelse divisjoner av stamceller. Nisje er sammensatt av begge lokaliserte signaleringsceller og en ekstracellulær matriks som styrer stamcelle skjebne [5], [11]. En av hindringene i stamcelleforskning er den manglende evne til vitenskapelig rekonstruere nisjer, noe som gjør det vanskelig å opprettholde stamceller in vitro, fordi signalene fra nisje påvirke stilk-celleoverlevelse, selvfornyelse, og differensiering [9], [10] [11].
i hierarkisk strukturert vev, om stamceller til å ikke fornye seg selv, de differensiere i tidlige stamceller som er ansvarlig for å utvide i antall og til slutt differensiere til fullt modne celler som utfører spesifikke funksjoner for vev. Kjemisk signale kan påvirke proliferasjon og differensiering av stamceller i forskjellige typer avkom som krevde. Tar som et eksempel hematopoetisk system har flere kolonistimulerende faktorer blitt identifisert som påvirker spindelen og stamcelle oppførsel. Interleukin-3 (IL-3) er blitt brukt som en del av stamcellemobilisering regimer og fremmer overlevelse og proliferasjon av hematopoetiske stamceller for å øke produksjon av en rekke differensierte avkom, inkludert makrofager, granulocytter, mastceller, megakaryocytter, og erytrocytter [12], [1. 3]. Makrofag koloni-stimulerende faktor, M-CSF, og granulocytt-kolonistimulerende faktor, G-CSF, for å fremme overlevelse, proliferasjon og differensiering av moden og forløper makrofager og granulocytter, henholdsvis [12], [14].
den stamcelle nisje omfatter også cytokiner som finnes i mikromiljøet. Flere proteiner er assosiert med stamcelle vedlikehold og differensiering, og forskere har nylig begynt å identifisere disse molekylene og deres funksjoner. For eksempel er ekspresjon av Notch, et transmembranprotein som brukes i celle-til-celle-kommunikasjon, kan fremme stamcelle quiescence, og griner kan påvirke interaksjonen mellom stamceller og den ekstracellulære matriks [9]. Den vekstfremmende Wnt familien av proteiner er utbredt i løpet av embryogenesen, og kan spille en rolle i celleproliferasjon og differensiering [9]. Uavhengighet fra kontroll av nisjen signalering fører til kreft, noe som er ytterligere bevis på at den nisje er avgjørende for å opprettholde vev balanse. Tap av tumor suppressor PTEN fører HSC mobilisering og leukemi [15]. Endring i balansen mellom anti-vekst ben morphongenic protein, fremmer BMP, og Wnt signale tumorigensis [16], [15]. Derfor er det klart at signalveier i nisje megle vev homeostase.
Cancer Stem Cells
Den erkjennelsen av at kreft kan stole på tumor initiere celler som deler mange funksjoner av normale stamceller har endret perspektiv på opprinnelsen til og behandlingsstrategier for neoplastisk sykdom. Cancer stamceller (cscs) har blitt definert som celler i en tumor som har evnen til å fornye seg selv og for å bevirke at heterogene linjer av kreftceller som omfatter svulsten [17]. Kreft stamcelle hypotese antyder at malign vekst er drevet av en subpopulasjon av stammeliknende, tumor-initiere celler [18], og at disse cellene er ansvarlig for tumorvekst, motstand, og gjentakelse [19]. Disse kreftstamceller kan oppstå mutasjoner i stamceller eller fra tidlig forfedre som har fått stamcelleegenskaper [20]. Cancer stamceller har nå blitt identifisert i tumorer i bryst, hjerne, tykktarm, blod og, blant andre [21], [22], [23], [24], [25], [19]. Ved å opprettholde i det minste noen av egenskapene til deres vev av opprinnelse, cscs gi opphav til svulster som fenotypisk ligner deres opprinnelse, enten ved morfologi eller ved ekspresjon av vevs-spesifikke gener. Men hva som skiller kreftvev fra normalt vev er tap av homeostatiske mekanismer som opprettholder normal celle tall, og mye av denne reguleringen skjer normalt på stamcelle nivå [26].
I tillegg til å gi en elegant modell for kreftutvikling, hever CSC hypotesen flere viktige eksperimentelle og kliniske implikasjoner. Først, hvis en populasjon av biologisk unike cscs eksisterer, så tumorceller som mangler stamcelleegenskaper vil ikke være i stand til å initiere selv utbredende tumorer, uavhengig av deres differensiering status eller proliferativ kapasitet [26]. Videre er eksistensen av CSC har den kliniske implikasjon at kurativ terapi vil kreve fullstendig eliminering av den CSC befolkningen. Pasienter som ikke viser en første respons på behandling kan til slutt få tilbakefall dersom enda et lite antall cscs overleve. På den annen side, målrettet terapi som eliminerer CSC-populasjonen har potensialet for kur. Gitt dette løftet, er det ikke overraskende at CSC hypotesen har tiltrukket seg så mye oppmerksomhet de siste årene [26].
På grunn av vanskelighetene med å isolere og studere stamceller eksperimentelt, kan matematisk modellering gi ytterligere innsikt i vekstdynamikk involvert i tumordannelse i hierarkisk vev og kan belyse potensialet i stamcelle målrettede behandlinger.
Tidligere matematiske modeller
i flere tiår har matematiske modeller er ansatt for å avhjelpe noen av de mest presserende spørsmål knyttet til tumorvekst. For eksempel er det vel kjent at kreften er en flertrinnsprosess hvor somatiske mutasjoner samler seg for å igangsette malignitet [27], [28] og matematisk modellering har gitt viktig informasjon angående disse mutagene veier. Spesielt har modellering bidratt til å synliggjøre hvilke mutasjoner mest økning celle fitness, bestemme hvilke mutasjoner fart kreft utbruddet og progresjon, og forutsi rekkefølgen av mutasjonen oppkjøp i bestemte kreftformer. Eksisterende modeller for kreft stamcelle drevet tumorvekst har benyttet diskrete [29] tilnærminger; ordinære [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] og delvis [39], [40] differensiallikninger; og hybrid-celle automaton modeller [41], [42]. De fleste av disse modellene fokuserer på vekstdynamikken og konsekvensene av å behandle svulster med fenotypisk forskjellige, hierarkisk strukturerte cellepopulasjoner, i stedet for å fokusere på de mutasjon veier som fører til denne heterogen blanding av celler. Rekkefølgen av mutasjonen oppkjøpet påvirker trolig tempoet ondartet vekst og Spencer et al. utviklet en matematisk modell, som består av et system av oder for å undersøke hvilken vei igangsatt den raskeste tumorvekst [31]. Løst basert på brystkreft data, spådde deres modell som unndragelse av apoptose, etterfulgt av økt replikering, så angiogenese, så genetisk ustabilitet utgjorde den raskeste veien til kreft. Deres modell, men faktisk ikke spore den sekvensielle rekkefølgen mutasjoner ble kjøpt. For eksempel, ble celler med både evnen til å unngå apoptose og for å øke deres proliferative potensial kollektivt kombinert i den samme undergruppe, og historisk rekkefølge av mutasjonen var ikke skilles. Siden celler med mutasjonen for unndragelse av apoptose gått alle andre populasjoner uttrykker bare en mutasjon, ble det antatt at dette var det første arrangementet i den raskeste sekvens. Lignende beregninger konkluderte påfølgende transformasjoner for å etablere den raskeste veien, ignorerer bestemt rekkefølge for mutagene hendelser.
For å spesifikt modellere mutli vise tumorigenesis i brystet, Enderling et al. utviklet en modell som innlemmet flertrinns tilnærming av Spencer et al. for en spesifikk mutasjon sekvens [34]. Bryst stamceller sekvensielt kjøpt to mutasjoner til å slå ut en tumor suppressor gen, etterfulgt av ytterligere to mutasjoner som fjernet en andre tumor suppressor genet. Celler som hadde helt mistet begge tumorsuppressorgenet alleler ble ansett som kreft stamceller. I tillegg til forfatterne inkludert radialt symmetriske romlige forhold for å simulere tumorvekst. Som et resultat, ble ikke-kreftcellepopulasjoner modellert med ordinære differensialligninger, mens kreftceller ble modellert med en partiell differensialligning som var avhengig både av tid og en en-dimensjonale rommet variabel. Denne modellen spådd at for å generere en svulst i klinisk observerte tiden, enten mutasjoner ervervet før puberteten som gjør cellene disponert for å akkumulere flere mutasjoner eller genetisk ustabilitet oppstår tidlig.
Flere modeller har blitt utviklet som poengterer betydningen av genetisk ustabilitet i kreft-innvielse. Disse modellene viser at genetisk ustabilitet fremmer raskere tumorvekst. Beckman og Loeb brukte en deterministisk modell for å regne ut sannsynligheten for at en celle ville bli kreft basert på den rekkefølgen som mutator fenotype ble kjøpt [35]. De konkluderte med at genetisk ustabilitet overfører den største fordelen når det skjer som start mutagene hendelsen og blir stadig viktigere i svært proliferativ vev. Deres resultater bekrefter de av Michor et al., Som fastslo at kromosom ustabilitet er sannsynligvis en tidlig hendelse i initiering av tykktarmskreft [32], [33].
For å demonstrere konkurransefortrinn av Mutator celler over dem som ikke er ustabil, Komarova og Wodarz utviklet en differensialligninger modell som kontrast egnethet av disse to celletyper [30]. Denne studien hypotese at Mutator cellene ikke nødvendigvis utvide raskere enn stabile celler under mutasjon oppkjøpet. For eksempel, størrelsen av mutasjonsfrekvens og i hvilken grad apoptotiske sjekkpunkter forblir intakt både innflytelse på om mutator eller stabil fenotype er foretrukket. Derfor konkluderer de genetisk ustabilitet er mest tumorigent når programmert celledød er tidligere deregulert.
Klart rekkefølgen av mutasjonen oppkjøpet påvirker kreft dynamikk. Den multi-trinns modeller som er nevnt her ikke vurdere hvordan hierarkisk organisasjon kan påvirke veier som fører til tumorigenesis. På grunn av den lange levetid og øket proliferativ potensialet av stamceller i forhold til terminalt differensierte celler, er det rimelig å foreslå at transform stamceller er mer i stand til å spre malignitet. Som et resultat, kan segregere stilk, stamfar, og differensierte celler i flere trinn modeller generere mer nøyaktige resultater av mutasjon i anskaffelse hierarkisk vev.
Ved hjelp av en enkel diskret matematisk modell, Tomlinson og Bodmer etablert at mutasjoner på stamcelle nivå var mest betydningsfulle i å fremme kreft [29]. De hevdet at utvidelsen kan skyldes svikt i apoptose eller blokken av differensiering i stedet uhemmet spredning. Videre var de i stand til å demonstrere viktigheten av å innlemme vev hierarki i kreft modeller, fordi muterte forfedre og differensierte celler var ikke i stand til å forårsake eksponentiell vekst, i motsetning muterte stamceller. Modellen ble først utviklet for å simulere et vanlig system i homøostase. Spådommer av kreftceller ble gjort basert på variasjon av modellparametere, slik at selve prosessen med mutasjon oppkjøpet ikke ble undersøkt.
For å modellere kreftstamcelle hypotese i nevrale tumorer, Ganguly og Puri opprettet en deterministisk modell av tumorigenesis at oppdelt stilk, stamfar, og differensierte celler samt deres muterte kolleger [43]. I denne modellen, stem og stamceller kan bli kreftceller gjennom oppkjøpet av en mutasjon, slik at flere trinn trasé initiere kreft ikke ble eksplisitt utforsket. Modellen forutsagt at mutasjoner som forekommer i stamceller hadde mer av en effekt på tumordannelse enn mutasjoner til stamceller. I tillegg, ved å inkorporere tilbakekoblingsreguleringsmekanismer mellom de forskjellige cellepopulasjoner, ble det foreslått at gjentatt skade til modne celler, slik som gjentatt stråling, kunne fremme stilk-celleproliferasjon, som i sin tur kan øke mutasjon anskaffelse. Denne modellen er et godt eksempel på tumorigenesis i regulert hierarkisk vev og understreker betydningen av mutasjoner i stamceller, men det betyr ikke undersøke kronologisk rekkefølge av mutasjon oppkjøp som fremmer kreft.
For å simulere kreft stammen celle hypotese matematisk, er det nødvendig å modellere kreft stamceller som en distinkt subpopulasjon fra andre tumorceller. Videre må vev hierarkiet vurderes fordi stammen, stamfar, og differensierte celler har svært forskjellige egenskaper. I denne artikkelen vi utvikle en matematisk modell av mutasjon oppkjøp i et normalår, hierarkisk vev og bruke modellen til å undersøke hvordan deregulering av mekanismene bevare vev homeostase bidrar til kreft. For hver mutasjon bane betraktes som definerer vi angrep av malignitet som det tidspunkt ved hvilket den første kreftstamcelle dannes, og dette er i sin tur brukes for å definere den raskeste veien til tumorgenese. Viktigere, spår den modellen som i hvilken rekkefølge mutasjoner er ervervet betydelig påvirkning svulst sammensetning og dikterer tempoet i tumordannelse.
Materialer og metoder
Akkurat som hierarkisk struktur påvirker flertrinnsprosess av tumordannelse, kan mekanismer som styrer vev homeostase også betydelig innvirkning kreftvekstdynamikk. For å undersøke den sekvensielle kjøpet av mutasjoner som initierer kreft i en hierarkisk vevet under hemostatic regulering, vi utvikle en matematisk modell som sporer normal og mutert stilk og differensierte celler.
Model Development
vurdere tre klasser av punktmutasjoner; nemlig de som deregulere spredning, føre til unndragelse av apoptose, og forbedre genetisk ustabilitet. Disse typer mutasjoner er sannsynligvis involvert i de tidlige stadier av kreft, mens mutasjoner forårsaker angiogenese og metastase sannsynligvis kjøpt i senere stadier, etter en svulst har vokst utover en viss terskel størrelse [28]. Den matematiske modellen, og derfor består av åtte ordinære differensialligninger som representerer stilk og differensierte celler med mutasjoner i 0,1,2 eller 3 av de klasser som er beskrevet ovenfor, og; henholdsvis. Normale stamceller, erverve deres første mutasjon ved hastighet, da de blir cellene. Likeledes celler erverve andre mutasjon til kurs for å bli celler, og celler skaffe den tredje mutasjon til kurs for å bli celler. Stamceller er kilden for differensierte celler gjennom asymmetriske og symmetriske differensiering divisjoner. Mellom bestander av stamfedre er ikke modellert eksplisitt. I stedet er deres nærvær utgjorde via en forsterkningsfaktor,, som inkorporerer det gjennomsnittlige antall avkom som følge av differensieringen av en celle forløper med mutasjoner, så vel som frekvensen av delingen av disse cellene. Terminalt differensierte celler ikke kan fullføre flere divisjoner og de kan heller mutere; derfor stamceller er de eneste celler som kan skaffe flere mutasjoner. Et skjema over flyten av celler fra en populasjon til en annen er vist i figur 2.
Stamceller erverve mutasjoner med liten sannsynlighet i løpet av hver avdeling og passere videre mutasjoner til deres avkom. Terminalt differensierte celler er helt moden, og derfor ikke dele og skaffe flere mutasjoner.
Stamceller i hver populasjon klasse () sprer på rate. Vi antar videre at hver stamcelle møter en av fire skjebner under hver divisjon: symmetrisk selvfornyelse, asymmetrisk selvfornyelse, symmetrisk engasjement differensiering og apoptose. Stamceller symmetrisk selv fornye med sannsynlighet, noe som øker stamcelle bassenget etter en. Stamceller asymetrically selv fornye med sannsynlighet, som ikke endres stamcelle bassenget, men øker stamcellepoolen av befolkningen klasse etter en. Stamceller symmetrisk differensiere med sannsynlighet, noe som reduserer stamcelle bassenget etter en og øker stamcellepoolen av befolkningen klasse med to. Til slutt, stamceller dør med sannsynlighet, og det følger derfor at. Det antas i denne modellen som stamceller blir bare merket for død eller differensiering som et resultat av oppdelingen, selv om modellen ligningene kan lett bli litt modifisert for å tillate deling uavhengig differensiering og apoptose. De matematiske modellen ligninger, er beskrevet i følgende underavsnitt som følger.
Stem Cell ligninger
Vi begynner med å utlede ligninger for stamcelle bassenget, som omfatter celler som har 0,1,2 eller 3 mutasjoner. (1)
det første leddet i (1), som beskriver symmetrisk selvfornyelse, inkorporerer både økningen i befolkningen på grunn av symmetrisk selvfornyelse (det vil si) og nedgangen i befolkningen på grunn av mutasjoner som oppstår i løpet av symmetrisk selvfornyelse (nemlig,). Merk at hvis, noe som tyder på at mutasjoner ikke er mulig, de stamcelle basseng øker med en sannsynlighet på grunn av symmetrisk selvfornyelse og reduseres med en sannsynlighet på grunn av differensiering og død; henholdsvis. Hvor som om slik at mutasjoner er garantert med hver divisjon vil stamcelle bassenget uunngåelig avta. (2) (3)
De fire første leddene i ligningene (2) og (3) for stamceller med en eller to mutasjoner er analoge med de i ligning (1). De to siste begrepene beskriver generasjon og som et resultat av mutasjoner som har skjedd i og populasjoner; henholdsvis. (4)
Til slutt, stamceller som har fått alle tre mutasjoner er generert av mutasjoner som har skjedd i befolkningen. Disse cellene kan da bare fornye seg selv (symmetrisk eller asymetrically), differensiere, eller dø.
Differensierte Cell ligninger
Stamceller, både normale og muterte, gi opphav til differensierte celler med de samme egenskaper. Terminalt differensierte celler ikke kan dele eller mutere; de er ganske enkelt genereres av stamceller og når de har levd sin naturlige levetid, dør de. Ligningen for befolkningen i differensierte celler uten mutasjoner er gitt i (5). (5)
De to første leddene i ligning (5) representerer generasjonen av normale terminalt differensierte celler gjennom både differensiering og asymmetrisk selv -renewal av normale stamceller og den tredje periode beskriver naturlig celledød. (6) (7)
de tre første leddene i ligningene (6) og (7) for differensierte celler med en eller to mutasjoner er analoge med de i ligning (5). De to siste begrepene beskriver generasjon og som et resultat av mutasjoner som har skjedd i og populasjoner; henholdsvis. (8)
Til slutt, terminalt differensierte celler med alle tre mutasjoner er generert av i) differensiering og asymmetrisk selvfornyelse av stamceller med alle tre mutasjoner og ii) mutasjoner som har skjedd i befolkningen. Igjen, i ligningene (5) – (8), er forsterkningsfaktoren som inkorporerer det gjennomsnittlige antall avkom som følge av differensieringen av en celle forløper med mutasjoner, så vel som frekvensen av delingen av disse cellene. Det antas at cellene kan bare anskaffe en mutasjon ved et tidspunkt. Celler med mutasjoner kan endre noen av modellparametrene, avhengig av hvilken mutasjon er ervervet, og dermed hver parameter er angitt med en i-senket for å tillate disse verdiene avviker fra den grunnverdier.
Alle simuleringer begynne med og , som ble bestemt ved å kjøre modellen til steady state fra startpunktet for en enkelt ikke-mutert stamcelle. Alle mutert celle populasjoner (for stilk og differensiert) starter på null.
sannsynlighetene for Stem Cell Division
Vi antar at sannsynligheten for stamcelle divisjon er ikke konstant, men snarere er regulert av kjemisk signalering og miljømessige (nisje) begrensninger [44], [45], [5], [4]. Vi antar videre at sannsynligheten for stamcelle divisjon har samme funksjonsform for alle stamcellepopulasjoner; Derfor, når mutasjoner forekommer, de funksjonelle former forandrer seg ikke, bare parametrene i dem er variert. (9) (10) (11)
Eksperimentelle bevis viser at symmetrisk selvfornyelse av stamceller kan styres med både ytre og indre kjemisk signalering [44], [45], [5], [4]. Visse miljømessige signaler kan fremme selvfornyelse, mens andre fremmer differensiering. På samme måte kan proteiner som produseres i cellen påvirke hvordan en stamcelle deler på en autokrin måte. The Hill funksjon i ligningen brukes til å beskrive virkningen av kjemiske signaler på sannsynligheten for symmetrisk selvfornyelse. Denne funksjonsform har vært brukt i tidligere matematiske modeller av hematopoiesis, og kan være avledet fra reseptor-ligand-bindingskinetikken [46], [47]. Det antas at kreftceller med alle tre mutasjoner () ikke frembringer signaler for å inhibere symmetrisk selvfornyelse, og dermed er de utelatt fra Hill funksjon. Ettersom antallet stamceller som produserer kjemiske signaler for selvfornyelse,, nærmer seg null, er sannsynligheten for symmetrisk selvfornyelse basert på kjemisk signale nærmer seg den maksimale verdien av en. Parameteren kan tolkes som antall stamceller for hvilke sannsynligheten for symmetrisk selvfornyelse som følge av kjemisk signalering er lik halvparten. Høyere verdier av eksponenten øke følsomheten av stamceller til de kjemiske signaler for symmetrisk selvfornyelse.
Stamcelle interaksjon med nisje er også nødvendig for å opprettholde stemness, og dermed den logistiske uttrykket i fanger fysisk beherskelse av nisje størrelse på symmetrisk selvfornyelse grunn av begrenset tilgjengelig plass for stamcelle næring [48]. Kreftceller tar opp plass i stamcelle nisje, og som et resultat, er kreft stamceller innlemmet i logistikk sikt. Legg merke til at symmetrisk selvfornyelse ikke kan overskride, ettersom det antas at stamceller dør med konstant sannsynlighet. For ytterligere å illustrere hvorfor både kjemisk signalisering og kontroll nisje er funnet i funksjonsform for symmetrisk selvfornyelse, vurdere funksjon, hvor og, med og å være vilkårlige positive konstanter. Vær oppmerksom på at vårt valg for ligner i at den kjemiske signalfunksjonen aksjer form av g (x), og nisje kontrollfunksjon er lik. Figur 3 tomter for to forskjellige verdier av parameteren. I figur 3A, er symmetrisk selvfornyelse mer begrenset av kjemisk signalering enn ved den nisje, mens det motsatte er tilfelle i figur 3B. I begge tilfeller fanger hovedkomponentene i både Hill funksjon og den logistiske funksjon. Legg merke til at er null når den nisje er full, som oppstår når i dette eksempel på grunn av logistiske sikt, men har også den kvalitative oppførsel, inkludert endringer i konkavitet, forbundet med Hill-funksjon på grunn av kjemisk signalering. Som et resultat, er begge funksjonelle former innarbeidet for å fange begge egenskaper.
Sannsynligheten for symmetrisk selvfornyelse følger det av funksjon, som tar hensyn til både kjemiske interaksjoner og nisje kontroll. Sannsynlighets basert utelukkende på kjemisk signal er gitt av funksjon, og sannsynligheten basert utelukkende på nisje kontroll er gitt ved funksjonen.
The Hill funksjon i reflekterer effekten av kjemisk signal som fremmer eller hemmer differensiering avhengig av eksisterende populasjon av modne celler og har blitt brukt i tidligere modeller av syklisk neutropeni og periodisk kronisk myelogen leukemi [47], [49]. Merk at kreft differensierte celler er ikke lenger signaliserer riktig og ikke påvirker symmetrisk differensiering. I tillegg sikrer betegnelsen preferanse er gitt til selvfornyelse i løpet av differensiering i de tilfeller hvor både stammen og differensierte cellene er oppbrukt, slik at systemet ikke blir kompromittert eller slukket i slike tilfeller [50] I ligningen for, er det viktig å merke seg at modellen ikke diskriminere basert på den mekanismen som asymmetrisk fordeling er oppnådd. Den asymmetriske divisjon Begrepet kan omfatte divisjoner som oppstår ved den udøde-strand hypotese eller divisjoner der to identiske celler bestemmer deres skjebner fra signaler etter divisjon. De stamcelle divisjon typene er bare klassifisert av staten av de to dattercellene på tidspunktet for deres påfølgende divisjon.
Vi antar at sannsynligheten for stamcelle divisjon har samme form for alle stamcellepopulasjoner. Men den parameteren er endret når en mutasjon oppstår som påvirker den symmetriske selvfornyelse respons forbundet med kjemiske signalisering og er variert når en mutasjon oppstår som påvirker en stamcelle avhengighet av nisje.
parameterverdier
parameterverdier for både normale og muterte celler er presentert i tabell 1. Tabell S1 og S2 Tabell eksplisitt liste opp de parametere som benyttes for tre av de seks baner for hver av typene R mutasjoner betraktes.
