Abstract
Bakgrunn
Selv om flere prognostiske genomiske prediktorer har blitt identifisert fra uavhengige studier, er det fortsatt uklart om disse prediktorer er faktisk konkordant med hensyn til sine spådommer for enkeltpasienter og som prediktor gir best resultater. Vi sammenlignet fem prognostiske genomiske prediktorer, den V7RHS, den ColoGuideEx, den Meta163, den OncoDX, og MDA114, i form av forutsi sykdomsfri overlevelse i to uavhengige kohorter av pasienter med tykk- og endetarmskreft.
Studiedesign
Ved hjelp av originale klassifiseringsalgoritmer, testet vi spådommer om fem genomiske prediktorer for sykdomsfri overlevelse i to kohorter av pasienter med tykk- og endetarmskreft (n = 229 og n = 168) og evaluert samsvar med prediktorer i å forutsi utfall for enkelte pasienter.
Resultater
Vi fant at bare to prediktorer, OncoDX og MDA114, demonstrert robust ytelse i å identifisere pasienter med dårlig prognose i 2 uavhengige kohorter. Disse to prediktorer hadde også beskjeden, men signifikant samsvar med spådd utfallet (r 0,3,
P
0,001 i begge kohorter)
Konklusjoner
Videre validering av utviklet genomisk. prediktorene er nødvendig. Til tross for begrenset antall gener som deles av OncoDX og MDA114, individ pasientens utfall spådd av disse to prediktorer var betydelig konkordant
Citation. Park YY, Lee SS, Lim JY, Kim SC, Kim SB, Sohn BH , et al. (2013) Sammenligning av prognostiske Genomisk Prediktorer i tykktarmskreft. PLoS ONE 8 (4): e60778. doi: 10,1371 /journal.pone.0060778
Redaktør: Patrick Tan, Duke-National University of Singapore Graduate Medical School, Singapore
mottatt: 25 oktober 2012; Godkjent: 02.03.2013; Publisert: 23 april 2013
Copyright: © 2013 Park et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Arbeidet støttes delvis av GS Hogan Gastrointestinal forskningsfond fra UT MD Anderson Cancer Center og Bio R D Program Grant M10642040002-07N4204-00210 (WJ) og Grant 2011-0018055 (WJ) fra National Research Foundation of Korea. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den nest største årsaken til død av kreft i USA, og ca 40% av nye tilfeller diagnostisert mens kreften er i tidlig eller lokalisert stadium [1]. Fordi nøyaktig prognose er avgjørende for å velge den mest effektive behandlingen, har betydelig innsats vært viet til å etablere en kolorektal kreft lagdeling (eller staging) modell for, ved hjelp av klinisk informasjon og patologiske kriterier. Selv clinicopathological staging systemer som Dukes system og det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) system har vært gull standarder som prognostiske indikatorer [2] – [4], utvikle bedre prognostiske verktøy er viktig fordi de kliniske prediktorer som benyttes i dag gir bare bred kategorisering av risiko og ikke klarer å identifisere biologiske egenskaper som er viktige for å matche pasienter med spesifikke terapier.
med den nylige framveksten av mikromatriseteknologi, har risikovurdering for tykktarmskreft blitt forbedret ved hjelp av genuttrykk profilering. Forskere ved Ludwig Institute for Cancer Research og H. Lee Moffitt kreftsenter identifisert et gen uttrykk signatur som kan forutsi fjernmetastaser fra kolorektal kreft [5]. En lignende genomisk prognostisk indikator ble utviklet ved University of Texas MD Anderson Cancer Center [6]. I en annen studie ble sju gener identifisert som et minimum prognostisk gen sett, og risiko score for tilbakefall ble senere utviklet senere [7]. Andre prognostiske genomiske prediktorer inkluderer Oncotype DX (OncoDX), ColoPrint, ColDx, og ColoGuideEx [8] – [11]
Selv om genene i hvert prognostisk indikator lapper minimalt med de i de andre prediktorer, enten disse genetiske signaturer. identifisere den samme populasjon av pasienter som er uklar [12]. I tillegg er prediktiv nøyaktighet på indikatorene har aldri vært direkte sammenlignet i samme kohort av pasienter med tykk- og endetarmskreft. Dermed blir spørsmålet om disse prediktorer er konkordant i å forutsi utfall for enkeltpasienter og spørsmålet om hvilke prediktor gir best resultater har ikke blitt løst tidligere. I denne studien brukte vi ulike statistiske tilnærminger for å fastslå samsvar flere genomisk predictos forutsi kliniske utfall av enkeltpasienter i to uavhengige kohorter.
Materialer og metoder
Prognostic genomiske prediktorer
Bruke søkeord «kolorektal kreft», «microarray», og «prediksjon», vi søkte på PubMed database for tidligere publiserte studier på prognostiske genomiske prediktorer (figur 1). Dette søket førte oss til 36 microarray-baserte studier på tykktarmskreft. Etter å se på artikler refereres til i disse studiene, identifiserte vi 15 studier som ble utført mikromatriser eller revers transkriptase-polymerase kjedereaksjon eksperimenter for å utvikle genekspresjon-baserte prognostiske prediktorene [5] – [11], [13] – [20]. I disse studiene ble det detaljerte beskrivelser av prediksjonsmodeller og deres tilknyttede original genuttrykk data gitt for totalt seks genomiske prediktorer; vi valgt disse seks prediktorer for videre analyse (de resterende ni studiene ble ekskludert fordi de manglet en fullstendig beskrivelse av prognosemodellen eller primærdata). Av de seks utvalgte studiene ekskluderte vi Dukes 50-genet prediktor fordi den opprinnelige papiret ble trukket tilbake [18], [21].
De 5 prognostiske genomiske prediktorer vi undersøkte var det (i) Veridex 7-genet tilbakefall fare score (V7RHS) utviklet av Jiang et al. [7], (ii) metastase-assosierte 163-genekspresjon signatur (Meta163) utviklet av Jorissen et al. [5], (iii) 7-genet Oncotype DX gjentakelse poengsum (OncoDX) utviklet av Genomisk Health [8], (iv) 114-genet MD Anderson Cancer Center prognostisk indikator (MDA114) utviklet av Oh et al. [6], og (v) 13-genet ColoGuideEx prognostisk indikator som er utviklet av Ågesen et al. [11].
Pasienter og genomiske data
Data med Gene Expression Omnibus (GEO) tiltredelse antall GSE14333 hadde blitt generert fra fersk-frosne vevsprøver som hadde blitt hentet fra vevet bredden av Royal Melbourne Hospital, Western Hospital, og Peter MacCallum Cancer Center i Australia og på H. Lee Moffitt Cancer Center i USA (australsk-amerikanske [AUS] årsklasse, n = 229) (tabell 1) [5]. Av de 229 pasienter i AUS kullet, 87 hadde mottatt kjemoterapi standard adjuvant (enten enkelt-behandling 5-fluorouracil /kapecitabin eller en kombinasjon av 5-fluorouracil og oksaliplatin). De resterende 142 pasientene hadde ikke mottatt kjemoterapi. Sykdomsfri overlevelse (DFS) ble definert i en tidligere studie som tiden fra operasjonen til den første bekreftede tilbakefall; data hadde blitt sensurert når en pasient døde eller var i live uten tilbakefall ved siste kontakt [5]. Data med deponeringsnummer GSE17538 og GSE37892 hadde blitt generert fra fersk-frosne vevsprøver av pasienter ved Vanderbilt Medical Center og Institut National de la Santé et de la Recherche MEDICALE (INSERM), henholdsvis. De to sammenslåtte datasettene var tilsvare VI kohort (n = 168) [19], [22].
genuttrykk data var blitt generert ved hjelp av Affymetrix U133 versjon 2.0 plattformen. Rådata ble lastet ned fra GEO database og normalisert ved hjelp av en robust multiarray gjennomsnittsmetoden [23].
Stratifisering av pasienter i henhold til prognostiske genomiske prediktorer
For pasienten stratifisering i henhold til V7RHS, det log2 transformerte uttrykk nivå på sju gener (
YWHAH
,
CAPG
,
KLF5
,
EPM2A
,
LAT
,
LILRB3
, og
RCC1 product: [også kjent som
CHC1
]) i AUS-pasienter ble normalisert ved å trekke gjennomsnitts uttrykket verdiene av tre housekeeping kontrollgener (
ACTB
,
HMBS
, og
RPL13A
) for å generere ΔCt verdier. Disse 3 genene hadde blitt valgt som kontroller i den opprinnelige studien [7]. Den V7RHS for hver pasient ble utledet ved summering av multiplikasjon av uttrykket (ΔCt) verdier av et gen med sine tilsvarende utledet fra den publiserte regresjonsmodell (-3,156 for
YWHAH
, -2,842 for
CAPG
, 3,002 for
KLF5
, -2,835 for
EPM2A
, -3,249 for
LAT
, -3,215 for
LILRB3
, og -3,036 for
RCC1
). Pasienter med en V7RHS 0 ble klassifisert som høy risiko, og de med en V7RHS 0 ble klassifisert som lav risiko som tidligere beskrevet [7]
MA163 prediktor ble utviklet med genuttrykk data fra en. undergruppe av AUS årsklasse, så vi fulgte den samme lagdeling strategi som ble brukt i en tidligere studie [5]. Kort sagt ble ekspresjonsdata av 163 gen funksjoner i treningssettet (Dukes fase A og D) kombineres for å danne en sorterer i henhold til den nærmeste tyngdepunkt algoritmen. De nærmeste tyngdepunkt estimater sannsynligheten for at en bestemt prøve tilhører iscenesette A eller iscenesette D. trent prediktor ble brukt direkte til testsettet (Dukes iscenesetter B og C) for å identifisere scenen a-like og scene D-lignende pasienter.
Et microarray-basert tilnærming av OncoDX ble beregnet ved hjelp av tilbakefall rille algoritmer modifisert for data fra microarray eksperimenter [8]. Først ble 12 gener (7 tilbakefall gener og 5 referanse gener) identifisert ved hjelp av genet symboler. Når flere sonder i Affymetrix plattformen representerte det samme genet, ble genprober med høyest varians i genuttrykksmønstrene valgt fremfor andre. For det andre uttrykket nivåer av de syv tilbakefall gener (
BGN
,
MYC
,
FAP
,
GADD45B
,
INHBA
MK167
, og
MYBL2
) ble deretter normalisert ved å dividere bety uttrykk nivåer av de fem referansegener (
UBB
,
ATP5E
,
PGK1
,
GPX1
, og
VDAC2
). For det tredje, for det laveste nivået av genekspresjon til lik null som i den tidligere undersøkelse [8], ble det normaliserte ekspresjonsnivået av hvert gen subtraheres ved minimums ekspresjons-verdier for alle de syv gjentagelses gener. Referanse normalisert uttrykk målinger fra microarray eksperimenter variere fra 0 til 6.2 en log2-skala. Fjerde, betyr uttrykket nivået for hver gruppe-cellesyklusen gruppe (
MYBL2
,
MKI67
, og
MYC
), stromal gruppe (
BGN
FAP
,
INHBA
), og
GADD45B
alene underrepresenterte gruppen skårer som beskrevet i den opprinnelige algoritmen. Den uskalert gjentakelse score (RSU) ble beregnet ved bruk av forhåndsbestemt koeffisienter: 0,1263 × stromal gruppe score-0,3158 × cellesyklusen gruppe poengsum + 0,3406 × GADD45B poengsum. Femte, ble gjentakelse stillingen skalert ved å multiplisere det med 44,16 etter tilsetning av 0,3 til hvert RSU henhold til den opprinnelige algoritmen, og deretter subtrahere minimumsverdiene av innsnitt på tvers av alle pasienter. Subtraksjon av tilbakefall score (som gjorde lavest poengsum lik 0) var nødvendig fordi den lavest tilbakefall Poengsummen ble definert som 0 av den opprinnelige algoritmen. Rescaled tilbakefall score varierte 0 til 88,5. Pasientene ble deretter stratifisert i henhold til den opprinnelige cut-off for OncoDX på risikogrupper: lav risiko, 30; mellomliggende risiko, 30 til 40; høy risiko 40. Når pasienter ble delt i 2 grupper, pasienter med risiko score på 30 eller høyere ble vurdert med høy risiko.
For pasienten stratifisering i henhold til MDA114 prediktor, genuttrykk data fra den opprinnelige treningsdatasettet (GSE17538) ble brukt til å trene en prediktor, og de fra pasienter i AUS kullet ble anvendt som et testdatasett som tidligere beskrevet [6]. Kort fortalt ble en sammensatt kovariat prediktor algoritme brukes først til treningsdatasettet for trening av prediktor og senere til pasienter i AUS-datasettet for å stratifisere pasienter i to tilbakefall risikogrupper, høy og lav.
Med den ColoGuideEx prediktor ble pasientene stratifisert i henhold til antall gener som overskrider de 80th og 20th persentil nivåer av hvert gen i ColoGuideEx signatur [11]. Høyrisiko gener (gener hvis uttrykk er høy hos pasienter med dårlig prognose) er
AZGP1
,
BNIP3
,
DSC3
,
ENPP3
,
EPHA7
,
KLK6
,
SEMA3A
, og
SESN1
. Lav risiko gener (gener hvis uttrykk er lav hos pasienter med dårlig prognose) er
CXCL10
,
CXCL13
,
MMP3
,
PIGR
, og
TUBA1B
. For hver pasient, antall høyrisiko gener som uttrykk nivå var over den 80. persentilen og antall lavrisiko gener hvis uttrykk nivået var under det 20. persentil ble talt. Antallet gener varierte fra 0 til 8. Pasienter med mer enn 5 gener ble ansett som høy risiko.
Statistisk analyse
Før vi brukt prognostiske klassifiseringsalgoritmer, genuttrykk data brukt som trening og testdatasettene ble normalisert ved å sentral genuttrykket nivå på tvers av vev. Den BRB-ArrayTools ble brukt for statistisk analyse av genuttrykk data [24]. Vi beregnet pasienten prognoser ved hjelp av Kaplan-Meier plott og log-rank test. Vi deretter brukt multivariat Cox regresjonsanalyse for å vurdere uavhengige prognostiske faktorer assosiert med overlevelse; vi brukte gen signatur, tumor stadium, og patologiske egenskaper som kovariater [25]. En
P
verdi mindre enn 0,05 indikerte statistisk signifikans, og alle statistiske testene var tosidig. For å vurdere styrken på sammenhengen mellom resultatene spådd av de ulike prediktorer, søkte vi Cramers V statistikk og toveis beredskaps-table-analyser. Alle statistiske analyser ble foretatt i R språkmiljø [26].
mottaker-drift karakteristikk (ROC) kurve-analyser ble utført for å beregne den diskriminerende effekt av prognostiske genomiske prediktorene. Areal under kurven (AUC) varierte fra 0,5 (for en noninformative prediktiv markør) til en (for en perfekt prediktiv markør). En bootstrap metoden (1000 re-sampling) ble brukt til å beregne 95% konfidensintervall (KI).
Resultater
Robusthet av prognostiske genomisk prediktorer
Antall unike gener i hver av de fem prognostiske genomiske prediktorer varierte 7-121 (tabell S1). Bare noen få gener vises på mer enn én av de fem genet lister. MA163 og MDA114 har det største antall gener, men de deler bare sju (tabell S2).
Ved å bruke de opprinnelige prediksjon algoritmer og cut-off verdier utviklet i tidligere studier, må vi først stratifisert pasientene i AUS-kullet i henhold til risikonivået spådd av de fem genomiske prediktorer. Tre av prediktorer viste signifikant sammenheng med prognose; Kaplan-Meier plott og log-rank tester viste signifikante forskjeller mellom DFS forekomst av pasienter med høy risiko og DFS priser av de med lav risiko (figur 2). Split prosenter av pasientene i de prediktorer varierte fra 11,8% og 88,2% (ColoGuideEx) til 51,5% og 48,5% (Meta163) (tabell S3).
DFS data ikke var tilgjengelig fra tre pasienter.
P
verdiene er basert på log-rank test. Int, middels.
For ytterligere å teste reproduserbarheten og robusthet av spådommer gjort på grunnlag av fem prediktorer, stratifisert vi pasienter i VI kohort (n = 168). Som med AUS årsklasse, OncoDX og MDA114 viste signifikant sammenheng med prognose (figur 3). Dermed spådommer for kolorektal kreftpasienter som er gjort på grunnlag av bare to av de fem indikatorene var reproduserbar for de to kohortene.
P
verdiene er basert på log-rank test. Int, middels.
samsvar mellom prediktorer
Vi har evaluert neste samsvar mellom de antatte resultatene ved å sammenligne medlemstall pasienter spådd for hvert risikonivået. Forut utfall varierte mellom prediktorer. For eksempel av de 86 pasienter som forutsagt ved OncoDX for å ha en høy eller middels risiko for tilbakefall, 63 og 60 ble klassifisert ved henholdsvis Meta163 og MDA114, som har dårlig prognose (tabell S3 og figur 1). På samme måte av de 107 pasientene spådd av MDA114 å ha en høy risiko for tilbakefall med MDA114, ble bare 10 og 22 pasienter spådd av ColoGuideEx og V7RHS, henholdsvis å ha dårlig prognose.
For å kvantifisere samsvar mellom prediktorer søkte vi Cramers V statistikk og analysert toveis beredskaps-tabeller for AUS kohort (tabell 2). Det ble ikke observert de høyeste korrelasjoner mellom OncoDX og MDA114 i AUS kohort (r = 0,36 ved V statistikk,
P
= 1,3 × 10
-7 av χ
2 test). Korrelasjonen mellom OncoDX og Meta163 var høy (r = 0,34 ved V statistikk,
P
= 6,8 × 10
-7 av χ
2 test); korrelasjon mellom MDA114 og Meta163 var lavere (r = 0,19 ved V statistikk). Når Cramers V statistikk ble brukt til spådd utfallet i VI årsklasse, forble bare sammenhengen mellom OncoDX og MDA114 signifikant (r = 0,39 ved V statistikk,
P
= 7,5 × 10
-7 av χ
2-test) (tabell S4). Disse resultatene tyder på at de genomiske prediktorene hadde bare beskjeden samstemmighet. Det er bemerkelsesverdig at bare de robuste prediktorer OncoDX og MDA114 var signifikant konkordant (Tabell 2 og Tabell S4).
Genomisk prediktorer i forhold til kliniske variabler
Deretter utførte vi univariate Cox analyse med tradisjonelle kliniske patologiske parametre (kjønn, alder, tumor beliggenhet, adjuvant kjemoterapi, og AJCC scenen) for å sammenligne deres prognostiske nøyaktighet med at for hver prediktor (tabell S5 og S6). I samsvar med tidligere analyser, bare MDA114 og Onco DX hadde betydelige hazard ratio (HRS) som ligner på AJCC stadier, både testet kohorter. Vi neste utført multivariat Cox analyse av individuelt analysere hver prediktor (tabell 3). V7RHS, ColoGuideEx, og Meta163 ble ikke inkludert i denne analysen på grunn av deres manglende tilknytning til prognosen i univariate analyser for begge kohorter. For AUS årsklasse, MDA114 (HR 2,26; 95% CI, 1.25 til 4.1;
P
= 0,007) og OncoDX (HR, 2,38; 95% CI, 1,32 til 4,27;
P
= 0,003) var uavhengige variabler for å forutsi DFS.
Vi vurderte også 5-års DFS priser spådd av de fem genomiske prediktorer ved å beregne arealet under kurvene bestemmes av mottakeren opererer karakteristisk analyse. Bare MDA114 og OncoDX viste konsistent og signifikant prediktiv nøyaktighet i begge gruppene (Figur S2). Til sammen våre funn tyder på at disse to prediktorer beholde prognostisk betydning, selv etter de klassiske clinicopathological prognostiske funksjoner er tatt hensyn til.
Genomics prediktorer i forhold til AJCC staging
neste sammenslåtte data fra to årskull å teste i hvilken grad de prediktorer er uavhengige fra AJCC iscenesettelse. Meta163, OncoDX, og ColoGuideEx vellykket identifisert høyrisikopasienter med AJCC stadium II kreft (figur 4B, 4C, 4E). Likeledes OncoDX og MDA114 viste signifikant bedre forutsigelse for pasienter med stadium III sykdom (Figur 4C og 4D). Disse resultater antyder at noen av de genomiske prediktorene kan ha stadium-spesifikke forutsigelse egenskaper. Dette må godkjennes med en større prospektiv kohort.
Pasientene ble fordelt etter risikonivået i henhold til de fem prediktorer (A til E).
P
verdiene er basert på log-rank test.
Genomisk prediktorer i forhold til adjuvant kjemoterapi
Siden adjuvant kjemoterapi data var tilgjengelige for pasienter i AUS kohort, ved siden søkte vi å finne ut sammenhengen mellom utfallet spådd av de genomiske prediktorer og adjuvant kjemoterapi. Vi har utført en undergruppe analyse for pasienter i AJCC stadium III (n = 91), et trinn for hvilken fordel for hjelpekjemoterapi har blitt godt etablert [27] – [29]. Pasienter med stadium III sykdom ble oppdelt i to risikogrupper i henhold til hver prediktor, og forskjellen i DFS mellom gruppene ble uavhengig undersøkt.
Bortsett MDA114 prediktor har de fleste av genomiske prediktorene klarte ikke å vise noen signifikant tilknytning adjuvant kjemoterapi (figur 5). Subgruppe B av MDA114 prediktor var eneste gruppen drar vesentlig fra adjuvant kjemoterapi (5-års DFS rente, 51% med kjemoterapi versus 26% uten kjemoterapi;
P
= 0,02 ved log-rank test, figur 5B). Etter avtale med Kaplan-Meier plott og log-rank test, estimert HR for tilbakefall med adjuvant kjemoterapi i subgruppe B var 0,31 (95% KI, 0,14 til 0,73;
P
= 0,007), mens HR subgruppe A var 0,67 (95% KI, 0,19 til 2,34;
P
= 0,5). Men den samspillet mellom MDA114-baserte undergruppering og adjuvant kjemoterapi ikke nå betydning (
P
= 0,36), noe som tyder på at denne foreningen må testet videre med en større prospektiv kohort.
Pasienter ble fordelt etter risikonivået i henhold til de genomiske prediktorer, ColoGuideEx (A), MDA114 (B), Meta163 (C), og OncoDX (D) og gruppert etter om de hadde fått adjuvant kjemoterapi (CTX) eller ikke. Int, middels.
Diskusjoner
Formålet med denne studien var å gjennomføre en objektiv sammenligning av fem prognostiske genomisk prediktorer og for å finne ut om deres spådommer for den enkelte pasient var konkordant. Av de fem prediktorer, bare OncoDX og MDA114 identifisert i begge testet kohorter, pasienter med dårlig prognose. Selv om disse prediktorer dele bare ett gen, spådde de tilsvarende resultater, noe som gjenspeiles av beskjeden, men signifikant korrelasjon for parvise sammenligninger. Den betydelige konkordans utfall spådd av OncoDX og MDA114 tyder på at genuttrykk skriftene til de to prediktorer dele lignende molekylære egenskaper som reflekteres ikke i en enkelt gen, men i et nettverk av gener.
I multivariat Cox proportional- farer analyse, både OncoDX og MDA114 var uavhengige variabler for å predikere DFS i de to kohortene, noe som tyder på at bruk av genomisk prediktorer kan forbedre nåværende pasient prognostication dersom prediktorer er validert for flere uavhengige kohorter. Dessuten kan de to genomiske prediktorer vinne begrensning av dagens kolorektal kreft iscenesettelse systemer, som ikke gir veiledning for målrettet terapi. Fordi genekspresjonssignaturer reflektere de biologiske egenskapene til hver risikogruppe, ville stratifisering av genomisk prediktorer gi nye muligheter for rasjonaliserte kliniske studier for å identifisere undergrupper av pasienter som skulle få maksimalt utbytte av en bestemt målrettet behandling.
diskriminerende kraft ColoGuideEx for å identifisere høyrisikopasienter var begrenset til AJCC stadium II i AUS kohort. Selv om vår Resultatet er i god overensstemmelse med de av en tidligere studie som viser at ColoGuideEx var spesifikke for bare pasienter med stadium II sykdom [11], dens stadium II-spesifikke prognostification var bare marginal i vår studie, noe som indikerer at ytterligere validering av denne prediktor i et større, uavhengig kohort er nødvendig. Meta163 og OncoDX viste også stadium II-spesifikke prognostication. Dette funnet er konsistent med at av en tidligere studie viste signifikant nøyaktigheten av OncoDX forutsi tilbakefall hos pasienter med AJCC stadium II sykdom [30].
Fordi våre nåværende kohorter ikke var prøve kohorter, våre analyser er ikke ment å være en fullstendig validering av genomisk prediktorer. For eksempel ble alle pasientene i den opprinnelige studien for V7RHS behandlet kun kirurgisk, mens pasientene i vår studie fått blandede behandlinger. Dermed gjør mangel på prognostisk evne i vår studie ikke nødvendigvis at en prediktor er bedre eller verre enn andre.
I konklusjonen, denne studien har vist at det selvstendig generert genomisk prediktorer MDA114 og OncoDX, med nesten ingen overlapping mellom sine gener, er konkordant forutsi utfall for pasienter med tykktarmskreft. Grunnen til mangelen på overlappende gener mellom prediktorene er ikke fullstendig kjent; det kan skyldes forskjeller i teknologiske plattformer, pasientkullene, eller matematiske analysemetodene som disse analysene er basert på. Mens genomiske prediktorer har allerede gitt viktig innsikt i den biologiske heterogenitet av tykktarmskreft, forblir optimal innlemmelse av disse genomiske verktøy i klinisk praksis å være dyktig. Disse prediktorer må prospektivt validert for å bevise sin overlegenhet i å forutsi risiko for tilbakefall og fordel utover bruk av standard clinicopathological prognose.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Pasienter prognose spådd av fem genomiske prediktorer. A. AUS kohort B. VI kohort
doi: 10,1371 /journal.pone.0060778.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Prognostic nøyaktigheten av de fem genom prediktorene for AUS (A) og VI (B) kullene beregnet på basis av arealene under kurven (AUC) fra mottageroperatøren karakteristiske analyse av fem-års DFS. (A) AUS kohort, (B) VI kohort. ColoEx, ColoGuideEx; CI, 95% sikker på indre av AUC
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060778.s002 plakater (TIF)
Tabell S1.
Prognostiske signaturer i kolorektal kreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060778.s003 plakater (docx)
Tabell S2.
Overlapping av gener blant prognostiske signaturer
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060778.s004 plakater (docx)
tabell S3.
Cross-sammenligning av medlems pasienter i AUS kohort etter fem prediktorer
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060778.s005 plakater (docx)
Tabell S4.
Concordance av de fem genomisk prediktorer i gruppering VI pasienter med risikonivået
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060778.s006 plakater (docx)
Tabell S5.
Univariat Cox proporsjonal hazard regresjonsanalyser av DFS med kliniske variabler og genomiske prediktorer i AUS kohort
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060778.s007 plakater (docx)
Tabell S6.
Univariat Cox proporsjonal hazard regresjonsanalyser av OS med kliniske variabler og genomiske prediktorer i VI kohort
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060778.s008 plakater (docx)
