Abstract
Bakgrunn
Konsekvensene av defekte homolog rekombinasjon (HR) er ikke forstått i sporadisk eggstokkreft, og heller ikke har potensial rollen til andre enn BRCA1 og BRCA2 HR proteiner er klart definert. Det er imidlertid klart at defekter i HR og andre DNA-reparasjonsveier er viktig for effektiviteten av dagens behandlingsformer. Vi hypotese at en undergruppe av sporadiske eggstokkene karsinomer kan havnen uregelmessigheter i HR trasé, og at en BRCAness profil (defekter i HR eller andre DNA reparasjon pathways) kunne påvirke responsrate og overlevelse etter behandling med platina narkotika. Klinisk tilgjengeligheten av en BRCAness profil hos pasienter og /eller svulster bør forbedre behandlingsresultatene.
Mål
For å definere BRCAness profilen til sporadisk ovarialcancer og avgjøre om BRCA1, PARP, FANCD2, PTEN, H2AX, korrelerer ATM, og P53 protein uttrykk med respons på behandling, tilbakefall av sykdommen, og tilbakefall overlevelse.
Materialer og metoder
protein microarray analyse av eggstokkreft vev ble benyttet for å bestemme protein uttrykk nivåer for definerte DNA reparasjon proteiner. Sammenheng med kliniske og patologiske parametre i 186 pasienter med avansert stadium III-IV og grad 3 eggstokkreft ble analysert ved hjelp av Chi kvadrat, Kaplan-Meier metoden, Cox proporsjonal risikomodell, og kumulativ insidens funksjon.
Resultater
Høy PARP, FANCD2 og BRCA1 uttrykk ble signifikant korrelert med hverandre; imidlertid forhøyet p53 uttrykk ble forbundet bare med høy PARP og FANCD2. Av alle pasienter, dukket opp 9% i løpet av det første året. Blant tidligere engangs pasientene, 41% hadde høye nivåer av PARP, FANCD2 og P53, sammenlignet med 19,5% av pasientene uten tidlig anfall (p = 0,04). Kvinner med høye nivåer av PARP, FANCD2 og /eller P53 hadde første året akkumulert kreftforekomst på 17% sammenlignet med 7% for de andre gruppene (p = 0,03).
Konklusjoner
Pasienter med samtidig høye nivåer av PARP, FANCD2 og P53 protein uttrykk har økt risiko for tidlig eggstokkreft tilbakefall og platinamotstands
Citation. Wysham WZ, Mhawech-Fauceglia P, Li H, Hays L, syrisk S, Skrepnik T, et al. (2012) BRCAness Profilen til Sporadisk Eggstokkreft Spår tilbakefall av sykdommen. PLoS ONE 7 (1): e30042. doi: 10,1371 /journal.pone.0030042
Redaktør: Jun Li, Sun Yat-sen University Medical School, Kina
mottatt: 9 mai 2011; Godkjent: 08.12.2011; Publisert: 11 januar 2012
Copyright: © 2012 Wysham et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Sherie Hildreth Eggstokkreft (SHOC) Foundation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Eggstokkreft er den nest vanligste gynekologisk kreft og den vanligste dødsårsaken blant kvinner med gynekologisk kreft. Om 21 000 eggstokkreft tilfeller er diagnostisert årlig, og ca 14 000 dødsfall fra kreft i eggstokkene oppstår hvert år [1]. Selv om betydelige forbedringer har blitt gjort i løpet av de siste tiårene for å forlenge median levetid etter eggstokkreft diagnose, kan mindre enn 30% av pasientene kureres med optimal kirurgisk cytoreduksjon og standard adjuvant kjemoterapi med en platinaholdige agent, og langsiktig overlevelse har ikke bedret [2].
Pasienter med mutasjoner av BRCA1 eller BRCA2, gener som er involvert i reparasjon av dobbel-strandet DNA pauser etter homolog rekombinasjon (HR), har økt følsomhet for platina kjemoterapi, og dermed forbedre deres generelle overlevelse resultatet [3] – [5]. I tillegg kan celler med tidligere eksisterende feil i den HR-reaksjonsveien (BRCA 1 eller BRCA 2-mutasjon) målrettes ved hjelp av en andre hit i form av en inhibering av basen excision reparasjon (BER) svei som fører til celledød. Dette konseptet av syntetisk dødelighet – kombinasjonen av to genetiske endringer, som på egen hånd er ikke-dødelige, men sammen resultere i en dødelig fenotype – førte til interesse hemmere av BER trasé. En slik BER-inhibitor er den poly-ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitor, som gjør HR-manglende celler er spesielt følsomme for kjemoterapi-indusert DNA-skade [6] – [8]. Mens normale celler kan reparere skaden og overleve, kan BRCA-mangel cellene ikke aktivere HR-system og derfor de dør (6). PARP-hemmere har vist lovende resultater i pasienter med BRCA1- eller BRCA2-positive eggstokkreft [9] -. [11]
Mens bare 10-15% av kvinner med eggstokkreft har germline BRCA1 eller BRCA2-mutasjoner, nylig data tyder på at sporadiske eggstokkreft kan havnen kjøpt genetiske og epigenetiske defekter i BRCA og i andre DNA-reparasjonsgener og proteiner, slik som PTEN, RAD51, og Fanconi anemi (FA) gener [7], som kan bidra til «BRCAness profil» . Gitt den delte rollen som BRCA1 og BRCA2 har med andre DNA reparasjonsgener, kan feil i disse andre DNA-reparasjonsproteiner alene påvirke respons på behandling, gjentakelse priser, og total overlevelse og økt følsomhet for PARP-inhibitorer. Utfordringen er å definere BRCAness profiler i sporadisk eggstokkreft og relatere dette med klinisk utfall.
Derfor er målet med denne studien å definere BRCAness profilen til sporadisk eggstokkreft. Spesielt vi forsøkte å finne ut om uttrykket av DNA-reparasjonsproteiner, inkludert PARP, FANCD2, BRCA1, PTEN, H2AX, ATM, samt p53, korrelert med respons på behandling, tilbakefall, og overlevelse i eggstokkreft.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Alle pasientene gjennomgikk eggstokkreft stadieinndeling eller debulking kirurgi ved Roswell Park Cancer Institute i Buffalo, New York. Alle patologiprøver ble samlet inn og gjennomgått i vår institusjon, og svulster ble klassifisert i henhold til WHO-kriterier [12]. Journalene til pasientene ble retrospektivt vurdert under en godkjent Roswell Park Cancer Institute Institutional Review Board protokoll som krever skriftlig pasienten samtykke. Gjennomgangen inkluderte ut- og døgnbehandling, inkludert kirurgi og kjemoterapi. Total overlevelse og tid til progresjon ble bestemt, hver målt fra diagnosetidspunktet (ved første operasjonen). Progresjon ble definert som objektive bevis for tilbakefall. Varigheten av overlevelse var intervallet mellom diagnose og død. Observasjonstid var intervallet mellom diagnose og siste kontakt (død eller siste oppfølging). Data ble sensurert i siste oppfølging for pasienter uten tegn til tilbakefall, progresjon eller død.
Antistoffer
Seks kommersielt tilgjengelige primære monoklonale antistoffer ble brukt, spesifikk for ATM (Abcam, Boston, MA), BRCA1 (Biocare lab, Concord, CA), FANCD2 (Epitomics, San Francisco, CA), PARP (Abcam), p53 (Novacastra, Lica Microsystems, Buffalo Grove, IL), PTEN (Millipore, Billerica, MA ), og et polyklonalt antistoff mot H2AX (Bethyl Laboratories, Montgomery, TX) (tabell 1). Deteksjon ble utført ved hjelp av avidin-biotin-peroksidase kompleks metode (LASB-kit, Dakocytomation, Glostrup, Danmark).
Tissue microarray Forberedelse
parafininnstøpte vev fra 202 pasienter med ovarian cancer ble anvendt for å konstruere microarray som tidligere beskrevet av Kononen et al. [1. 3]. I korthet, etter nøye valg av morfologisk representative regionen fra hematoksylin-eosin (HE) seksjon, 0,6 mm Kjerner ble stanset ut av de enkelte parafininnstøpte blokker (donor-blokker), og overføres til mottakeren parafin-innleiret blokk (mottakelsesblokken). For å overvinne svulst heterogenitet, ble kjerne biopsier utføres fra tre ulike områder av hver svulst. En del ble farget med H E for å bekrefte tilstedeværelse av svulsten ved lysmikroskopi
Seksjoner ble inkubert med antistoffer mot minibank, BRCA1, FANCD2, PTEN, H2AX, PARP, og p53 (tabell 1).. Biotin-fri HRP enzym-merket polymer av Envision Plus Detection System (Dakocytomation) ble anvendt som et sekundært reagens. Den diaminobenzidin Komplekset ble anvendt som et kromogen. Som en positiv kontroll ble endometrioid adenokarsinom av endometriet som brukes for PTEN, eggstokk-karsinom serøs for p53, brystcancer for PARP, ATM og BRCA1, normal mandel for FANCD2, og squamous cell carcinoma for H2AX. For negative kontroller ble en normal geiteserum anvendt i stedet for det primære antistoff. Graden av immunokjemisk reaktivitet ble gradert på grunnlag av intensitet som følger: 0 (bakgrunn), 1+ (lys), 2 + (moderat), 3+ (sterk). Negative slides utelate det primære antistoff ble inkludert i alle analysene
Statistiske analyser
statistiske analysene ble utført ved hjelp av SAS statistisk programvare. (Versjon 9.2, SAS Institute Inc, Cary, NC). De syv DNA reparasjonsproteiner (BRCAness profil) ble målt ved baseline og ble gruppert som negativ (ingen eller lys flekker) og positive (moderat eller sterk farging) basert på fargeintensitet. Assosiasjonene mellom kreft status baseline (grad, scene, histologi type, og tilstedeværelse av resttumor) og BRCAness profil og foreninger blant p53, ble PARP, FANCD2 og BRCA1 undersøkt ved hjelp av Chi kvadrat og Cochran Armitage trendtester.
Der det er mulig, tid fra diagnose til progresjon /tilbakefall i løpet av de første 3 årene ble undersøkt. Pasienter som døde i løpet av 3 år ble sensurert på tidspunktet for dødsfallet, og pasienter som hadde tilbakefall etter 3 år, eller som ikke har tilbakefall ble også sensurert på 3 år. Korrelasjonen av hvert protein fargingsintensitet og samvirke av flere høye nivåer av proteiner med 3-års gjentakelse overlevelse ble evaluert ved anvendelse av Kaplan-Meier (KM) -metoden. Resultater fra KM-metoden ble deretter bekreftet av kumulative insidensen med arrangementet definert som tilbakefall og konkurrerende risiko definert som ikke-gjentakelse død ved hjelp av kumulativ insidens funksjon [14]. Alder og kreft status justert hasardratio på tre år tilbakefall ble estimert ved hjelp av Cox proporsjonal risikomodell. Sammenheng mellom sammenfall av flere høye nivåer av proteiner og tilbakefall status på 6 måneder og ett år ble også utforsket. Alle rapporterte p-verdier er tosidig, og en verdi på p. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Pasient kjennetegn ved baseline er oppsummert i tabell 2. Totalt 186 av 202 pasienter ble undersøkt. Gjennomsnittsalderen for studiepopulasjonen var 62 år (33-89) og median varighet av oppfølging for tilbakefall var 22 måneder (spredning 20 dager til 3 år). Som forventet, hadde flertallet av pasientene dårlig differensiert, klasse 3 kreft (161/186, 86,6%), scene III eller IV sykdom (174/186, 93,5%), og serøs histologi (164/186, 88,2%). Ved kirurgi 59 pasientene hadde ingen restsykdom mens 125 pasienter som hadde minst minimal restsykdom. Alle pasientene fikk platinabasert førstelinje kjemoterapi. Median estimert total overlevelse for alle pasienter var 40,7 måneder (95% KI, 36.8-45.0 måneder). Den survivor mellom pasienter med fravær av resttumor (58,1%) og tilstedeværelse av resttumor (59,7%) var lik.
Expression of DNA reparasjons proteiner i ovarialcancer
protein uttrykk for ATM, FANCD2, PARP, PTEN, H2AX, BRCA1 og p53 i epitelovarialcancer vevsprøver ble undersøkt ved immunocytokjemi og deres foreninger med eggstokkreft tilbakefall i 3 år er oppsummert i tabell 3. PARP var positiv i 111 (60%) av tilfellene, var positiv i 68 tilfeller (39%) FANCD2, var H2AX positiv i 59% og p53 i 55% av tilfellene. I motsetning til de fleste tumorene var negative for BRCA1 (87%), PTEN (på 89%) og ATM (92%). Selv om det ikke er statistisk signifikant, KM estimert 3-års tilbakefall-fri overlevelse for pasienter med høy PARP (56,5% vs. 67,5%) og høy FANCD2 (55,5% vs. 66,9%) var mer enn 10% lavere enn deres lave fargings motstykker. Pasienter med høye nivåer av PARP og /eller FANCD2 var mer sannsynlig å også ha høy p53, 66% i begge positive, 53% i enten positiv, og 43% i både negativ ble funnet ha positive p53 (p for trend = 0.01, Figur 1). Totalt sett uttrykk for enten FANCD2 eller PARP ble observert hos 35% av prøvene. Co-uttrykk for PARP og FANCD2 ble demonstrert i 56 av 173 (32%) prøver. Høy uttrykk for PARP, FANCD2 og BRCA1 var signifikant assosiert med hverandre, mens noen sammenheng mellom BRCA1 og p53 ble funnet (data ikke vist).
Sammenheng mellom PARP, FANCD2, og P53. Pasienter med positiv PARP eller positiv FANCD2 var mer sannsynlig å ha positiv P53. Pasienter positive for både PARP og FANCD2 var statistisk mer sannsynlig å farge positivt for P53.
Korrelasjon av FANCD2 og PARP Expression med klinisk utfall
Pasientene ble delt inn i fem gjensidig eksklusive grupper basert på deres uttrykk for PARP, FANCD2, og p53 (figur 2). Prøver farget negative for alle tre proteiner på 31 pasienter (18%), positiv for p53 alene på 51 pasienter (30%), og positiv for FANCD2 og PARP bare hos 19 pasienter (11%). Over 40% av pasientene med positiv PARP og /eller FANCD2 hadde p53-protein overekspresjon, inkludert 37 (22%) med overekspresjon av alle 3 proteiner, og 32 (19%) med p53 og PARP eller FANCD2 overekspresjon. KM anslått tre års tilbakefall frie overlevelseskurver for disse gjensidig utelukkende grupper av p53, PARP og FANCD2 vises i figur 3, og virkningen av BRCAness profil på gjentakelse frie overlevelses er vist i Tabell 4. Forskjeller i overlevelse på mer enn 10% ved 12 måneder og nesten 20% ved 24 måneder ble observert mellom gruppen med positiv farging for alle tre proteiner (p53, PARP og FANCD2) og gruppen med alle tre negativ farging. Overlevelsen tendert mot å bli kortere i alle tre positive grupper i forhold til de andre gruppene, selv om dette ikke var statistisk signifikant i denne lille utvalgsstørrelse (figur 3A). Vi ytterligere anslagsvis tre år tilbakefall frie overlevelseskurver mellom pasienter med høye nivåer av alle tre proteiner (p53, PARP, FANCD2) og «andre» pasienter som er vist i figur 3B. Pasienter med alle høye nivåer var mer sannsynlig å ha tidligere tilbakefall innen 3 år sammenlignet med alle andre pasienter (p = 0,03). Etter 12 måneder etter diagnose, gjentakelse overlevelse var 81% for pasienter med alle positive nivåer av PARP, FANCD2 og p53, mens de resterende pasientene hadde et tilbakefall overlevelse rate på 92%. På 18 måneder, gjentakelse overlevelse var 64% for gruppen med alle tre positive proteiner og 81% for alle andre, og den kumulative tilbakefall insidensrate ble 16,5% for pasienter med alle høye nivåer av PARP, FANCD2 og p53 i forhold til 31,8% for de andre pasientene. Pasienter med samtidige høye nivåer av PARP, FANCD2 og p53 var dobbelt så høy sannsynlighet for å ha tilbakefall innen 3 år, etter justering for alder og kreft status ved diagnosetidspunktet (tabell 4). Den potensielle effekten av resttumor og andre baseline kliniske faktorer på tidlig tilbakefall ble regnskapsført etter multivariat analyse. Spesielt, nærværet av resttumor var ikke assosiert med tilbakefall av sykdommen. Pasienter med resttumor etter innledende operasjon tendens til å ha positiv PARP, FANCD2, og p53-ekspresjon sammenlignet med gruppen med ingen restsvulst (26% vs 14%, P = 0,07).
Distribusjon av fem gjensidig utelukkende grupper av P53, PARP, og FANCD2. 37 pasienter (22%) var positiv for alle tre av proteiner.
Kaplan-Meier estimerte 3 års tilbakefall frie overlevelseskurver. A: Ingen forskjell i tilbakefall overlevelse når hver av de 5 gjensidig utelukkende grupper av uttrykk for PARP, FANCD2, og P53 ble undersøkt uavhengig. B: Pasienter positive for alle tre PARP, FANCD2, og P53 hadde lavere tilbakefall overlevelse sammenlignet med pasienter som ikke positive for alle tre
I denne studien har vi definert platina resistent sykdom som. sykdom gjentakende innen 12 måneder etter primærbehandling ferdigstillelse, mens erkjenner at jo mer standard definisjon ville markere platina motstand som tilbakefall etter 6 måneder. Derfor Figur 4 utforsker samtidig uttrykk for PARP, FANCD2 og P53 hos pasienter med og uten 6 måneders og 12-måneders tilbakefalls. Blant de 4 pasienter som hadde tilbakefall i løpet av 6 måneder, 2 (50%) hadde alle tre positive, mens 34 av 162 (21%) uten tilbakefall hadde alle 3 positive nivåer. Av de 17 pasientene som dukket opp i løpet av det første året av diagnose, ca 41% (7/17) hadde svulster med høye nivåer av alle 3 proteiner, sammenlignet med 19% (29/149) med alle tre positive på ingen gjentakelse gruppen (P = 0,04). Derfor tidlig tilbakefall, som er representativ for platina resistent sykdom, synes å være preget av samtidige høye nivåer av PARP, FANCD2 og p53.
Sammenhengen mellom positive P53, PARP, og FANCD2 hos pasienter med og uten tidlig tilbakefall . Pasienter med tidlig tilbakefall på både 6 og 12 måneder etter diagnose var mye mer sannsynlig å ha høye nivåer av alle 3 proteiner (50% på 6 måneder, og 41,2% på 12 måneder).
Diskusjoner
Nylig, rollen av DNA-reparasjonsgener og proteiner i eggstokkreft, begrepet BRCAness av eggstokkreft, samt mekanismen av syntetisk dødelighet har dukket opp som avgjørende for forståelsen av eggstokkreft patogenesen og veier til nye behandlinger [7], [8]. Som 20% av høy klasse serøse sporadiske eggstokkene karsinomer har BRCA1 og BRCA2-mutasjoner, har rollen som HR i eggstokkreft blitt godt etablert [15], [16]. Men mange arvelige og sporadiske eggstokkreft ikke har BRCA mutasjoner eller endret BRCA uttrykk og dermed har vi begrunnet at tap av andre HR proteiner kan bidra til kreft i eggstokkene. Faktisk epigenetisk stanse av FANCF via promoter metylering [17] og reduserte nivåer av FANCD2 [18] har tidligere blitt påvist i eggstokkreft. Vi videre begrunnet at overekspresjon av ulike HR proteiner kan forklare kjøpt platina-motstand og kan derfor brukes som en potensiell skjermen for å (i) identifisere pasienter på et høyere risiko for tilbakefall og (ii) identifisere nye terapeutiske mål. For å måle BRCAness (dvs. HR) profilen til sporadiske eggstokkreft, brukte vi immunocytochemistry (ICH) for å undersøke protein uttrykk av DNA skade respons proteiner FANCD2, BRCA1, PARP, H2AX og minibank, samt PTEN og p53, tumor suppressor gener som også har en funksjon i å opprettholde genomisk stabilitet ved å delta i DNA-reparasjon [19] – [25]. i et panel av sporadiske ovariekarsinomer
Så vidt vi vet, har det ikke vært tidligere systematisk analyse av ATM og H2AX uttrykk i eggstokkreft. Her fant vi at proteinene ble uttrykt i 46% og 59% av våre prøver henholdsvis, noe som kan tyde på deres potensielt kompenserende uttrykk i HR manglende celler.
Støtte rollen p53 og PTEN som tumor suppressors, de fleste av ovariekarsinomer testet var positive for p53 (55%), som antistoffet gjenkjenner både villtype og muterte former av p53, og negativ for PTEN uttrykket (89%). Disse resultatene er lik andre studier med avansert kreft [21] -. [22]
Interessant, fant vi at 86,7% av tilfellene hadde negativ BRCA1 ICH. De fleste av de tidligere studier på BRCA1 mangel i sporadisk ovarialcancer har fokusert på mutasjonsanalyse, metylering studier, og genekspresjon, med bare noen få immunocytokjemiske studier. En fersk rapport fra Skytte et al. avdekket negative BRCA ICH i bare 20% av eggstokkreft [26]. Disse forskjeller kan forklares ved bruk av forskjellige antistoffer for å påvise proteinet BRCA [27]. Faktisk, i en sammenlignende studie av 84 tilfeller med sporadisk brystkreft med fire forskjellige anti-BRCA antistoffer, Al-Mulla et al. oppdaget BRCA1 proteinekspresjon tap i 83% av tilfellene ved hjelp av samme BRCA antistoff AB-1, mot den N-terminale ende epitop [28]. I NCIC undersøkelse som korrelert BRCA1 proteinekspresjon ved ICH med motsvarende kliniske data, ble 251 eggstokkreft prøvene analysert ved bruk av et muse-monoklonalt BRCA1 antistoff (MS110, Calbiochem, Tyskland) og 65% av tumorene viste ingen flekker eller meget mild farging [29 ]. Antistoffet anvendt i vårt studium var forskjellig fra de antistoffene som anvendes i de tidligere studiene. I tillegg, på grunn av den lille størrelsen på utvalget i vår studie og tilsvarende i NCIC studien vår scoring gruppert flekker resultatene av fire kategorier til negativ (ingen eller svak) og positive (moderat eller sterk) basert på fargeintensitet. Det gjenstår derfor nødvendig for fremtidige studier å klart skissere retningslinjer for BRCA1 farging og scoring i studier av denne markøren. Ikke desto mindre tap av BRCA1 i de fleste tumorene i vår undersøkelse kombinert med den økte ekspresjon av PARP i de fleste kreftformer (omtalt nedenfor) antyder at PARP oppregulering kan være en kompenserende mekanisme av kreftceller til å motstå platina-terapi-fremkalt død .
Våre resultater med PARP er også i overensstemmelse med tidligere studier. Vi fant høy uttrykk for PARP i 60% av prøvene, i likhet med tidligere rapporter som tyder på positiv PARP protein flekker i 76% av eggstokkene karsinomer [26]. Moderat FANCD2 farging ble funnet i de fleste (85%) trinn I serøse karsinomer i eggstokk [Pejovic, upubliserte data], mens i denne serien finner vi at 40% av avanserte serøse karsinomer overuttrykke FANCD2. Således overekspresjon av FANCD2 i tillegg til PARP kan øke kapasiteten av celler for å reparere DNA dobbel- og enkelttrådbrudd å bidra til platinamotstands.
Samvirke mellom PARP, FANCD2 og p53-protein ekspresjon er en av de slående resultatene i vår studie. Svulster med høy ekspresjon av PARP og /eller FANCD2 var mer sannsynlig å vise overekspresjon av p53. Proteinet profil er definert ved høy ekspresjon av alle tre proteiner PARP, FANCD2, og p53 er forbundet med høy risiko for tilbakefall. Ikke bare var tilbakefallsraten på tre år dobbelt så høy i denne gruppen, men det er spesielt verdt å merke seg at over halvparten av pasientene tilbakevendende i løpet av de første 12 måneder etter primærbehandling (platina resistent sykdom) hadde signifikant forhøyet uttrykk av disse tre proteiner. Denne undergruppen av pasienter med særlig vanskelig å behandle kreft i eggstokkene har ikke tidligere blitt identifisert av protein eller annet molekyl profilering. Dermed disse resultatene tillate både identifisering av kvinner har høyere risiko for tilbakefall og foreslå potensielle terapeutiske mål. Nylig ble det lovende resultater rapportert i en fase II klinisk studie av PARP hemmer BSI-201 (iniparib) i kombinasjon med gemcitabin og karboplatin hos 19 pasienter med platinum resistent eggstokkreft [30].
Vår studie har flere begrensninger . Først, selv om vi undersøkte 186 pasienter, er dette fortsatt et begrenset utvalgsstørrelse for alle kliniske sammenhenger undersøkt. For det andre har pasienter som er BRCA1 og BRCA2 mutasjonsbærere ikke blitt identifisert i denne studien. De strenge retningslinjer for prognostiske studier med immunocytochemistry standardiserte kriteriene er fortsatt under utvikling. Også undersøkte vi bare en undergruppe av DNA-reparasjons proteiner, mens inkludering av andre proteiner som er involvert i den HR slik som ATR, CHK2 eller RAD51, og funksjonelle studier av RAD51 foci formasjonen for å evaluere følsomheten av disse cellene til PARP (og FANCD2) hemming er pågår nå.
til slutt, mens vi mener at de viktigste resultatene av denne studien er (i) identifisering av en BRCAness profil som ikke er tilknyttet BRCA1 og (ii) sammenslutning av denne triple-positive eggstokkreft ( FANCD2 + /PARP + /P53 +) med veldig tidlig tilbakefall av eggstokkreft og derfor platina motstand. Disse pasientene kan ha nytte av dual hemming av FANCD2 og PARP og /eller små molekyler rettet mot mutert p53. Faktisk, inhibering av FA /BRCA bane i sporadiske kreft hos forskjellige forbindelser inkludert circumin, har vist seg å sensibilisere kreft til platinaderivater [31]. Dermed kan kombineres behandling av FA /BRCA pathway hemmere og PARP-inhibitorer allerede i kliniske studier være en effektiv behandling for tilbakefall hos pasienter som har blitt identifisert til å overuttrykker FANCD2 og PARP.
