Abstract
Bakgrunn
Nyere studier antydet at insulin glargin bruk kan være assosiert med økt risiko for kreft. Vi sammenlignet forekomsten av kreft i nye brukere av glargin versus nye brukere av NPH i lengde klinisk kohort med diabetes i inntil 6 år.
Metoder og funn
Fra alle pasienter som hadde vært jevnlig fulgt ved Massachusetts General Hospital fra 1/01/2005 til 12/31/2010, ble 3,680 pasienter som hadde et medikament rekord for glargin eller NPH bruk hentet fra elektronisk pasientjournal (EPJ). Fra de vi valgte 539 nye glargin brukere (alder: 60,1 ± 13,6 år, BMI: 32,7 ± 7,5 kg /m
2) og 343 nye NPH brukere (61,5 ± 14,1 år, 32,7 ± 8,3 kg /m
2 ) som ikke hadde noe utbredt kreft i løpet av 19 måneder før glargin eller NPH innvielse. Alle hendelsen krefttilfeller ble konstatert fra EPJ krever minst 2 ICD-9 koder innen en to måneders periode. Insulin eksponeringstid og kumulativ dose ble validert. Den statistiske analysen sammenlignet forekomst av kreft i ny glargin vs. nye NPH brukere under behandling, justert for tilbøyelighet til å motta en eller annen insulin. Det var 26 og 28 nye krefttilfeller i nytt glargin og nye NPH brukere for 1559 og 1126 årsverk oppfølging, henholdsvis. Det var ingen forskjeller i tilbøyeligheten justert kliniske karakteristika mellom grupper. Den justerte hazard ratio for forekomsten av kreft sammenligner glargin vs. NPH bruk var 0,65 (95% KI: 0,36 til 1,19)
Konklusjoner
Insulin glargin er ikke forbundet med utvikling av kreft sammenlignet. med NPH i denne lengde og nøye hentet EPJ data
Citation. Lim S, Stember KG, han W, Bianca PC, Yelibi C, Marquis A, et al. (2014) Elektronisk pasientjournal kreftforekomst over seks år Sammenligning nye brukere av glargin med nye brukere av NPH insulin. PLoS ONE 9 (10): e109433. doi: 10,1371 /journal.pone.0109433
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Algarve, Portugal
mottatt: 24 november 2013; Godkjent: 06.09.2014; Publisert: 20 oktober 2014
Copyright: © 2014 Lim et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble finansiert av Sanofi gjennom en underentrepriser med University of North Carolina i Chapel Hill. JBM er støttet av K24 DK080140; TS er støttet av R01 AG023178. Finansiører spilte ingen rolle i studien design; innsamling, analyse, eller tolkning av data; skrivingen av rapporten; eller beslutningen om å sende artikkelen for publisering
Konkurrerende interesser:. Midlene til dette prosjektet ble levert av Sanofi (Paris, Frankrike) gjennom en underentrepriser med University of North Carolina i Chapel Hill. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære.
Innledning
Fire studier som undersøker sammenhengen av glargin insulinbehandling med kreft, som ble publisert i tidsskriftet
Diabetologia
i 2009, skapte bekymring for både leger og pasienter med diabetes [1] – [4]. Siden utgivelsen av disse studiene, har mange etterfølgende studier, metaanalyser, og ledere fulgt [5] – [12]. En studie ser på effekten av glargin vs nøytral protamin Hagedorn (NPH) på progresjon av diabetisk retinopati viste lik kreftforekomst i løpet av 5 år mellom de to behandlingsgruppene [9]. En annen studie basert på den franske nasjonalHealthtrygden database viste heller ingen økt risiko for kreft hos pasienter med type 2 diabetes på insulin glargin sammenlignet med dem på menneskelig insulin [8]. Denne studien rapporterte at den samlede risikoen for kreft hos pasienter behandlet med insulin glargin var om lag halvparten av pasientene med humant insulin. Interessant nok en annen undersøkelse fra Nederland funnet at insulin glargin bruk var assosiert med en 25% lavere risiko for maligniteter sammenlignet med humant insulin, mens en 58% økning i risiko insulin glargin gruppen ble funnet for brystkreft [7]. Utfallet Reduksjon med en initiell glargin Intervention (opprinnelse) studie viste nøyaktig samme antall krefttilfeller med glargin behandling vs. standard behandling uten insulinbehandling over 6 år hos personer med prediabetes eller tidlig diabetes [13]. Mer nylig data fra franske nasjonal helseforsikring databaser viser at i en stor kohort av mer enn 70.000 pasienter nylig behandlet av langtidsvirkende insulin, var det ingen økt risiko for kreft observert i insulin glargin brukere sammenlignet med andre langtidsvirkende insulin brukere [ ,,,0],14]. En annen fersk studie med mer enn 40.000 pasienter som omfattes av Inovalon Medical Outcomes Research for effektivitet og økonomi registeret viste at pasienter som starter insulin glargin behandling ikke viser økt risiko for kreft sammenlignet med NPH brukere [15]. En påminnelse til disse studiene, er imidlertid at de er begrenset av relativt kort etterarbeid og dermed mangel på et nøyaktig bilde av insulin reseptbelagte mønstre.
I denne studien vi reinvestigated hypotesen om at insulin glargin har en innvirkning på kreftforekomst hos pasienter med diabetes via en ny og forbedret tilnærming som utnytter pasienten elektronisk pasientjournal (EPJ) data. Denne tilnærmingen er designet for å belyse dette forholdet ved å forbedre på begrensningene i de tidligere nevnte motstridende studier, inkludert dårlig definert medikament og dose informasjon, kort studie varighet, og mangel på kontroll av potensielle konfunderende faktorer.
Fag og metoder
2,1. Studiepopulasjonen
Studiet ble godkjent av Institutional Review Boards ved University of North Carolina i Chapel Hill og av Partners Healthcare System-MGH. Den pasientjournaler /informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse. Massachusetts General Hospital (MGH) benytter en EPJ-system som gir mulighet for lagring, gjenfinning, og modifisering av pasientpasientjournaler. EPJ inneholder en mengde helseinformasjon for pasienter inkludert antropometriske parametere, livsstil funksjoner, sykdommer, laboratoriesvar, og detaljer av reseptbelagte medisiner. Fra denne databasen, hentet vi data for 20,087 pasienter med diabetes i alderen over 18 år gammel, og som var lojale mot MGH i 2005 og deretter.
Pasientene ble klassifisert som lojale om de var koblet enten til en bestemt delta primære omsorg lege eller til praksisen der de får mesteparten av sin omsorg [16]. Lojale pasienter med diabetes ble definert som pasienter med diabetes som hadde minst 2 sammenhengende år med lojal status. Blant disse lojale pasienter med diabetes, 3680 hadde minst ett medikament rekord for glargin eller NPH etter 1/1/2005 og før 12/31/2010.
Av disse pasientene 2,285 hatt data fra tre 6-måneders perioder før den første posten for glargin eller NPH. For å bli betraktet som en ny bruker, pasienter ble pålagt å ha en 19 måneders periode før glargin /NPH start der de ikke ta insulin (unntatt maksimum en resept for korttidsvirkende insulin). Den 19-måneders periode ble bestemt ved å åpne for en måned forsyning fra pasientens tidligere insulinbehandling, en seks-måneders gyldighetsperioden, og ett års utvaskingsperiode. Etter eksklusjon av pasienter med insulin resept i løpet av de 19 månedene før glargin eller NPH initiering og pasienter med noen bevis for utbredt kreft i denne perioden, fant vi 578 nye glargin brukere og 415 nye NPH brukere. Fra disse pasientene, valgte vi 539 (glargin) og 343 (NPH) pasienter som hadde HbA1c på tidspunktet for registrering. Dette valgbarhet kohorten algoritmen er vist i figur A i File S1.
2,2. Måling av resultater
Det primære utfallet i denne studien var utviklingen av noen kreft unntatt ikke-melanom hudkreft. Vi ekskludert tilfeller av ikke-melanom hudkreft i analysen som det ikke er sannsynlig å bli påvirket av insulinbehandling biologisk [14], [15]. Den eneste karsinom
in situ plakater (CIS) som ble inkludert i den primære utfallet var tilfeller av CIS brystkreft (en fullstendig liste over ICD-9 kreft koder er inkludert i tabell A i File S1).
for å identifisere hendelsen krefttilfeller etter oppstart av glargin eller NPH insulin, vi abstrahert ICD-9 kreft koder fra EPJ. For å sikre at pasientene ble korrekt tilmålte i enten kreft eller ingen kreft gruppe, brukte vi modifiserte kriteriene som er foreslått av Setoguchi et al., Som krever minst 2 ICD-9 cancerkoder på to forskjellige datoer i løpet av en to måneders periode for å diagnostisere kreft [17]. Krever to kodene reduserer antallet tilfeller som er identifisert i feil (falske positiver) betydelig. Som et validering av bruken av Setoguchi et al. kriterier for å identifisere krefttilfeller i vår database, vi tilfeldig valgt 120 pasienter med diabetes som ble diagnostisert med en av fem kreft (bryst, prostata, tykktarm, bukspyttkjertel, blære og nyrekreft) ved hjelp av de modifiserte Setoguchi kriteriene, og 20 pasienter med diabetes men uten kreft. Vi deretter manuelt vurderes EPJ for hver pasient for å fastslå kreft status. Hvis pasienten faktisk har en bestemt kreft, ble en diagnose dato registrert. I disse to grupper av pasienter med og uten kreft, fant vi 99% sensitivitet og 95% spesifisitet i diagnostisering av kreft ved hjelp av Setoguchi kriterier i forhold til våre manuelt vurderes poster.
2,3. Måling av eksponering
Insulin bruk og dosering.
Fra EPJ-databasen vi samlet data for glargin og NPH bruk som inkluderte dose samt start- og sluttdato for resept. Parallell bruk av annen insulin ble også undersøkt. Effekten av kumulativ insulindosen ble rettet ved å beregne den kumulative insulindosen som hvert nytt insulin rekord for glargin eller NPH og kategorisere pasienter inn i gjensidig utelukkende kategorier av kumulativ dose (f.eks 0- 10 KU, 10- 20 kU , 20- 50 kU, ≥50 kU). Kumulativ dose var basert utelukkende på medisiner poster for enten glargin eller NPH (det som langtidsvirkende insulin ble initiert); dose av korttidsvirkende insulin var ikke inkludert. Kumulativ dose ble beregnet til en pasient sluttet å ta langtidsvirkende insulin, utvidet med annen langtidsvirkende insulin, byttet til andre langtidsvirkende insulin eller studiet avsluttet (avhengig av hva som kom først). Vi har også samlet annet diabetes medisiner informasjon, inkludert navnet på stoffet og dose, og datoen det ble foreskrevet fra EPJ data.
validering av alle andre store kliniske eksponeringer.
Antropometriske og biokjemiske parametere som kroppsmasseindeks (BMI), blodtrykk, serum hemoglobin, leverenzymaktivitet, serumkreatinin, fastende glukose, glykosylert hemoglobin (HbA1c), og lipidprofil ble målt under vanlig klinisk arbeid. Alle kovariater som varigheten av diabetes, røykestatus, komorbiditet, og medisinen ble definert basert på data fra ett år før startdatoen for NPH eller glargin. Det eneste unntaket var BMI; i dette tilfellet var den siste tilgjengelige verdi før eller på startdato for NPH eller glargin brukes når det er tilgjengelig. I 3,4% av pasientene, ble den tidligste BMI verdi i løpet av de to årene etter starten av NPH eller glargin brukt. Medisinsk informasjon inklusive hyppighet klinikken besøk, antall sykehusinnleggelser for en eller annen grunn, og totalt antall dager i sykehus eller annen grunn, ble også hentet fra EPJ databasen.
Vi brukte Natural Language Processing (NLP) til samle røyking opplysninger fra epikriser i EPJ [18]. Bare NLP-poster før startdatoen av NPH eller glargin ble brukt for å vurdere røykestatus av en ny bruker før startdatoen for diabetes behandling. Vi oppsummerte dataene slik at hver pasient hadde en røykestatus for hvert kalenderår. Vi vurderte en pasient «nåværende røyker «hvis han eller hun hadde en gjeldende røykestatus i glargin eller NPH startdato år. Pasienter med en gjeldende røyker status i årene før startdatoen av glargin eller NPH ble vurdert «siste røyke.
2,4. Statistisk analyse
Først sammenlignet vi kliniske kjennetegn som alder, kjønn, varighet av diabetes, BMI, røykestatus, medisiner, screening tester for kreft, og antall lege besøk mellom nye glargin brukere og nye NPH brukere ( tabell 1). For å justere for potensielle konfunderende grunn kanalisering mellom insulin glargin og NPH ble tilbøyelighet score for glargin initiering beregnet for alle variabler som bruker logistikk regresjonsmodeller [19]. I korte trekk ble den stabiliserte inverse sannsynligheten for behandling vekter beregnes. Vi deretter brukt vektene og sjekket at behandlingsgruppene ble balansert i form av kovariatene vektet pseudo-befolkningen (tabell 1).
Vi brukte en intent-to-treat tilnærming for den primære analyse av forholdet mellom insulin bruk og kreftforekomst. Vi testet forekomst av kreft i nye glargin brukere mot nye NPH brukere fra tidspunktet for stoffet initiering til tidspunktet for: (1) diagnose som kreft (unntatt non-melanom hudkreft), (2) død, (3) opphør av helsevesenet på MGH (definert som ett år tidligere den siste tilgjengelige besøk dato i databasen), eller (4) i slutten av studien (31 desember 2010); avhengig av hva som kom først. Sammenhengen mellom insulinbruk og kreftforekomst ble analysert i vektet pseudo-befolkningen bruker Cox proporsjonale hazard-modeller.
For ytterligere analyse, vi inkludert kumulativ dose som en tidsvarierende kovariat i Cox modell. Med hver ny rekord for glargin eller NPH (det som behandling ble igangsatt), kumulativ dose ble beregnet, og pasientene ble kategorisert i gjensidig utelukkende kategorier av kumulativ dose (0-10 KU, ≥10-20 KU, ≥20-50 KU, ≥50 kU etc). Tid i fare for hendelsen kreft begynte en gang en pasient nådd tilsvarende kumulativ dose og endte gang en pasient nådd neste dosenivå kumulative. Hvis en pasient hadde kreft hendelsen, ble det regnet i dose kategori når det skjedde. Alle data ble analysert ved hjelp av SAS versjon 9.2 (SAS, Cary, NC, USA). Den nominelle nivå av betydning for alle analysene var P . 0,05
Resultater
Tabell 1 viser baseline karakteristikker av ny glargin og nye NPH brukere. Etter tilbøyelighet poengsum implementering, ble alle demografiske variabler balansert på tvers av behandlings kohorter. Den nåværende røyker ved baseline var omtrent en tredjedel i begge gruppene. Komorbide tilstander, inkludert diabetiske komplikasjoner var heller ikke statistisk forskjellig mellom to grupper etter tilbøyelighet poengsum gjennomføring. Tilsvarende orale antidiabetika medisiner, spesielt metformin, var sammenlignbar mellom glargin brukere og NPH brukere i før medisinering bruk. Det var ingen forskjell i antallet av pasienter som har mottatt kreftscreeningstester på enten råolje eller tilbøyelighet resultater gjennomført sammenligninger. Til sammenligning av helsevesenet utnyttelse ett år før indeksen resept, det totale antall primæromsorgssenter besøk og diabetes senterbesøk var ikke forskjellig mellom glargin brukere og NPH brukere (tabell 1). Dermed, etter justering for tilbøyelighet til å ha blitt behandlet med glargin versus NPH, var det ingen forskjell i priser eller andeler av viktige kliniske egenskaper knyttet til kreft sammenligne nye glargin brukere med nye NPH brukere.
Utvalget av oppfølging -up var 1-71 måneder og median oppfølging var 37,2 måneder (34,7 og 39,4 måneder i glargin og NPH gruppe, henholdsvis). Tjue tre pasienter døde under oppfølging. Som primære utfallet, fant vi 54 hendelsen krefttilfeller som oppstår etter at den nye bruken av insulin i intent-to-treat analyse (tabell 2). Av disse sakene, 26 hendelsene skjedde i glargin-gruppen og 28 skjedde i NPH-gruppen. Bryst og prostata kreft var mest vanlig og tykktarm, bukspyttkjertel, lunge og nyrekreft følges neste (tabell A i File S1). Etter regnskap for potensielle kliniske confounders, hazard ratio for forekomst kreft sammenligne ny glargin med nye NPH brukere var 0,65 (95% konfidensintervall 0,36, 1,19), som indikerer ingen økt risiko for kreft i nye glargin brukere sammenlignet med nye NPH brukere.
det er en mulighet for at diagnostisering av kreft i løpet av det første året av oppfølgings ikke kan være forbundet med insulinbehandling. Blant 56 pasienter som utviklet kreft i løpet av oppfølgingsperioden, 8 i glargin-gruppen og 8 i NPH gruppen utviklet kreft i løpet av det første året av behandlingen. Det var ingen signifikant forskjell i risiko for kreftforekomst mellom insulin glargin og NPH bruk unntatt disse tilfellene. Kreft gratis overlevelseskurver mellom nye brukere av insulin glargin og nye brukere av NPH er vist i Figur 1.
Under oppfølging var 5,4% byttet til andre langtidsvirkende insulin, og 12,5% sluttet å ta langtidsvirkende insulin før studien ble avsluttet. Akkumulert insulindosen ble beregnet til disse punktene. Dataene med kumulativ insulindosen ble analysert i tabell 3 (analyse ifølge behandling). Etter denne trengte å bli utført som en analyse ifølge behandling, forsøkspersonene (n = 772) i tabell 3 er litt mindre enn den (n = 882) i tabell 2, hvor alle er inkludert. Antallet fag i tabell 3 reflektere antall deltakere i hver kumulativ dose kategori: dvs. at hver pasient telles i første dose kategori (n = 503 i glargin og n = 269 i NPH gruppe) fordi alle i denne analysen hadde noen eksponering for stoffet. Hvis disse pasientene oppleve en kreft hendelse før de nådde en kumulativ dose på 10 K, da deres kreft hendelse regnes i denne dosen kategorien også. Tallene for andre dose kategori (n = 391 i glargin og n = 210 i NPH gruppe) gjenspeiler antall pasienter som hadde en kumulativ dose på minst 10 K; Disse 601 pasienter er en undergruppe av de 772 pasienter som er i den første (0-10 K) dose kategori. I Cox modeller justert for alder og kjønn, ble ingen sammenheng med økt kreftrisiko med økt insulindosen funnet (tabell 3).
Diskusjoner
I denne studien av nye insulin brukere (gjennomsnittlig alder, 60 år, gjennomsnittlig varighet av diabetes, 8 år), behandling med glargin insulin økte ikke forekomsten av kreft sammenlignet med NPH brukere justert for baseline kreft risikofaktorer inkludert BMI og røykestatus. Videre fikk ytterligere justering av insulindosen ikke påvirke denne nøytral effekt av glargin insulin på forekomsten av kreft.
Siden de fire studier publisert i tidsskriftet
Diabetologia
i 2009 opprettet en slik bekymring for kreftrisiko med insulin glargin bruke [1] – [4], flere nye studier har blitt publisert i forhold til denne saken, som fortsatt er mangelfulle og har sine egne begrensninger [5], [7], [8], [10] – [ ,,,0],12]. I en retrospektiv kohort studie av pasienter med type 2-diabetes er registrert med USA Medicare, ble dataene på viktige kliniske risikofaktorer for kreft, inkludert røykestatus og fedme grad ikke justert for [10]. I studien bruker systemet database French National Healthcare Forsikring, ble røykestatus ikke sto for [8]. En annen studie med apotek dispensere data i Nederland hadde en sannsynlighet for tildeling partiskhet og lavere tilslutning til insulin glargin [7]. Flere nylig, to store kohortstudier fra den franske helseforsikring informasjonssystem og Inovalon Medical Outcomes Research for effektivitet og økonomi Registeret viste ingen økt risiko for eventuelle kreft i insulin glargin brukere sammenlignet med andre langtidsvirkende insulin brukere [14], [15 ].
i motsetning til disse tidligere studier, hentet vi en rekke relevant klinisk og biokjemisk informasjon som baseline BMI, røykestatus, samtidig medisinering, og kreft screening fra EPJ, og utførte den endelige regresjonsmodellen justeres med denne komplette data. For røykestatus i særdeleshet, vi definert røykestatus ved hjelp av Natural Language Processing fra EPJ epikriser [18]. Det er viktig å påpeke at ingen av disse variablene ble observert å forvirre sammenhengen mellom insulinbruk og kreftforekomst.
For denne studien, startet vi med mer enn 20.000 pasienter og etter nøye utvelgelsesprosess vi bare hadde 54 kreftformer tilfeller. Dette tyder på at med nøye utvelgelse av pasienter, bare en meget liten andel er gyldige for å se på spesifikke interaksjoner som en mellom glargin dose og kreftforekomst. Dette indikerer også viktigheten av grundige valg og justeringer for å oppnå avgjørende svar på dette uklart samhandling.
Mer nylig ORIGIN studien viste at det var ingen økning av kreftforekomst med glargin behandling over 6 år og hos pasienter med prediabetes eller tidlig diabetes sammenlignet med standard behandling [13]. Men ORIGIN studiepopulasjonen bestod av folk som normalt ikke ville være foreskrevet insulin og studiet hadde ingen aktiv komparator som NPH insulin. Dette kan forklare de betydelige forskjeller i baseline mellom opprinnelse og våre studie inkludert komorbiditet, diabetiske komplikasjoner, og andre medisiner [5]. Det er faktisk en mulighet for at leger har en tendens til å starte eller bytte til insulin glargin hos pasienter som allerede er mer utsatt for å utvikle kreft [6]. Pasienter som er generelt mindre sunn er mer sannsynlig å bli foreskrevet lett administreres daglig insulin glargin enn andre typer insulin; denne fordelingen bias er en av begrensningene av tidligere studier [1], [6], [20], [21].
Vårt arbeid har gitt motstridende resultater ved hjelp av en aktiv komparator studiedesign. Det vil si at undersøkelsen etterligner en behandling avgjørelse mellom to langtidsvirkende insuliner i stedet for å sammenligne behandlet med ubehandlede pasienter. Selv hat leger ikke kanalisere bestemte pasienter basert på deres BMI, røykestatus eller HbA1c fortrinnsvis til noen av de langtidsvirkende insulin i forhold til her.
Flere studier har vist en sammenheng mellom glargin dose og kreftrisiko [1] [22]. For å undersøke dette forholdet, vi prospektivt kategorisert kumulativ insulindosen og fant at justering av insulindosen ikke endre nøytral effekt av glargin insulin på forekomsten av kreft.
I denne sammenhengen hadde vi flere fordeler studiedesign. Vi benyttet nye NPH-brukere som en aktiv komparator, og det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene med hensyn til diabetes alvorlighet og andre potensielle kreftrisiko. Vi vedtok også sofistikert metode for å utføre en retrospektiv longitudinell studie ved hjelp av EPJ-data. Vi søkte strenge og innovative kriterier for å få nye brukere av glargin og NPH uten utbredt kreft i løpet av 19 måneder før insulin innvielse. Dette latent periode hjalp oss utelukke lat krefttilfeller der kreft kan være allerede er til stede før diagnosen. Ved hjelp av denne prosess, kan ny glargin eller NPH brukere uten lat kreftformer velges presist, noe som tyder på at disse fremgangsmåter kan anvendes som et eksempel for fremtidige studier som forsøker å utnytte EMR-data. Vi har også stått for kliniske besøk og sykehusinnleggelser, som kan ha ført til høyere sjanse for kreft gjenkjenning. Vi tror at metoden brukt i denne studien kan fungere som en potensiell modell for andre som kan prøve å bruke EPJ data for pharmacoepidemiologic studien.
Det er også flere begrensninger i denne studien. Først oppfølging varighet var ikke lenge nok til å beregne risikoen for enkelte kreftformer, selv om vår gjennomsnittlige lengden på oppfølging er sammenlignbare med tidligere studier [22]. Videre er antallet av forsøkspersonene var ikke så stor som den av nyere studier [14], [15]. I tillegg, på grunn av begrenset antall krefttilfeller, kunne vi ikke vurdere enkelte kreftrisiko. Men fra en klinisk aspekt, uten tvil pasienter ikke egentlig bryr seg hva kreft de utvikler blant dem konstatert. For det andre, er det en mulighet for at noen pasienter kan behandles på andre sykehus. Men rekrutteringsstrategi for å velge lojale pasienter er sannsynlig å redusere denne muligheten. Fjerde, overholdelse av insulin medisinen ble ikke undersøkt.
I konklusjonen ble det ikke kreft signal med insulin glargin finnes i dette nøye preget klinisk kohort med diabetes. Mens vår studie er begrenset i størrelse, unngikk vi potensial for store skjevheter (eller skjevhet) ved å implementere en ny bruker, aktiv komparator studiedesign. Vår studie legger dermed til bevis for at insulin glargin ikke øker risikoen for eventuelle kreft utfall sammenlignet med hovedbehandlingsalternativ, NPH insulin.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1. , En støtte figuren (figur A) og tabell (tabell A). Figur A, Study lagt valgprosessen ved hjelp Kvalifikasjon Cohort algoritme. Tabell A, Frekvens av ICD-9 koder som definerer «Enhver Cancer»
doi:. 10,1371 /journal.pone.0109433.s001 plakater (RTF)
