Abstract
Økt inntak av selen (Se) har blitt foreslått å senke prostatakreft dødelighet, men tilskudd studier har gitt motstridende resultater. Se inkorporeres i 25 selenoproteins. Målet med dette arbeidet var å vurdere om risikoen for prostatakreft er påvirket av genetiske varianter i gener som koder for selenoproteins, enten alene eller i kombinasjon med Se status. 248 tilfeller og 492 kontroller fra en EPIC-Heidelberg nestet case-control studie ble utsatt for to-trinns genotyping med en innledende screening fase hvor 384 tagging-SNPs dekker 72 Se-relaterte gener ble bestemt i 94 saker og 94 kontroller ved hjelp av Illumina Golden metodikk. Denne analysen ble etterfulgt av en andre fase i hvilken genotyping for kandidat SNP som er identifisert i den første fasen ble utført i full studie med Sequenom. Risiko for høy grad eller avansert stadium prostata kreft ble endret av interaksjoner mellom serummarkører Se status og genotyper for rs9880056 i
Selk
, rs9605030 og rs9605031 i
TXNRD2
, og rs7310505 i
TXNRD1
. Det ble ikke observert signifikante effekter av SNPs på prostatakreft risiko når karakteren eller Se status ikke ble tatt hensyn til. I konklusjonen, er risikoen for høyverdig eller avansert stadium prostatakreft betydelig endret ved en kombinasjon av genotype for SNPs i selenoprotein gener og Se status. Funnene bidrar til å forklare de biologiske effektene av inntaket og genetiske faktorer i prostatakreft utvikling og fremheve potensielle roller thioredoxin reduktaser og selenoprotein K i tumorprogresjon
Citation. Méplan C, Rohrmann S, Steinbrecher A, Schomburg L, Jansen E, Linseisen J, et al. (2012) Polymorfisme i tioredoksinreduktase og Selenoprotein K Gener og selen Status modulere risikoen for prostatakreft. PLoS ONE 7 (11): e48709. doi: 10,1371 /journal.pone.0048709
Redaktør: Xin Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kina
mottatt: 11 september 2012; Godkjent: 03.10.2012; Publisert: 01.11.2012
Copyright: © 2012 Méplan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av det tyske føderale Kunnskapsdepartementet (FK 0313846A), ved Miljø Cancer Risk, ernæring og individuell følsomhet, et Network of Excellence for Europakommisjonen (kontrakt no 513 943) og ved NuGO, EU-kommisjonen finansiert nettverk av Excellence i Nutrigenomics (FP6-505360). Grunnleggende støtte fra EPIC-Heidelberg studien ble gitt av den tyske Cancer Aid og «Europa mot kreft» Programme (EU-kommisjonen, DG SANCO). CM ble støttet av NuGO. LS ble støttet av Deutsche Krebshilfe (10-1792 Scho2). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
mikro Selen (Se) er avgjørende for menneskers helse og sub-optimale inntaket har blitt foreslått å øke risikoen for ulike multifaktorielle sykdommer [1], [2]. Økt inntak av Se har vært foreslått å senke kreftdødelighet [3] og i særdeleshet Se har blitt rapportert å ha en beskyttende effekt mot prostatakreft [4], delvis basert på resultatene av en studie i USA som fant ytterligere 200 ug Se /dag for å senke forekomsten av prostatakreft hos personer som har hatt relativt lav Se status før supplementation [5]. Men en andre tilskudd studie (SELECT) mislyktes i å bekrefte denne observasjonen [6]. Selv om de ulike utfall av disse forsøkene er sannsynlig å være på grunn av en høyere baseline Se status i nyere SELECT studie [7], kan de også bli påvirket av forskjeller i egenskapene til de probands, for eksempel mønster og utbredelsen av Valg- relaterte genetiske varianter i studiekohorter.
biologiske funksjoner av Se utføres først og fremst ved selenoproteins som inneholder Se i form av aminosyren selenocystein [8], og det er sannsynlig at anti-kreftfremkallende egenskaper Se bringes om gjennom disse selenoproteins [9]. De selenoproteins har funksjoner i celle antioksidant beskyttelse (glutation peroksidase, selenoproteins W og H), redoks-kontroll (tioredoksin reduktaser), Se transport (selenoprotein P), og det endoplasmatiske retikulum utfoldet protein respons (selenoprotein S, 15 kDa selenoprotein, selenoprotein K) [10]. GPx3 og selenoprotein P (Sepp) skilles ut i blodet, og deres plasmanivå, så vel som serum Se, blir ofte brukt som markører av Se status [11], [12]. En funksjonell interaksjon mellom selenoproteins og prostatakreft har blitt rapportert, dvs. serum Se og selenoprotein P (Sepp) konsentrasjoner er redusert i prostatakreftpasienter og dette er korrelert med sykdommens alvorlighetsgrad [13]. Dette i sin tur vil kunne redusere selenoprotein uttrykk og tilhørende antioksidant forsvar som resulterer i økt oksidativ skade som fører til prostatakreft progresjon [14].
selenocystein innlemmelse i selenoproteins oppstår under oversettelse og krever proteiner som SECIS-bindende protein 2 (SBP2) [7], [10]. Genetiske varianter i genene som koder for selenoproteins eller komponenter av selenocystein innlemmelse maskiner kan forventes å påvirke de biologiske veier som moduleres ved selenoproteins [15], [16]. Faktisk har funksjonelle enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) blitt identifisert i en rekke selenoprotein gener [13], [14] og sykdoms foreningen studier har knyttet varianter i
SEPP1
,
GPX1
,
GPX4
,
SEP15
eller
SELS
til risikoen for ulike sykdommer [15], [16]. Tre nyere studier har undersøkt sammenhengen av single selenoprotein genvarianter med prostatakreft risiko [13], [17], [18] og viktigere de foreslår at interaksjoner mellom ulike SNPs i selenoprotein gener eller antioksidant protein gener og Se status kan påvirke mottakelighet for prostatakreft eller sykdom dødelighet. Den felles mekanisme ved hvilken Se er innlemmet i selenoproteins, i hierarki av selenoprotein syntese når SE tilførsel er begrenset og de relaterte funksjoner av flere selenoproteins (for eksempel i redox kontroll og ufoldede protein respons) alt understreke at selenoproteins er komponenter i en integrert metabolsk reaksjonsvei. Dette nære forholdet mellom selenoproteins tyder på at påvirkning av genetikk på selenoprotein funksjon og relaterte sykdomsrisiko er kompleks involverer flere samspill varianter og både genetiske og ernæringsmessige faktorer. Imidlertid har en slik omfattende studie av SNPs hele «Se veien» i forhold til prostatakreft ikke utført.
Som selenoprotein familie og selenoprotein biosyntesebanen er godt karakterisert, er målet med denne studien var å undersøke sammenhengen mellom SNPs gjennom genene som koder selenoproteins, faktorer avgjørende for selenocystein innlemmelse og relaterte antioksidant proteiner, Se status (vurdert ved måling av total serum Se, selenoprotein P (Sepp) konsentrasjon og serum glutationperoksidase (GPx3) aktivitet) og prostata kreftrisiko i en europeisk befolkning med en Se status lavere enn det som finnes i USA. For å oppnå dette målet, DNA-prøver fra EPIC-Heidelberg, en prospektiv kohortstudie med formål å evaluere sammenhengen mellom kosten, livsstil og metabolske faktorer og risikoen for kreft, ble genotypet og plasmaprøver analysert for plasma selen status, selenoprotein P konsentrasjon og GPX aktivitet. Tidligere prøvene hadde blitt analysert for seks selenoprotein SNPs og rs1053040 i
GPX1
ble funnet å modulere effekten av serum Se på prostatakreft risiko [13]. Disse seks SNPs ble ikke undersøkt i denne studien, men i stedet tilnærmingen tatt var en to-trinns genotyping studie: den første fasen var en objektiv hypotese genererende fase hvor genotyping for 384 tagging-SNPs dekker 72 Se-relaterte gener (inkludert selenoprotein gener, selenoprotein syntese maskiner, faktorer som er kjent for å være påvirket av selenoproteins, ble noen relaterte transkripsjonsfaktorer og gener i koblingsulikevekt med disse genene) utført i 94 avansert prostatakreft tilfeller og et tilsvarende antall matchede kontroller; i den andre fasen genotyping for et utvalgt antall SNPs identifisert i den første fasen ble gjennomført i alle 492 tilfeller og kontroller.
Metoder
Studiepopulasjon og data Assessment
EPIC-Heidelberg studie ble utformet for å evaluere sammenhengen mellom kosten, livsstil og metabolske faktorer og risikoen for kreft. Et tilfeldig utvalg av den generelle befolkningen i Heidelberg, Tyskland og nabokommunene ble gitt av de lokale registre og invitert til å delta. Fra 1994 til 1998 ble 11928 menn (alderen 40-64) og 13612 kvinner (alderen 35-64) rekruttert, bestående 38% av de nærmet [19]. Detaljer om innsamling av kosttilskudd, livsstil og sosioøkonomiske data er blitt beskrevet tidligere [13]. Blodprøver ble tatt og fraksjonert i serum, plasma, buffy coat og erytrocytter, og lagret lagret i flytende nitrogen. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke og studien ble godkjent av etisk komité i Heidelberg Medical School. Deretter deltakerne ble kontaktet tre ganger (hver 2-3 år) med oppfølgings spørreskjema for å vurdere helsetilstanden; deltakelse av de fullførte tre oppfølginger var 90%. Basert på alle mannlige EPIC-Heidelberg deltakere med blodprøver tilgjengelig og gratis for utbredt kreft (unntatt non-melanom hudkreft) ved baseline vi satt opp en nestet case-control studie. Incident prostatakreft tilfeller diagnostisert ved utgangen av februar 2007 ble valgt ut og to kontroller ble matchet per sak etter alder (5-års aldersgrupper) og tiden av rekruttering (6 måneders intervaller) etter en insidens tetthet matching protokollen. Den endelige Studien omfattet 248 tilfeller og 492 kontroller
Selvrapportert tilfeller av prostatakreft ble bekreftet ved undersøkelse av journaler eller dødsattester (C61, C63.8 og C63.9;. International Classification of Diseases for Oncology 2
nd edition). Tumor grade informasjon (Gleason histologisk grad) ble brukt til å kategorisere tilfeller som høyverdig (Gleason score ≥7), lavgradig ( 7) eller ukjent. Avansert prostatakreft ble definert som prostatakreft med en Gleason sum poengsum ≥7, TNM staging score på T3 /4, N1-3 eller M1 eller prostatakreft som underliggende dødsårsak. I løpet av to
nd og 3
rd oppfølging runder behandlet spørsmål historie av prostatakreft i en
st graders slektninger og deltakelse i prostataspesifikt antigen (PSA) screening. Kun saker som deltok i screening før datoen for kreftdiagnose ble kodet som å ha en positiv screening historie. Tilsvarende styrer bare delta i screening før datoen for diagnose ble klassifisert som kontroller som deltar i prostata cancer screening. Prøver for analyse under den innledende screening fasen av genotyping inkluderer avansert prostatakreft tilfeller og en matchet kontrollgruppe per sak.
Genotyping
Genomisk DNA ble ekstrahert fra buffy coat med FlexiGene Kit (Qiagen, Hilden, Tyskland) i henhold til produsentens instruksjoner. DNA ble lagret ved 4 ° C inntil bruk. En tilpasset Illumina ™ Golden analysen er designet for analyse av 384 kandidat SNPs (tagSNPs og potensielle funksjonelle SNPs) i selenoprotein og selen veien. Tag SNPs ble valgt, bruker Haploview 3.2, med en cutoff minimum mindre allel frekvens (MAF, i CEU befolkningen) på 0,05 og parvis merking (r
2 = 1 til 0,8). For å inkludere promotorregioner og SNP’er i LD i nabogener, ble regioner som dekker den kodende region +/- 2 til 15 kbp utover 5 «og 3» endene anvendt for seleksjon. Valgte SNPs ble så vurdert for egnethet for Illumina ™ Golden genotyping plattform, og analysen ble utført på SNPs som ble GoldeneGate validerte eller to-hit validerte med score 60%. Gjennomsnittlig takst var 99%. Listen over SNP på brikken er presentert i tabell S1. Genotyping hjelp av tilpassede brikken ble utført av ServiceXs, Leiden, Nederland.
Deretter genotyping for utvalgte SNPs (rs9880056 i
Selk
, rs7310505 i
TXNRD1
, rs9605031 og rs9605030 i
TXNRD2
, rs28665122 i
SEPS1 Hotell og rs3211684 i
SBP2
) ble utført som multiplex på MassArray® system (Sequenom, San Diego, USA) påføre iPLEX ® metode og MALDI-TOF massespektrometri for analytten deteksjon. Analysen ble utført av Bioglobe (Hamburg, Tyskland). Alle duplisert prøver (kvalitetskontroll gjentakelser av 8% av prøvene) for å kontrollere innbyrdes eksperimentelle reproduserbarhet og nøyaktighet leverte samstemmige genotypen resultater. På tilsvarende måte en kontrollprøve påført på hver plate ga identiske genotyper. Alle laboratorieanalyser ble utført med laboratoriepersonalet blindet til case-control status.
gpx aktivitet, Serum Se og Selenoprotein P Konsentrasjoner
GPX aktivitet ble bestemt med Ransel RS 505 sett (RANDOX , Crumlin, UK), som beskrevet tidligere [13], [20]. Totalt serum Se ble bestemt ved dynamisk reaksjon celle-induktivt koplet plasma felt massespektrometri som beskrevet tidligere [13], [21]. Koeffisientene til intra-assay og inter-assay variasjonen har vært rapportert tidligere [13]. Serum Selenoprotein P-konsentrasjonen ble målt ved hjelp av en immunoluminometric sandwich-analyse [22], som beskrevet i detalj tidligere [13]. Seks prøver hadde tilstrekkelige mengder av serum som skal analyseres.
Statistical Analysis
baseline karakteristikker av studiepopulasjonen er gitt som gjennomsnitt og standardavvik eller prosenter av case-control status. Serum SE og Sepp konsentrasjoner samt GPx3 aktivitet ble nesten normalfordelte og er presentert som gjennomsnitt og standardavvik.
Blant friske kontroller ble Pearson korrelasjonskoeffisienter beregnet for serum Se, Sepp og GPx3 aktivitet. Genotypefrekvensene for de utvalgte polymorfismer ble beregnet og avvik fra Hardy-Weinberg likevekt ble bestemt av Chi
2 test. Betinget logistisk regresjon stratifisert ved matchet saken sett ble brukt til å beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) for foreningen av SNPs med prostatakreft risiko, ved hjelp av hyppige homozygot genotype villtype som referansekategori. Som rapportert tidligere [13], den endelige modellen inngår deltakelse i PSA screening, røykestatus, intens fysisk; aktivitet og familiehistorie med prostatakreft som justeringer.
For å evaluere potensielle effekten modifisering av sammenhengen mellom serum Se konsentrasjonen og prostata kreftrisiko ved genotype, vi beregnet OR (og 95% KI) for prostatakreft for kontinuerlig variabler (serum Se, Sepp og gpx) stratifisert etter genotype med ubetinget logistisk regresjon justert for samsvarende variabler (tiden av rekruttering og 5-års alder). I tillegg ble gjort justeringer for familie historie av prostatakreft, deltakelse i PSA screening, røykestatus og intens fysisk aktivitet. På grunn av små tall i homozygot mutant genotype vi også kombinert heterozygote og homozygote (mutant) kategorier. Vi testet for samhandling ved å sammenligne ubetinget logistisk regresjonsmodell med og uten Kryssprodukt vilkår (av genotype og kontinuerlig Se variabel) basert på sannsynligheten ratio statistikken. Denne analysen ble gjentatt i undergruppene i henhold til scenen og karakteren av prostatakreft. Alle analyser ble utført med SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, USA).
Resultater
baseline karakteristikker av studiepopulasjonen har vært presentert tidligere [13]. Saker og kontroller ble matchet for alder og var av sammenlign BMI. Ingen signifikante forskjeller ble observert i gjennomsnittlig serumkonsentrasjon av Se eller Sepp eller GPx3 aktivitet mellom saker og kontroller [13].
Identifikasjon av SNPs samspill med Se-statusmarkører fastslår Prostate Cancer Risk
genotyping ble utført i to faser. I den innledende hypotese genererende fase undergruppen av avansert prostatakreft tilfeller (n = 94) og et tilsvarende antall matchede kontroller ble genotypet for 384 SNPs inkludert funksjonelle SNPs i selenoprotein gener og tagging SNPs som dekker de 25 selenoprotein gener og faktorer viktige for selenoprotein biosyntesen (tabell S1) valgt som beskrevet i materialer og metoder. Genotype alene viste ingen signifikante effekter av selenoprotein SNPs på prostata kreftrisiko. Imidlertid kan ta både genotype og Se status i betraktning, analyse av alle disse variantene for de 94 avanserte prostata krefttilfellene og kontroller indikerte at et begrenset antall av SNP viste en signifikant interaksjon med en eller flere målinger av Se status på prostata kreftrisiko når SNP ble betraktet som enten en kontinuerlig variabel eller i en dominerende modus (data ikke vist). For å begrense antall tester på hele kohorten SNPs ble identifisert som viste statistisk signifikant interaksjon med minst ett mål på Se status på prostatakreft risiko på 1% nivå. Ved hjelp av disse kriteriene, rs9880056 i
Selk
, rs9605030 og rs9605031 i
TXNRD2
, rs7310505 i
TXNRD1
, rs3211684 i
SBP2 Hotell og rs28665122 i
SEPS1
ble vurdert for videre studier.
Samspill mellom genotype og selen Status Påvirker Prostate Cancer Risk for utvalgte enkelt SNPs
i en annen genotyping fase, full nested case-control studie (248 tilfeller /492 kontroller) ble genotypet for SNPs som viste en signifikant interaksjon med markører av se status i den første, sti analyse, scene (se ovenfor: SNPs i
TXNRD1
,
TXNRD2
Selk
,
SEPS1 Hotell og
SBP2
). Genotypefrekvensene er vist i tabell 1. I kontrollene, genotypefrekvensene av disse fem SNPs var i Hardy-Weinberg likevekt. Det var ingen statistisk signifikant hovedeffekt av en hvilken som helst av disse fem SNPs på prostata kreftrisiko. Men som vist i tabell 2, når påvirkning av Se status på effekten av genotype for de utvalgte polymorfismer ble tatt hensyn til SNPs i
TXNRD1 Hotell og
TXNRD2
gener ble funnet å påvirke prostata kreftrisiko. For det første, fag homozygot for C-allelet av rs7310505 i
TXNRD1
hadde en OR på 0,88 for prostatakreft risiko (95% CI = 0,78 til 1,00, p = 0,045) per 10 mg /l økning i serum Se konsentrasjonen , mens i fag som bærer en allel (heterozygot eller homozygot) ingen sammenheng ble funnet (P
samhandling = 0,06). For det andre fag som bærer T allel (heterozygot eller homozygot) for rs9605031 i
TXNRD2
genet hadde en OR på 0.82 for sykdomsrisiko (95% CI = 0,69 til 0,96, p = 0,016) per 10 mikrogram /l økning i serum Se konsentrasjonen, mens det i fag som bærer homozygot C ingen sammenheng ble funnet (P
samhandling = 0,02). Interaksjons vilkår med andre markører for Se status (serum Sepp eller GPX aktivitet) avdekket ikke vesentlige endringer i prostata kreftrisiko.
Association of Genotype for SNPs i Selenoprotein Gener med prostata Tumor Grade og Stage
Analyse av data for prostata kreft tilfeller i henhold til kliniske parametre viste at i løpet av studien var det 69 avanserte tilfeller og 172 tilfeller med lokalisert sykdom, 90 personer med høy grad av svulster og 130 med lave svulster karakter . Uavhengig av markører av Se status, når tumor karakter og sykdomsstadiet ble tatt hensyn til i analysen var det en tendens mot redusert risiko for en høy grad av tumor hos individer som bærer minst én T-allelet for rs28665122 i genet
SEPS1
(OR = 0,57, 95% CI = 0-31-1.06, p = 0,08) (Tabell 3). Videre analyse av data som omfatter både svulst kategori og markører for Se status ble gjennomført. Som vist i tabell 4, da analysen ble begrenset til avansert stadium prostatakreft, fag homozygot for C-allelet av rs7310505 i
TXNRD1
hadde en OR på 0,72 (95% CI = 0,56 til 0,93, p = 0,011) per 10 mikrogram /l økning i serum Se konsentrasjonen, mens det i fag som bærer en allel (heterozygot og homozygot) ingen sammenheng ble funnet (p
samhandling = 0,02). Tilsvarende ble den C-allelet av rs7310505 forbundet med lavere risiko for fremskreden kreft som serum Sepp øket (OR 0,43 (95% CI = 0,21 til 0,88; p = 0,02). I motsetning til dette når analysen ble begrenset til lokale stadium prostata kreft fag der var ingen signifikant assosiasjon av rs7310505 og enten serum Se eller Sepp konsentrasjon med sykdomsrisiko (tabell 4). det var også tegn til lavere risiko for prostatakreft hos homozygote CC bærere for rs9605030 i
TXNRD
2-genet (OR = 0,53, 95% CI = 0,29 til 0,95, p = 0,03) som serum Sepp økt. Ingen sammenlignbare forskjeller ble sett i lokale scenen kreftpasienter. Begrensning av analysen til personer med høy grad av svulster viste at forsøkspersoner som bærer T allelet for rs28665122 ( heterozygot og homozygot) i
SEPS1
genet (OR = 0,46, 95% CI = 0,24 til 0,89, p = 0,02) var på lavere risiko for en høy grad av svulst per 10 mikrogram /l økning i serum Se konsentrasjonen men ingen sammenheng ble observert i homozygote fag der p
samhandling nådde ikke statistisk signifikans (tabell 4).
Analyse av data tar både kliniske parametre og tiltak av Se status i kontoen viste konsekvent sammenslutning av rs9880056 i
Selk
gen med avansert stadium eller sykdomsrisiko høy klasse. Som vist i tabell 4, da analysen ble begrenset til avansert stadium prostatakreft pasienter med C-allelet (homozygot og heterozygot) for rs9880056 hadde en ELLER-0,67 (95% CI = 0,50 til 0,89; p = 0,006) per 10 ug /l økning i serum Se konsentrasjonen. Tilsvarende ble det C-allelet av rs9880056 forbundet med lavere risiko for avansert stadium kreft som serum Sepp økt (OR 0,39 (95% CI = 0,16 til 0,91, p = 0,029). Når analysen ble begrenset til høy klasse prostatakreft, fag med C-allel (homozygot og heterozygot) for rs9880056 hadde en OR på 0,76 (95% CI = 0,61 til 0,94; p = 0,01) per 10 ug /l økning i serum Se konsentrasjonen (tabell 4), mens i forsøks homozygote for T-allelet ingen sammenheng ble funnet (p
samhandling = 0,05). Tilsvarende C-allelet av rs9880056 var assosiert med lavere risiko for høy klasse svulst som serum Sepp økt (OR 0,47 (95% CI = 0,26 til 0,87, p = 0,016) ) med ap
samhandling på 0,01. i tillegg var det en trend mot bærere av C-allelet har en lavere risiko for avansert stadium sykdommen som serum GPx3 aktiviteten økt (OR = 0,79, 95% CI = 0,61 til 1,02, p = 0,08). Selv når markører av Se status ble inkludert i analysen ingen sammenheng av rs9880056 i
Selk
ble funnet med risiko for lav karakter tumor eller lokal stadium sykdommen.
Diskusjoner
Selv om det tidligere arbeid har foreslått en mulig omvendt forbindelse mellom SE nivåer og risiko for prostatakreft [4], har studier av påvirkning av genetiske varianter i selenoprotein gener på prostata kreftrisiko eller overlevelse vært begrenset [13], [17], [18]. Disse tidligere studier har gitt holdepunkter for at varianter i en kombinasjon av
SEPP1 Hotell og mangan superoksid dismutase (
SOD2
) gener påvirker sykdomsrisiko [18], som rs1050450 i
GPX1
påvirker påvirkning av Se status på risiko [13] og at varianter i
SEP15
påvirke prostata kreft overlevelse [17]. I økende grad det er innsett at det er viktig å ta en generell biologisk reaksjonsvei tilnærming for å identifisere SNP’er som viser en tilknytning til en sykdom /lidelse (f.eks [23], [24]). Den foreliggende studien anvendes en to-fase genotyping tilnærming for å vurdere innvirkningen av interaksjonen av Se status og SNP’er i gener på tvers av selen biologiske reaksjonsvei på prostata kreftrisiko. Studien utvidet tidligere arbeid ved å vise konsistente signifikante interaksjoner mellom serummarkører Se status og
TXNRD1
,
TXNRD2 Hotell og
Selk
genotype med hensyn til risiko for høyverdig eller avansert stadium prostatakreft. Som vi brukte merking-SNP’er er det vanskelig å vurdere funksjonaliteten av disse variantene. Begge
TXNRD
2 varianter og
TXNRD1
variant studert er intronic og derfor funksjonelle grunnlaget for de observerte effektene er uklart i dag. I motsetning til dette SNP i
Selk
er i promotorområdet og således kan påvirke genekspresjon gjennom å påvirke promoter-aktivitet. En mer detaljert analyse av de genetiske områder, kombinert med funksjonelle analyser, kan bidra til å forstå konsekvensene av disse SNPS eller varianter de er merking.
Studien involverte analyse av prøver fra EPIC-Heidelberg studie og nytte tilgjengeligheten av kosthold og livsstil data. Men den forholdsvis lille antall deltakere, særlig i den første fasen av analysen, betydde at studien var relativt svak. Sammen med mangel på korreksjon for multippel testing, er dette en begrensning som kan føre til potensielle falske positiver som kunne ha oppstått ved en tilfeldighet. Men strategien valgt her gir mulighet til å potensielt identifisere nye kandidat funksjonelle SNPs og fremhever den potensielle rolle flere selenoproteins i prostata funksjon eller prostatakreft etiologi. I tillegg forsterker denne tilnærmingen tidligere observasjoner [17] at effekten av noen SNPs ikke kan ses når Se-statusmarkører ikke er tatt hensyn til.
TR1 og TR2 proteiner har store roller i regulering av redoks signal, mens Selk har nylig blitt rapportert å være en endoplasmatiske retikulum protein som antas å spille en rolle i den ufoldede protein respons og endoplasmatisk retikulum homeostase [26], [27]. Begge disse biokjemiske prosesser er viktig i celle svar på metabolske utfordringer og antas å være viktige ved kontroll av celleproliferasjon og apoptose. Derfor er de observerte effektene av disse SNPs er sannsynlig å reflektere endringer i evnen som prostataceller for å svare på redoks-eller inflammatoriske utfordringer. Interessant, TR1 har blitt identifisert som en av fire genene forskjellig uttrykt mellom androgen-avhengige og uavhengige vekst av prostatakreft hos mus [28]. Overaktivering eller dysfunksjon av tioredoksin reduktaser er blitt foreslått å være involvert i kreft etiologi og prostatatumorprogresjon [29], [30], [31]. Som et resultat av dette har tioredoksin reduktaser blitt identifisert som anti-kreft mål og små molekyler inhibitorer av tioredoksin reduktaser (for eksempel organoselenium forbindelser) er for tiden brukt i behandling av prostatakreft [30], [31]. Observasjonen at SNPs i både
TXNRD1 Hotell og
TXNRD2
gener påvirker prostata kreftrisiko støtter den foreslåtte rolle de tilsvarende proteiner i prostata funksjon og /eller svulst utvikling. Det ville være interessant å finne ut om genetiske variasjoner i disse to genene påvirker individuell respons på chemopreventive agenter som tioredoksinreduktase hemmere. I tillegg har Selk blitt foreslått å spille en rolle i reguleringen av Ca
2 + fluks [32] og endringer i Ca
2+ flussmiddel er blitt foreslått å være involvert i utviklingen til hormon ufølsom prostatakreft [33].
foreningen av SNPs i
TXNRD1 Hotell og
TXNRD2
med sykdomsrisiko ble kun observert i avansert stadium eller høy grad av kreft og ikke i lokaliserte lavgradig saker. Dette kan reflektere en rolle for disse selenoproteins i progresjonen av prostatacancer heller at initiering, spesielt i lys av de rapporterte forhold mellom tioredoksinreduktase aktivitet og tumor aggressivitet [29]; Alternativt kan det være ulike årsaker til lokaliserte, lav karakter og de avanserte, høy klasse kreft med ulike roller for de selenoproteins i de to sykdomssituasjoner. Vi hypotese at sub-optimal Se status og endret aktivitet av TR1, TR2 og Selk endre evnen til prostata celler for å bekjempe oksidativt og inflammatorisk utfordringer og så påvirker deres vekst og tumorprogresjon.
Selenoprotein uttrykk som svar på Se tilskudd har vist seg å variere mellom individer og noen av disse effektene har blitt tilskrevet genetiske polymorfismer i selenoproteins [34], [35], [36]. Syntese av forskjellige selenoproteins reagerer forskjellig til sub-optimal Se inntak [15], [37], [38], og siden den beskyttende effekten av Se antas å skje gjennom selenoprotein biosyntese man forventer potensielle genetiske effekter på prostatakreft risiko for å bli modulert av Se status og
vice versa
. Siden Se innholdet i de fleste matvarer, avhenger av deres geografiske kilde Se inntak er vanskelig å vurdere [1], men Se status kan vurderes ved måling av blod biomarkører som serum Se, plasma gpx eller plasma Sepp. Sepp har blitt rapportert å være en bedre markør for status over et bredere spekter av inntak [12] enn GPx3 men en fersk systematisk gjennomgang konkluderte med at mer informasjon er nødvendig for å vurdere deres styrker og svakheter som biomarkører av Se status [11]. Derfor, i denne studien målte vi tre markører av Se status og analysert dem uavhengig av hverandre. Det var signifikante interaksjoner mellom Se status og
TXNRD1
,
TXNRD2 Hotell og
Selk
genotype med hensyn til høyverdig eller avansert stadium prostatakreft, så understreker viktigheten av kombinasjonen av Se inntak og genotype ved fastsettelse prostata kreftrisiko. Våre observasjoner som ble observert effekter av Se-relaterte SNPs på prostatakreft risiko bare i kombinasjon med Se status gir en sannsynlig forklaring på hvorfor genvarianter i selenoprotein gener ikke har blitt identifisert som risikofaktorer i en nylig genom-wide forening studie [25] .
Den manglende signifikant sammenheng av genotype for enkelt SNPs i
SEPP1
eller
SEP15
om prostata kreftrisiko er i samsvar med tidligere rapporter som også funnet noen tilknytning av spesifikke SNPs i disse genene med prostatakreft risiko [17], [18]. Men i en nøstet kasus-kontrollstudie [17] varianter i
SEP15
ble observert å være assosiert med prostatakreft dødelighet.
