Abstract
Bakgrunn
To polymorfismer, -260C /T og -651C /T, i
CD14
genet har vært innblandet i faren for kreft. Men resultatene er fortsatt usikker. Denne meta-analysen forsøkte å undersøke sammenhengen mellom de to polymorfismer og risiko for kreft.
Metoder
Alle kvalifiserte case-control studier publisert frem til mars 2014 ble identifisert ved søk i PubMed, Web of Science, CNKI og Wanfang database. Felles odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å få tilgang til styrken i denne foreningen i fast- eller tilfeldig effekt modell.
Resultater
17 case-kontrollstudier fra fjorten artikler ble inkludert. Av disse var det 17 studier (4198 tilfeller og 4194 kontroller) for -260C /T polymorfisme og tre studier (832 tilfeller og 1190 kontroller) for -651C /T polymorfisme. Total, ingen signifikant sammenheng mellom de to polymorfismer av
CD14
genet og kreftrisiko ble funnet. Når stratifisert etter etnisitet, krefttype og kilde av kontroll, ble tilsvarende resultater observert blant dem. I tillegg, i flere undergrupper analyse av
Helicobacter pylori product: (
H. Pylori
) infeksjonsstatus og svulst plassering i magekreft undergruppe, fant vi at
CD14
-260C /T polymorfisme kan øke risikoen for magekreft i
H. pylori
-infected enkeltpersoner.
Konklusjoner
Denne metaanalyse antyder at
CD14
-260C /T polymorfisme kan øke risikoen for magekreft i
H. pylori
-infected individer. Imidlertid er store og godt designede studier garantert å validere våre funn
Citation. Wang J, Guo X, Yu S, Song J, Zhang J, Cao Z, et al. (2014) Sammenheng mellom
CD14
Gene Polymorfisme og kreftrisiko: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (6): e100122. doi: 10,1371 /journal.pone.0100122
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, India
mottatt: 11 mars 2014; Godkjent: 21 mai 2014; Publisert: 30 juni 2014
Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Data deponering
Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er et stort folkehelseproblem over hele verden, og ca 12,7 millioner krefttilfeller og 7,6 millioner kreftdødsfall ble rapportert basert på GLOBOCAN 2008 [1]. Det er vel kjent at kreften er en flertrinns prosess som følge av komplekse interaksjoner mellom genetiske og miljømessige faktorer [2], [3]. Til tross for de sistnevnte spiller viktige roller i utviklingen av kreft. Host genetiske faktorer er nært knyttet til patofysiologien av mange humane cancere [4]. Varianter i flere medfødt immunitet gener har blitt identifisert som biologisk plausible kandidater til effekt på kreft, for eksempel
CD14
.
CD14
genet er lokalisert på kromosom 5q31.1 , som koder for en reseptor protein som binder seg til lipopolysakkarid (LPS), dens primære ligand, og samhandler med co-reseptorer toll-like receptor 4 (
TLR4
) og lymfocytt antigen 96 (LY96) [5], [ ,,,0],6]. CD14 blir uttrykt på overflaten til monocytter, makrofager og nøytrofiler som membran CD14 (mCD14) og i serumet som løselig CD14 (sCD14) og dets ekspresjon kan være delvis reguleres på genetisk nivå [7], [8]. Det er flere polymorfi steder i
CD14
genet, og to godt studert vanlige SNPs i promoter-regionen i
CD14
, -260C /T (rs2569190, også rapportert som
CD14
-159) og -561C /T (rs5744455), blir undersøkt grundig til mottakelighet for kreft [9] – [27]. Men resultatene er fortsatt kontroversielt. I denne studien, gjennomfører vi en meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom de to polymorfismer og kreftrisiko.
Materialer og metoder
Søkestrategi
Vi søkte på PubMed, web of Science, CNKI og Wanfang database før 1. mars 2014 ved hjelp av de viktigste fagene «kreft», «carcinoma», «genetisk polymorfisme», «polymorfisme», «variant» i kombinasjon med «klynge av differensiering 14″, » CD14 «. Ytterligere studier ble identifisert ved en manuell gjennomsøking av referanser originale eller oversiktsartikler om dette emnet. Søkeresultater var begrenset til befolkningsgrupper og artikler ble skrevet på engelsk eller kinesisk. Hvis mer enn ett geografisk eller krefttype ble rapportert i en rapport ble hver ekstrahert separat. Hvis data eller data undergrupper ble publisert i mer enn én artikkel, var bare publikasjonen med den største utvalgsstørrelsen inkludert
Inklusjonskriterier og eksklusjonskriterier
Studier ble inkludert etter følgende kriterier.: (1) studier som evaluerte sammenhengen mellom
CD14
polymorfismer og kreft, (2) utformet i case-control studie, og (3) detaljert genotype hyppigheten av tilfeller og kontroller ble gitt direkte eller kunne beregnes fra artikkelteksten. Studiene ble ekskludert da de var: (1) case-bare studere, case rapporter og oversiktsartikler, (2) studier uten rådata til -260C /T genotype av
CD14
, (3) repetitive publikasjoner, og (4) studier avvek fra Hardy-Weinberg likevekt (HWE), (5) dyrestudier.
data~~POS=TRUNC utvinning
For hver studie, ble følgende data hentet uavhengig av to etterforskere: den første forfatterens navn, årstall, landbakgrunn, etnisitet av studiepopulasjonen, krefttype, kilde av kontroll, genotype metode, antall saker og kontroller og HWE kontroller (
P
verdi). Resultatene ble sammenlignet, og uenigheter ble diskutert blant alle forfattere og løses med konsensus.
Statistisk analyse
Risikoen for kreft forbundet med
CD14
polymorfismer ble beregnet for hver studie av odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI). Fire forskjellige Ors ble beregnet: dominerende modellen (CT + TT vs. CC), recessiv modell (TT vs. CT + CC), heterozygot sammenligning (CT vs. CC), og homozygot sammenligning (TT vs. CC). En χ
2-test-baserte Q statistikken testen ble utført for å vurdere mellom-studien heterogenitet [28]. Når en betydelig Q test (
P
0,1) indikerte homogenitet på tvers av studier, ble den faste effekter modellen [29], ellers den tilfeldige effekter modellen ble brukt [30]. Vi kvantifisert også effekten av heterogenitet av
Jeg
2 test (
Jeg
2 25%: ingen heterogenitet;
Jeg
2 = 25-50%: moderat heterogenitet;
jeg
2 = 50-75%: stor heterogenitet,
jeg
2 75%: ekstrem heterogenitet) [31] . HWE blant kontroller for hver studie ble undersøkt av χ
2 test. Vi utførte stratifisering analyser av etnisitet, tumortype og kilde av kontroll. Hvis noen krefttypen mindre enn tre studier ble slått sammen til «andre» kreft. I tillegg har vi også gjennomført subgruppeanalyse
H. pylori
smittestatus og svulst plassering i magekreft gruppe. Analyse av følsomhet ble utført for å evaluere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt studie i meta-analyse ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til den samlede OR. Til slutt ble potensial publikasjonsskjevhet undersøkt ved hjelp av Begg «trakt tomt og Egger er regresjon test [32], [33].
P
. . 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Cochrane Collaboration RevMan 5,2 og STATA pakke versjon 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas)
Resultater
Studie egenskaper
Etter søking strategi, ble 85 potensielt relevante studier hentet. I henhold til inklusjonskriteriene, 19 publikasjoner [9] – [27] med fulltekst ble utvalgt og ble underkastet ytterligere undersøkelse. Fordi studier [14], [19] inkluderte to krefttyper henhold og studiet av Hold et al [14] inkluderte to populasjoner, vi behandlet dem separat i denne meta-analysen. Vi utelukket en studie fordi de ikke presentere detaljert genotyping informasjon [23]. Vi ekskluderte også en studie [24] fordi den inneholdt overlappende data med de som er inkludert i analysen [12]. Videre har vi fjernet 3 studier fordi deres genotype distribusjoner blant kontrollene fravikes HWE [25] – [27]. Flytskjemaet for studium utvalg i sammenfattet i figur 1. Som vist i tabell 1, derfor, totalt 17 studier fra 14 publikasjoner ble inkludert. Av disse var det 17 studier med 4198 tilfeller og 4194 kontroller om -260C /T polymorfisme og tre studier med 832 tilfeller og 1190 kontroller om -651C /T polymorfisme. Blant 17 case-control studier, ble ti studier utført i asiater og syv i kaukasiere. To krefttyper ble adressert. Ni studier på mage og åtte på andre kreftformer (2 på tykktarms, akutt lymfatisk leukemi (ALL), lymfomer og en på esophageal, prostata, separat)
kvantitative data syntese
For 260C /T polymorfisme, samlet, ingen signifikante assosiasjoner mellom
CD14
-260C /T polymorfisme og kreftrisiko ble funnet (dominerende modellen: OR = 0,89, 95% KI : 0,73 til 1,07; recessive modell: OR = 1,08, 95% KI: 0,93 til 1,25; CT vs. CC: OR = 0,85, 95% KI: 0,70 til 1,03; TT vs. CC: OR = 0,95, 95% KI: 0,76 til 1,19) (tabell 2, figur 2A)
A:. -260C /T; . B: -651C /T
I subgruppeanalyse av etnisitet, lignende resultater ble observert i både asiatiske og kaukasiske befolkningen i alle genetiske modeller; når stratifisert etter krefttype, vi også klarte å påvise noen sammenheng mellom -260C /T polymorfisme og mage og andre kreftformer (tabell 2).
Stratifisering basert på kilden til kontrollene viste signifikante assosiasjoner mellom -260C /T polymorfisme og risiko for kreft i populasjonsbasert undergruppe recessive modell (OR = 1,18, 95% KI: 1,04 til 1,33). Men ingen signifikant sammenheng ble funnet i de tre andre modellene og populasjonsbasert gruppen (tabell 2).
I tillegg, i magekreft undergruppe, en ytterligere stratifisert analyse basert på
H. pylori
smittestatus og svulst plassering ble gjennomført. Når analysen ble stratifisert etter
H. pylori
smittestatus, tre studier [10], [13], [22] rapporterte tilgjengelige data og de samlede resultatene viste at -260C /T polymorfi kan være en risikofaktor for magekreft i
H. pylori
-infected individer (CT vs. CC: OR = 2,04, 95% CI: 1.21-3.46, TT vs. CC: OR = 2,32, 95% KI: 1,36 til 3,94) (figur 3). Men i stratifisert analyse av tumor beliggenhet, tre studier [11], [14], [18] rapporterte tilgjengelige data, og vi fant ut at ingen signifikant sammenheng mellom -260C /T polymorfisme og risiko for Cardia og ikke-Cardia kreft (tabell 3)
A:. CT vs CC; B:. TT vs CC
For -651C /T polymorfisme, ble tre studier inkludert. Vi fant ingen statistisk sammenheng mellom -651 polymorfisme og samlet kreftrisiko i alle genetiske modeller (tabell 2, figur 2B).
Heterogenitet og sensitivitetsanalyser
Betydelige hetrogeniteter ble observert blant studier for assosiasjon mellom
CD14
-260C /T polymorfisme og kreftrisiko under alle genetiske modeller (dominerende modellen: jeg
2 = 64%,
P
= 0,0002; recessive modell: i
2 = 44%,
P
= 0,003; CT vs. CC: jeg
2 = 62%,
P
= 0,0004; TT vs. CC: jeg
2 = 61%,
P
= 0,0005). Deretter vurderte vi kilden til heterogenitet for all genetisk modell sammenligning av etnisitet, krefttype og kilde av kontroll. Den heterogenitet ble delvis redusert i kaukasiere og sykehusbaserte populasjoner i enkelte modeller. Men det var fortsatt betydelig heterogenitet blant asiater, mage, populasjonsbasert og andre kreftformer. Deretter ble utført en sensitivitetsanalyse ved å utelukke hver studie individuelt for å evaluere stabiliteten av resultatene. Den statistiske signifikans av resultatene ble ikke endret når en enkelt studie ble utelatt, bekrefter stabiliteten av resultatene.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere potensialet publikasjonen skjevhet i tilgjengelig litteratur. Formen trakt tomter viste ingen tegn til trakt tomten asymmetri (figur 4). Egger test viste også at det ikke var noen statistisk betydning for vurderingen av publikasjonsskjevhet (dominerende modellen:
P
= 0,144, CT vs. CC:
P
= 0,117, TT vs. CC:
P
= 0,141, recessiv modell.
P
= 0,123)
Diskusjoner
Genetiske polymorfismer i gener hvis produkter regulere immun og antitumor responser i maligniteter er gode kandidater for etterforskning. Mange kandidat gener ble rapportert å være assosiert til kreftrisiko, slik som
TLRs
,
CD14
. TLR’ene er mønstergjenkjennings reseptorer (PRR) av den medfødte immunsystemet som gjenkjenner et bredt utvalg av molekyler. Med hensyn til CD14, er det en mønstergjenkjenning reseptor som spiller en sentral rolle i medfødt immunitet og dirigerer adaptive immunresponser [34]. Som en co-reseptor for TLR’ene, CD14 virker hovedsakelig ved å overføre LPS og andre bakterielle ligander fra sirkulerende LPS-bindingsprotein til den TLR4 /MD-2 signale kompleks. To vanlige promotor polymorfismer er blitt identifisert i
CD14
gen i posisjonene -260 og -651 fra AUG startkodon, som svarer til -159 og -550 betegnet i henhold til transkripsjonsstartsetet, henholdsvis [35] [36]. Med hensyn til -260C /T-polymorfisme, Levan et al. [37] viste at T-allelet har en redusert affinitet for DNA /protein-vekselvirkninger ved en GC-boks inneholdende et bindingssete for SP1, SP2, SP3 og transkripsjonsfaktorer og fører til en øket transkripsjonen aktivitet. Konsekvent, Hartel et al. [38] rapporterte at etter in vitro stimulering av ledningen blodkulturer med LPS, bærere av -159T allelet har høyere nivåer av sCD14, sammenlignet med bærere av -159C allelet. Nylig har det -260C /T-polymorfisme i
CD14
genet er blitt undersøkt i forbindelse med mange sykdommer, slik som inflammatorisk tarmsykdom [39], alkoholisk leversykdom [40], tuberkulose [41], sepsis [42 ], koronar hjertesykdom [43], astma [44] og allergisk rhinitt [45]. Når det gjelder kreft, en tidligere meta-analyse utført av Zhou et al. [46], evaluert assosiasjonen mellom
CD14
-260C /T polymorfisme og risiko for kreft basert på 12 studier inkludert 2498 tilfeller og 2696 kontroller og rapportert at
CD14
-159C /T-genet polymorfisme er ikke en genetisk risikofaktor for kreft.
i denne studien har vi gjennomført en omfattende litteratursøk i ulike databaser og inkluderte flere andre studier, som er tillatt for et større antall personer (17 studier inkludert 4198 saker og 4194 kontroller) og mer presis estimering av risiko. I tillegg gjennomførte vi en ytterligere stratifisert analyse basert på
H. pylori
smittestatus og svulst plassering i magekreft gruppe. I tillegg har vi også utforske sammenhengen mellom
CD14
-651C /T polymorfisme og risiko for kreft basert på tre studier med 832 tilfeller og 1190 kontroller. Samlede data viste at ingen signifikant sammenheng mellom de to polymorfismer av
CD14
genet og kreftrisiko ble funnet i totale sammenligningen. Dessuten, i subgruppeanalyse etnisitet og krefttype, vi også klarte å påvise noen sammenheng mellom -260C /T polymorfisme og risiko for asiater, kaukasiske, mage og andre kreftformer. Men når stratifisert etter kilde av kontroll, var en signifikant sammenheng mellom -260C /T polymorfisme og risiko for kreft i populasjonsbasert undergruppe finnes under recessive modell. Resultatene synes å motsi observasjoner av funksjonelle studier av CD14, som hadde foreslått at CD14 spilte en viktig rolle i utvikling av kreft. Siden kreftutvikling er en flertrinnsprosess som involverer multifaktoriell samspill mellom genetiske og miljømessige faktorer som involverer ulike genetiske endringer og flere biologiske veier. Således er det usannsynlig at risikofaktorer for kreft arbeid i isolasjon fra hverandre. Dessuten, de forskjellige koblingsulikevekt mønstre vanligvis eksistere i relaterte gener og påvirkning av genetisk variant kan maskeres av andre uidentifiserte kausale gener involvert i kreftutvikling. I tillegg, bare noen få studier på -651C /T polymorfisme ble inkludert, som også kan bidra til resultatet, og det bør tolkes med forsiktighet.
Som
H. pylori
infeksjon er kjent for å være den viktigste risikofaktor for magekreft [47], undersøkte vi potensialet samspillet mellom
H. pylori
infeksjon og CD14 -260C /T polymorfisme i utviklingen av magekreft. De samlede resultatene viste at -260C /T polymorfi kan være en risikofaktor for magekreft i
H. pylori
-infected individer. Siden mCD14 er mest uttrykt i monocytter /makrofager, som er akkumulert i
H. pylori
infiserte slimhinner [48]. Det vil si, enkelte med CT /TT genotype hadde høyere sCD14 nivåer sammenlignet med de bærere med C-allelet. Resultatene indikerer at -260C /T polymorfisme kan spille en rolle i utfallet av
H. pylori
infeksjon, særlig utvikling av magekreft. I tillegg har vi også utforsket -260C /T polymorfisme tilknytning til både anatomiske lokaliseringer av magekreft, og det var ingen signifikant sammenheng mellom -260C /T polymorfisme og risiko for Cardia og ikke-Cardia kreft. Men fordi kun få studier ble inkludert i analysen ovenfor, resultatet bør tolkes med forsiktighet, og flere studier er nødvendig.
Heterogenitet er et potensielt problem ved tolkning av resultatene av alle meta-analyse [49] . I denne meta-analysen, ble heterogenitet funnet i samlet sammenligning i tre genetiske modeller, når stratifisert etter etnisitet, krefttype og kilde av kontroll, ble heterogenitet delvis redusert i kaukasiere og sykehusbaserte populasjoner. Men heterogenitet fortsatt eksisterte blant asiater, populasjonsbasert, mage og andre kreftformer. Deretter sensitivitetsanalyser ble utført av suksessivt unntatt en studie, endret estimert samlet odd ratio ganske lite, styrke resultatene fra denne meta-analysen. Resultatene ovenfor viser at de forskjellige etniske grupper, krefttype og befolkning på valg kan bidra til heterogenitet observert i meta-analyse. Dessuten kan livsstil, miljømessige bakgrunn og andre ukjente faktorer også være kilden til heterogeniteten. Ingen publikasjonsskjevhet ble vist tyder dette mulig sanne resultat.
I tolke resultatene av dagens meta-analyse, bør noen begrensninger bli anerkjent. Først kontrollene ikke ble jevnt definert. Noen studier benyttet en frisk befolkning som kontrollgruppen, mens andre valgte pasienter uten kreft i sykehus som referansegruppen. Derfor kan kontrollene ikke alltid være virkelig representativ for de underliggende kilden populasjoner, særlig når en eller flere polymorfismer er også ventet å påvirke risikoen for andre sykdommer. For det andre antall publiserte studier var ikke stor nok for en omfattende analyse, særlig for undergruppeanalyse av krefttype. Dermed kan vi ikke klarer å utforske den virkelige sammenhengen mellom polymorfisme og spesifikk krefttype (for eksempel colorectal, ALL). Tredje, på grunn av mangel på originale data, ble våre resultater basert på enkelt-faktor uten justering for alder, kjønn og andre risikofaktorer (f.eks røyking, drikking status), noe som kan føre til alvorlig confounding bias.
som konklusjon, tyder dette meta-analyse at
CD14
-260C /T polymorfisme kan øke risikoen for magekreft i
H. pylori
-infected individer. Imidlertid er store og godt designede studier garantert å validere våre funn. Videre flere gen-gen og gen-miljø interaksjoner bør også vurderes i fremtidige analyser, noe som bør føre til bedre, helhetlig forståelse av sammenhengen mellom
CD14
polymorfismer og kreftrisiko.
støtte Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0100122.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S2.
MOOSE Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0100122.s002 plakater (DOC)
