Abstract
Sikt
Formålet var å undersøke sammenhengen mellom menneskelig insulin og kreftforekomst og dødelighet hos kinesiske pasienter med type 2 diabetes.
Metoder
Vi rekrutterte 8,774 insulin-naive diabetespasienter fra Shanghai Diabetes registeret (SDR). Oppfølgingen rente var 85,4%. Alle forsøkspersonene ble delt inn i insulinbruk kohort (n = 3639) og den ikke-insulinbruk kohort (n = 5135). Det primære resultatet var den første diagnose som kreft. Den sekundære Resultatet var total mortalitet. Cox-modellen ble brukt til å beregne relativ risiko (RR) for kreft og dødelighet.
Resultater
Vi har observert 98 kreft hendelser i insulin bruk kohort og 170 i den ikke-insulinbruk kohort. Kreft forekomsten var 78,6 og 74,3 per 10 000 pasienter per år i de insulin brukere og ikke-insulinbrukere, henholdsvis. Det ble ikke observert noen signifikant forskjell i kreftrisiko mellom de to kohortene (justert RR = 1,20, 95% KI 0,89 til 1,62,
P =
0,228). Når det gjelder stedsspesifikke kreftformer, bare risikoen for leverkreft var signifikant høyere i insulin brukere i forhold til at i de ikke-insulin brukere (justert RR = 2,84, 95% KI 1.12 til 7.17,
P =
0,028 ). Risikoen ved total dødelighet (justert RR = 1,89, 95% KI 1,47 til 2,43,
P
0,0001) og død av kreft (justert RR = 2,16, 95% KI 1,39 til 3,35,
P =
0,001) var alle signifikant høyere i insulin brukere enn i de ikke-insulinbrukere.
Konklusjon
Det var ingen økt risiko for generell kreft hos pasienter med type 2-diabetes som ble behandlet med humant insulin. Imidlertid ble en betydelig høyere risiko for leverkreft funnet hos disse pasientene. Videre insulin brukere viste høyere risiko for generelle og kreftdødelighet. Tatt i betraktning at personer som behandles med insulin var mer sannsynlig å være avansert diabetikere, må det utvises forsiktighet med å tolke disse resultatene
Citation. Gu Y, Wang C, Zheng Y Hou X, Mo Y, Yu W, et al. (2013) kreftforekomst og dødelighet hos pasienter med type 2 diabetes behandlet med humant insulin: En Cohort Study i Shanghai. PLoS ONE 8 (1): e53411. doi: 10,1371 /journal.pone.0053411
Redaktør: C. Mary Skolegang, CUNY, USA
mottatt: 21 juni 2012; Godkjent: 30 november 2012; Publisert: 07.01.2013
Copyright: © 2013 Gu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble finansiert av National 973 Program (2011CB504001); Shanghai kommunale sykehus «prosjekt av kronisk sykdom forebygging og behandling (SHDC12007316); Spesifikk forskning fond fra Helsedepartementet (201.002.002). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Diabetes og anti-diabetiker terapi var både mulig relatert til kreft sykelighet og dødelighet. Flere kohortstudier har sterkt antydet at forekomsten av enkelte typer kreft og dødelighet er høyere hos pasienter med diabetes, hovedsakelig type 2 diabetes [1]. Det er også bevis tyder på at flere hypoglykemiske medikamenter er forbundet med enten en økning eller en redusert risiko for kreft [2]. Insulin er et av de mest foreskrevne medisiner, og interessen for sin rolle på kreftrisiko hos pasienter med diabetes har økt den siste tiden. Noen resultater viste at insulin var forbundet med en økt risiko for kreft [3], [4], [5], [6], [7], mens andre foreslått at insulin ikke spille en rolle i utviklingen av kreft [8]. Tilsvarende er det en inkonsekvens med hensyn til sikkerheten til insulinbehandling i kinesisk diabetiker befolkningen. Yang et al. analysert databasen fra Hong Kong Diabetic Registeret og rapporterte at insulin var relatert til lavere forekomst av kreft [9]. Chang et al. rapportert at insulin glargin ikke øke den totale forekomsten av kreft sammenlignet med humant insulin i den taiwanske befolkningen [10], og Tseng et al. fant at insulinbruk ikke øker tykktarmskreft dødelighet [11]. Men studier om sammenhengen mellom insulin og kreftforekomst og dødelighet i befolkningen fra Fastlands-Kina fortsatt mangler. I løpet av de siste tiårene har humant insulin vært mye brukt i diabetiker befolkningen fra Fastlands-Kina. Derfor det primære målet med denne studien var å kartlegge den generelle og spesifikke kreftrisiko hos kinesiske pasienter med type 2-diabetes som ble behandlet med humant insulin. Vår sekundært mål var å undersøke sammenhengen mellom insulinbruk og dødelighet hos pasienter med type 2 diabetes.
Metoder
Etikk erklæringen
Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board av Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth Folkets sykehus i samsvar med prinsippene i Helsinkideklarasjonen II. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver deltaker.
Forskning Design
Dette var en populasjonsbasert, kohort observasjonsstudie utført ved hjelp av (SDR) database Shanghai Diabetes Registeret, som ble etablert i desember 2001 ved Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth Folkets sykehus, Shanghai klinisk senter for diabetes. Denne elektronisk database ble satt opp med sikte på å vurdere resultatet av kinesiske pasienter med diabetes. Polikliniske pasienter og pasienter innlagt på sykehus, som var villige til å delta på denne oppfølgingsprogrammet, ble bedt om å registrere seg i vårt senter. Etter å fylle ut registrerings detaljer, hver poliklinisk gikk en omfattende vurdering av diabetiske komplikasjoner. All data for de utskrevne pasienter ble samlet under sykehusoppholdet. Hver registrert pasient ble gitt en unik registernummer og invitert til å delta på oppfølging ved senteret før dødstidspunktet. Under oppfølging, ble glukosesenkende midler foreskrevet av utdannede kliniske leger basert på hver enkelt pasients blodsukkeret. Detaljert informasjon om hvert fag, inkludert demografi, diagnoser, laboratoriemålinger og narkotika resepter, ble registrert av opplært diabetes sykepleiere.
Cohort Definisjon av
Pasienter som var insulin naive og uten en diagnose av kreft var kvalifisert for analyse. De pasientene som startet insulinbehandling (nye brukere) ble definert som insulinbrukere og de som fikk OAD (nye og tidligere brukere), men ingen insulinbehandling ble definert som ikke-insulinbrukere.
Utfall
det primære utfallet var den første registrerte diagnose som kreft. Den sekundære Resultatet var total mortalitet. Identifiseringen av kreft hendelser, steder og død ble utført i henhold til International Classification of Diseases, 9
th og 10
th revisjoner (ICD-9, ICD-10). Opplysningene av alle kreft arrangementer, kreftformer, og dødsårsaker ble hentet fra Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention.
Pasienter Screening
I alt 12.973 Shanghai beboere med diabetes innrullert i vår registret fra 1 desember 2001 til 31. juli 2010 (figur 1). Det var 2696 pasienter ekskludert i denne studien: inkludert 181 pasienter med type 1 diabetes og 164 pasienter i aldersgruppen under 30 år; 516 pasienter diagnostisert med kreft ved eller før innmelding og 659 pasienter behandlet med insulin før innmelding; 32 og 16 pasienter som ble diagnostisert med kreft før insulin eller OAD første gangs bruk, men etter påmelding, henholdsvis; 213 personer behandlet med insulin eller OAD for mindre enn 6 måneder; en annen 915 med ufullstendige data. Blant de resterende 10,277 pasienter, 1503 ble ikke fulgt opp. Oppfølgingen rente var 85,4%. Endelig 8,774 pasienter var kvalifisert for dagens analyse, inkludert 3,639 pasientene i insulin brukergruppe og 5135 i den ikke-insulin brukergruppe.
Oppfølging Tid
I insulin bruk kohort, baseline ble definert som dato for igangsetting insulin bruk. I den ikke-insulinbruk kohorten ble baseline definert som datoen for innmelding (tidligere brukere) eller dato for OAD bruke opprinnelig (nye brukere). Oppfølgings tid for kreft utfallet ble beregnet ut fra grunnlinjen til den tidligste datoen for den første kreftdiagnose, dødsdato dersom ingen kreft ble diagnostisert, eller sluttdatoen for studien (31 juli 2011) hvis ingen kreft ble diagnostisert eller hadde pasienten døde. Oppfølgings tid for dødelighet resultatet ble beregnet ut fra baseline til datoen for noen dødsårsak, eller sluttdatoen for studien.
Data bruk fra SDR
Vi hentet data fra den datastyrte SDR database. Tilgjengelige data i studien inkluderte alder, kjønn, kroppsmasseindeks (BMI), diabetes varighet, livvidde, hypertensjon historie, røyking og drikking status, systolisk blodtrykk (SBP), lipid spektrum (total kolesterol [TC], triglyserid [TG], high-density lipoprotein [HDL], og low-density lipoprotein [LDL]), glykosylert hemoglobin (HbA
1c), fastende C-peptid, mikrovaskulære komplikasjoner (nefropati og retinopati), og makrovaskulære komplikasjoner (coronary karsykdom, cerebrovaskulær sykdom, og perifer karsykdom).
Statistiske analyser
Alle kontinuerlige variabler ble sjekket for normalfordeling av Kolmogorov-Smirnov normalitet test. variabler normalfordelte er uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik, mens skjeve variable er uttrykt som median (interkvartilt område, IQR). Det uparede to-halet Student t-test og Mann-Whitney U-tester ble anvendt for å undersøke forskjellen mellom de to gruppene for normalt og ikke-normalfordelt parametre, respektivt. Chi-kvadrat test ble brukt for å sammenligne kategoriske variabler mellom to grupper. Kaplan-Meier overlevelseskurver ble beregnet for både kohorter og sammenlignet med log-rank test. Den Cox regresjonsmodell ble deretter gjennomført for å justere for potensielle confounders, inkludert alder, kjønn, diabetes varighet, røykestatus HbA
1c, makrovaskulær sykdom, og bruk av p-glukose-senkende midler (inkludert metformin, sulfonylurea og acarbose) . Vi vurderte
P
verdier av 0,05 (2-tailed tester) for å være statistisk signifikant. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS 17.0 (SPSS, Chicago, IL, USA).
Resultater
baseline
Kliniske kjennetegn ved de to begynnelse kohorter ved baseline er vist i Tabell 1. Sammenlignet med ikke-insulin bruk kohort, insulin bruk kohorten viste høy alder og en lavere andel av menn. Insulin brukere viste en lengre median diabetiker varighet og lavere medianverdien for fastende C-peptid enn ikke-brukere. Større prosentandel av pasienter med en historie med hypertensjon, mikrovaskulær samt makrovaskulære komplikasjoner ble oppdaget i insulin bruk kohort. De pasientene som ble behandlet med insulin hadde lavere frekvens av metformin og sulfonylurea bruk. Blodsukkerkontroll var verre i insulin bruk kohorten enn i den ikke-insulinbruk kohort.
insidensfrekvens Cancer
Den samlede gjennomsnitts oppfølgingstid var 48,7 måneder (median, 46.1 munn, maksimum, 115,3 mnd) for kreftforekomst og 49,2 måneder (median, 46,5 munner, maksimum, 115,3 munn) for dødelighet. Median tid til observasjon for kreft var lenger i den ikke-insulinbruk kohort enn i insulin bruk kohort (50,7 måneder
vs
40,4 måneder,
p
. 0,0001). Vi observerte 98 kreft hendelser med en insidensrate på 76,8 per 10 000 pasienter per år i de insulin brukere og 170 kreft hendelser med en insidensrate på 74,3 per 10 000 pasienter per år i de ikke-insulinbrukere. Som for stedsspesifikke kreftformer, leverkreft (11,9 per 10 000 pasienter per år) viste den høyeste insidensraten i insulin bruk årsklasse, mens lungekreft (12,0 per 10 000 pasienter per år) viste den høyeste insidensraten i den ikke-insulinbruk kohort.
Som vist i tabell 3, ble ingen signifikant forskjell oppdaget for samlet kreftrisiko mellom insulin brukerne og ikke-insulinbrukere (råolje RR = 1,05, 95% KI 0,82 til 1,35,
P =
0,695, fullt justeres: RR = 1,20, 95% KI 0,89 til 1,62,
P =
0,228, figur 2A). Når det gjelder stedsspesifikke kreftformer, bare leverkreft risikoen var høyere i insulin brukere sammenlignet med ikke-insulin brukere (fullt justert RR = 2,84, 95% KI 1.12 til 7.17,
P =
0,028). Kreft i bukspyttkjertelen risikoen var høyere i insulin brukere sammenlignet med ikke-insulin brukere i grov modell (RR = 2,55, 95% CI 1.4 til 6.26,
P =
0,042), men var ikke statistisk signifikant etter full justert (RR = 2,73, 95% KI 0,93 til 7,99,
P =
0,067).
insidensfrekvens Dødelighet
på slutten av studien, totalt 248 dødsfall skjedde i insulin bruk kohort og 227 skjedde i ikke-insulin bruk kohort, med en insidensrate på 193,7 per 10 000 pasienter per år og 99,0 per 10 000 pasienter per år, henholdsvis (tabell 2) . Høyere total dødelighet risiko ble observert i pasienter under insulinbehandling (fullt justert RR = 1,89, 95% KI 1,47 til 2,43,
P
0,0001, tabell 4, figur 2B). For årsakene til dødelighet, risiko for død av kreft (fullt justert RR = 2,16, 95% KI 1,39 til 3,35,
P =
0,001, Tabell 2, Figur 2C) og fra lungebetennelse og luftveiene sykdommer (fullt justert RR = 2,31, 95% KI 1.27 til 4.18,
P =
0,006) var signifikant høyere i insulin brukere sammenlignet med ikke-insulinbrukere. Selv om forekomsten av død av hjerte- og karsykdommer var høyere i insulin brukerne (32,8 per 10 000 pasienter per år) enn i de ikke-insulin brukere (14,0 per 10 000 pasienter per år), ble ingen signifikant forskjell mellom de to kohortene funnet for risikoen for å dø av hjerte- og karsykdommer (fullt justert RR = 1,83, 95% KI 0,91 til 3,68,
P =
0,001). Risikoen for død fra cerebrovaskulær sykdom (fullt justert RR = 0,83, 95% KI 0,43 til 1,62,
P =
0,593) og nyresvikt (fullt justert RR = 2,25, 95% KI 0,63 til 7,95,
P =
0,210) var ikke signifikant forskjellig mellom de to kohortene.
Diskusjoner
Insulin bruk og kreftrisiko
Denne studien viste at insulinbruk ikke var signifikant forbundet med total kreftrisiko hos kinesiske pasienter med type 2 diabetes. Resultatet er i overensstemmelse med den ORIGIN prøve [12] som rapporterte at insulin glargin hadde en nøytral effekt på kreft. Nylig har en landsdekkende kohort studie i Danmark [13] rapporterte at bruk av humant insulin var assosiert med en betydelig høyere rate ratio (RR = 1,40, 95% KI 1,33 til 1,48) sammenlignet med ueksponerte individer. Men den høyeste RR av kreft ble funnet i løpet av de første 30 dagene av behandlingen, og falt raskt, og nådde en RR av kreft sammenlignes med ueksponerte personer etter 6-12 måneders behandling. Derfor forfatterne antydet at forholdet mellom høyere kreftrisiko og humant insulin bruk var mest sannsynlig å være på grunn av forvirrende og /eller overvåking skjevhet i stedet for årsaks [13].
For stedsspesifikke kreftformer, fant vi at bruk av insulin ble bare signifikant assosiert med en høyere risiko for leverkreft etter full justering. Dette funn var i overensstemmelse med flere tidligere undersøkelser. Chang et al [14] fant at nylig diagnostiserte diabetikere behandlet med insulin var større sannsynlighet for å utvikle faste kreft i leveren, kolorektal, bukspyttkjertel, lunge, mage og enn de som ble behandlet uten insulin. Lai SW, et al [15] fant at lidelser med cirrhose og /eller hepatitt kunne være forbundet med en meget høy økt risiko for utvikling av leverkreft hos pasienter med diabetes. De fant også at leverkreft risikoen reduseres mer betydelig i disse diabetespasienter som behandles med metformin eller tiazolidindioner men ikke insulin. I form av mekanismer for sammenhengen mellom insulinbruk og økt risiko for leverkreft, Heuson et al. foreslått at leverceller blir utsatt for høyere insulinkonsentrasjon enn andre vev på grunn av den portale sirkulasjon, en tilstand som er forverret hos personer med insulinresistente hyperinsulinemiske type 2-diabetes [16]. Imidlertid er leveren eksponert for de samme insulin nivåer som de øvrige organer i insulin-mangelfull diabetiske pasienter som ble behandlet med eksogent insulin [17]. Dermed kan denne antakelsen bare forklare sammenhengen mellom insulinbruk og høyere risiko for leverkreft hos pasienter med insulinresistens, men ikke insulinmangel pasienter. Likevel er det også bevis antydet at både bety og totale volumer av levertumorer i insulin-manglende mus var mer enn to ganger større enn de i normale kontroller, med ingen signifikant forskjell i tumornummer. Tumorene hos insulinmangelfull mus viste en signifikant lavere hyppighet av apoptose, men ingen forandring i celleformering [18]. Derfor de eksakte mekanismene bak sammenhengen mellom en høy risiko for leverkreft og insulin bruk i type 2 diabetes er fortsatt uklart og videre klinisk og laboratoriestudier er nødvendig for å avklare disse mekanismene.
Insulin bruk og dødsrisiko
Flere studier har funnet at insulin bruk var assosiert med risiko for dødelighet hos type 2-diabetes [3], [19] – [20]. Noen av disse studiene sammenlignet effekten av insulin med metformin [3], mens andre undersøkte sikkerheten av insulin ved sammenligning av humaninsulinbehandlede diabetiske pasienter med ikke-diabetikere [20]. I Bowker studie, var det ikke klart om denne økte risikoen er knyttet til en skadelig effekt av insulin eller en beskyttende effekt av metformin [3]. Nylig, resultatene av ORIGIN prøve indikerte at insulin bruk ikke hadde noen effekt på total dødelighet i tilfelle av glargin insulin [12]. I vår studie, den totale dødelighet, død av kreft, og døde av lungebetennelse og luftveislidelser var signifikant høyere i insulin brukere sammenlignet med ikke-insulinbrukere etter justering for alle potensielle confounders. Imidlertid kan disse funnene også være falsk positiv på grunn av følgende grunner: 1) pasientene i insulin bruk kohorten var mindre sunt, med høy alder, lengre diabetes varighet, dårligere blodsukkerkontroll, og en høyere andel av mikrovaskulære og makrovaskulære sykdommer på baseline. 2) I Kina er insulin sjelden foreskrevet for nydiagnostiserte type 2 diabetikere, bortsett fra at de viser svært høye nivåer av glukose i plasma. Generelt er insulin foreskrevet for pasienter hvor OAD behandling sviktet, eller en eller flere av følgende samtidige sykdommer er tilstede som OAD behandling er kontraindisert: OAD allergi, kroniske lever eller nyresykdommer, multippel organsvikt, eller noen stedsspesifikke kreft. 3) HbA
1c nivåene var høyere i insulin bruk kullet ved både start og endepunkt enn i den ikke-insulin bruk kohort, og høye glukosenivåer kan akselerere tumorprogresjon [21] og død [22]. 4) Andre potensielle confounders inkludert hypoglykemi og vektøkning eller ødem forårsaket av insulin bør også vurderes som faktorer som kan ha bidratt til høyere dødsrisiko i insulin bruk kohort. Så det bør være forsiktig å tolke resultatene som kan være påvirket av potensielle confounders.
Begrensninger
Den aktuelle studien har flere begrensninger. For det første, denne studien ble ikke randomisert og kontrollert fordi alle pasientene i de to kohortene gikk medikamentell behandling under virkelige forhold. Dermed ble ubalanse om egenskapene til de to kohortene presenteres ved studiestart. For det andre, var vi ikke i stand til å analysere hypoglykemiske hendelser på grunn ufullstendighet av våre data, og hypoglykemiske hendelser kan være et stort potensial konfunderende faktor for analyse av sammenhengen mellom insulinbehandling og dødelighet risiko, spesielt hos eldre pasienter. Til slutt var vi ikke i stand til å utelukke andre mulige konfunderende faktorer som kan ha påvirket kreft eller dødelighet hendelser.
Konklusjon
Denne studien fant at insulinbehandling ble assosiert med en høyere relativ risiko for lever kreft, men ikke i slekt med andre stedsspesifikke kreft og total kreftrisiko hos pasienter med type 2 diabetes. Selv om insulinbrukere viste høyere risiko for generelle og kreftdødelighet enn de ikke-insulinbrukere i denne studien, bør det utvises forsiktighet ved tolkning av resultatene fordi individer som behandles med insulin var mer sannsynlig å være avansert diabetespasienter. Videre våre funn kunne ikke direkte overføres til andre kinesiske populasjoner og bør undersøkes nærmere og gjenskapt i fremtiden.
Takk
Vi takker alle deltakerne i denne forskningsstudien. Vi takker alle pleie og medisinsk personell ved Shanghai Clinical Senter for diabetes for deres engasjement til denne studien. Spesiell takk er utvidet til Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention kontor.
