Abstract
Bevis fra mennesker og dyr forskning viser at kolin metabolske veier kan aktiveres under en rekke sykdommer, inkludert kreft. Vi rapporterer resultatene av en case-control studie av 2821 lunge krefttilfeller og 2923 kontroller som vurderes sammenslutninger av kolin og betain kosttilskudd inntak med lungekreft. Ved hjelp av multivariabel logistiske regresjonsanalyser, vi rapporterer en signifikant sammenheng mellom høyere betain inntak og lavere kreftrisiko lunge som varierte etter røykestatus. Spesielt ble observert noen signifikant sammenheng mellom betain inntak og lungekreft blant aldri-røykere. Men høyere betain inntak var signifikant assosiert med kreftrisiko redusert lunge blant røykere, og den beskyttende effekten var mer tydelig blant strøm enn tidligere røykere: for tidligere og nåværende røykere, ORS (95% KI) av lungekreft for personer med høyest som i forhold til laveste kvartiler av inntak var henholdsvis 0,70 (0,55 til 0,88) og 0,51 (0,39 til 0,66). Betydelig lineær trend med høyere betain inntak og lavere risiko for lungekreft ble observert blant både tidligere (p
trend = 0,002) og strøm (p
trend 0,0001) røykere. En lignende beskyttende effekt ble også observert med kolin inntak både i overordnet analyse så vel som blant nåværende røykere, med p-verdier for chi-kvadrat tester blir 0,001 og 0,004 henholdsvis, men effekten var mindre tydelig, som ingen lineær trend ble observert. Våre resultater tyder på at kolin og betain inntak, særlig høyere betain inntak, kan være beskyttende mot lungekreft gjennom dempe den negative effekten av røyking
Citation. Ying J, Rahbar MH, Hallman DM, Hernandez LM, Spitz MR , Forman MR, et al. (2013) sammenhenger mellom inntak av kolin og Betaine og Lung Cancer Risk. PLoS ONE 8 (2): e54561. doi: 10,1371 /journal.pone.0054561
Redaktør: Yi Ning, Virginia Commenwealth University, USA
mottatt: 12. september 2012; Godkjent: 13 desember 2012; Publisert: 01.02.2013
Copyright: © 2013 Ying et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet delvis av NIH RO1 CA149462 og FAMRI Young Clinical Scientist Award (YCSA) til OYG og RO1 CA55769 og CA127219 til MRS, samt ved NIH Centers for translasjonell Science Award (NIH CTSA) stipend (UL1 RR024148), tildelt til University of Texas Health Science Center i Houston i 2006 av National Center for Forskning Resources (NCRR). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne bekrefter at Dr. Olga Gorlova være en PLoS ONE Editorial styremedlem ikke endre sin tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
en locus på chr15q25 som inkluderer en klynge av nikotin acetylcholin reseptor subenhetgenene CHRNA3, CHRNB4 og CHRNA5 ble identifisert til være robust assosiert med lungekreft i genom vide assosiasjonsstudier, noe som tyder på potensialet relevansen av kolin og dets metabolitter i risikoen for lungekreft [1], [2]. Kolin og betain er næringsstoffer som kan enten hentet fra kosten eller syntetiserte metabolsk. Kolin, forløperen til betain, er rikelig tilstede i eggeplommer, oksekjøtt, kylling, lever og soyabønner [3], og omdannes til betain gjennom en to-trinns oksidasjonsprosessen som forekommer i mitokondriene av lever og nyre. Det meste av det resterende kolin fosforyleres til fosfokolin ved kolin kinase (CHK) og videre omdannet til fosfatidylcholin (PC) (figur 1). Kolin er viktig for cellemembranstrukturen, så vel som nevrotransmisjonen; er forbundet med neurodevelopment og hippocampus celleproliferasjon, differensiering og apoptose i dyr; og kan påvirke hjernens utvikling og kognitive funksjoner hos mennesker [4]
Forkortelser. PC – phosphatidylcholine; PE – fosfatidyletanolamin; AdoMet – S-adenosylmethionine; AdoHcy – S-adenosylhomocystein; THF – tetrahydro; mTHF -5-metyltetrahydrofolat; Møtte – metionin; Homocystein – homocystein; DMG – dimetylglycin; MS – metionin syntase; BHMT – betain-homocystein S-metyltransferase; CBS – cystationin β-syntase; B6- vitamin B6; B12- vitamin B12.
Betaine er et næringsstoff rikelig i animalske matvarer, spesielt sjømat, og plante matvarer som hvete kli og spinat [3], [5]. Det er en metyl-donor for det betain-homocystein metyltransferase (BHMT) -mediert reaksjon som omdanner homocystein (homocystein) til metionin (Met) [6]. Betain tjener som en osmolyte som regulerer cellevolumet og beskytter celler og proteiner fra miljømessige belastninger slik som ionisk stress og forhøyet temperatur [7]. Det er involvert i levermetabolisme [8], [9].
kolin, betain, metionin, og folat er store metyl givere hos mennesker. Berøvelse av methyl givere forårsaker DNA hypometylering. Global DNA hypometylering, regional hypermethylation av tumorsuppressorgener og regional hypometylering av onkogener og prometastatic genene er assosiert med nesten alle typer kreft [10] – [15]. Mange studier har avdekket sammenhenger mellom kolin /betaine stoffskiftet og kreft [16] – [19], mens andre har undersøkt hvilken rolle kosttilskudd inntak av kolin og betain og risiko for ulike kreftformer, som brystkreft, tykktarms, epitelial eggstokkreft og leverkreft [20] – [24]. Så vidt vi vet, har ingen studier rapportert om sammenhengen mellom betain eller kolin inntak og lungekreft. Lungekreft er den nest vanligste kreftformen, og den ledende årsak til kreft dødsfall i både menn og kvinner i USA, og det er et stort behov for lovende kosttilskudd forebyggende strategier for å redusere risikoen for lungekreft, spesielt blant røykere. I denne studien undersøker vi sammenhengen mellom risikoen for lungekreft og inntak av kolin og betain.
Materialer og Metoder
forsøkspersonene
Denne studien er en del av en tidligere beskrevet molekylær epidemiologiske case-control studie utført av The University of Texas MD Anderson Cancer Center (UTMDACC) som tar sikte på å vurdere følsomhet markører for lungekreft [25], [26]. Kort, pasienter med nylig diagnostisert, histologisk bekreftet lungekreft ble rekruttert før oppstart av strålebehandling eller kjemoterapi ved UTMDACC mellom juli 1995 og februar 2009. kontroller uten en tidligere diagnostisering av kreft (med unntak av ikke-melanom hudkreft) ble rekruttert fra Kelsey -Seybold klinikker, Houston største private tverrfaglig lege gruppe. Det var ingen alder, kjønn, rase /etnisitet eller kreft stadium restriksjoner, men studien forsøkt å matche antall tilfeller og kontroller innenfor hver røykestatus og alder innen 5 år forskjell mellom saker og kontroller. I alt 5942 personer ble inkludert i analysen. Studien ble godkjent av UTMDACC Institutional Review Board.
Datainnsamling
En 45-minutters personlig intervju ble utført av en utdannet UTMDACC forskning intervjuer for hver nylig rekruttert temaet ved bruk av et strukturert spørreskjema. Informasjon om sosiodemografiske kjennetegn, røyking og passiv røyking (SHS) eksponering historie, tidligere respiratoriske forhold og eksponeringer, medisinsk historie og familiehistorie med kreft ble oppnådd under intervjuet. Aldri-røykerne ble definert som personer som røykte mindre enn 100 sigaretter i sin levetid. Tidligere røykere ble definert som personer som hadde sluttet å røyke i minst ett år før diagnose (tilfeller) eller intervju (kontroller). Personer som rapporterte i dag røyker eller hadde sluttet å røyke mindre enn ett år før innmelding ble klassifisert som omløps røykere. Personer med daglig sigarettforbruk av minst én pakke ble ansett som storrøykere. Familie kreft historie var basert på en kreftdiagnose i minst en første-graders familiemedlem. Støveksponering representerer tilstedeværelse av støv relatert eksponering inkludert eksponering for sagflis, kullstøv, sand, metall og bomull. SHS eksponering ble definert som eksponering for noen form for passiv-røyk (på jobb, hjemme eller på fritiden borte fra hjemmet eller arbeid). En nikotinavhengighet poengsum (0-10) ble beregnet ved bruk av en modifisert Fagerstrøm Test of Nicotine Dependence (FTND) og brukt som et mål på nikotinavhengighet [25].
diet data ble innsamlet ved anvendelse av en modifisert versjon av Sunne vaner og historie Questionnaire Mat Frequency Questionnaire (FFQ) utviklet av National Cancer Institute. Gyldigheten og påliteligheten av dette spørreskjemaet er dokumentert [27], [28]. Den FFQ inkluderer en semi-kvantitativ oversikt over 214 mat og drikke elementer inkludert etnisk mat populære i Houston samfunnet, samt spørsmål om vitamin og mineral supplement bruk, spise på restauranter, og matlaging metoder. Spørreskjemaet vurderes vanlige matinntaket i løpet av året før innmelding i studien for kontroller og i løpet av året før diagnose for saker. Næringsinntak ble beregnet ved hjelp av DIETSYS + Plus versjon 5.9 kostanalyseprogram (Block Kost Data Systems, Berkeley, CA) for å beregne gram inntak per dag.
The USDA Database for kolin innhold av vanlige matvarer, Release 2 [29] ble benyttet for å oppnå den kolin og betain sammensetning av de enkelte matvarer. Kilde av totale kalorier og alkohol verdier for mat og drikke elementer var Standard Reference, Release 21 [30]. Vi beregnet gjennomsnittlig daglig inntak av kolin og betain ved å multiplisere frekvensen av forbruket av hver matvare med sin kolin og betain innhold, og et sammendrag mål for alle matvarer ble generert for kolin og betain. Total kolin inntak ble beregnet som summen av kolin inntak av gratis kolin, fosfatidylkolin, phosphocholine, glycerophosphocholine og sphingomyelin.
Statistical Analysis
Den første datasettet inkludert 2925 lunge krefttilfeller og 3017 kontroller. Totale kaloriinntaket varierte 5-10965 kcal /dag. Personer med totale kaloriinntaket under en
m og over 99
th persentiler for hvert kjønn ble ansett som uteliggere og ble ekskludert fra analysen. Den totale kaloriinntaket i de resterende prøven varierte 749-5939 kcal /dag for menn, og 593-5522 kcal /dag for kvinner, med 181 personer blir ekskludert. Nitten personer (0,3%) ble ekskludert på grunn av manglende data om rase /etnisitet eller for å være andre enn African American, Hispanic, eller ikke-spanske hvite.
Inntak av kolin og betain ble justert av totale kalorier bruker rest metoden foreslått av Willett
et al.
[31]. Energijustert kolin og betain inntaket ble kategorisert i kvartiler basert på sine utdelinger i kontroller. Logistisk regresjon ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom kolin og betain inntak og lungekreft. Basert på tidligere studier [26], [32] – [35], alder, kjønn, rase /etnisitet, røykestatus, støveksponering, tidligere diagnostiserte sykdommer i luftveiene (høysnue, astma og emfysem), familie kreft historie, SHS i aldri-røykere, nikotinavhengighet (avhengighet index) og kumulativ tobakk eksponering (røyking pakke-år) blant røykere, gang siden røykeslutt for tidligere røykere, samt alkoholforbruk og totalt energiinntak ble ansett som potensielle confounders for sammenhengen mellom kolin og betain inntak og lungekreft. Alle potensielle relevante confounders ble testet for tilknytning til kolin og betain inntak, så vel som med risikoen for lungekreft. Variabler knyttet til både kolin eller betain inntak og risiko for lungekreft ved signifikansnivå på p 0,25, som også forandret odds ratio for råolje sammenhengen mellom kolin eller betain inntak og lungekreft med ≥10%, ble ansett som confounders [23]. Alder, kjønn, rase /etnisitet og røykestatus er kjent confounders og ble inkludert i multivariable regresjonsmodeller sammen med total kaloriinntak, for analyser av hele datasettet, og alder, kjønn, rase /etnisitet og totale kaloriinntaket ble inkludert i regresjonsmodeller stratifisert etter røykestatus. Tester for lineære trender ble vurdert ved å bruke Wald tester for å ordens verdier av tilsvarende variabler, kom inn som kontinuerlige variabler.
Interaksjoner mellom hver kovariat (andre enn røykestatus) og kolin eller betain inntak ble testet individuelt ved sannsynligheten ratio ( LR) tester. Variabler som var verken confounders eller effektmodifiserings ble ekskludert fra modellen.
For å sikre at ingen confounders ble eliminert på grunn av våre strenge kriterier modell utvalg, komplette multivariable regresjonsmodeller inneholdt alle individuelle vurderinger potensielle confounders og risikofaktorer som er oppført i foregående tekst ble testet og sammenlignet med ovennevnte reduserte modeller.
i alle binære variabler, ble en tredje kategori tilsatt for å betegne manglende observasjoner. Blant alle kontinuerlige variabler, bare tre variabler inneholdt mangler data, og den maksimale missingness var 2%. Derfor ble manglende ignorert under analyser. Zero ble tildelt røyking relaterte variabler pack-års røyking og tillegg indeks, for aldri har røykt. Gjeldende alder ble tilordnet variabel tid siden røykeslutt for aldri har røykt, og 0 ble tildelt nåværende røykere for variabelen.
Alle data ble analysert ved hjelp av SAS versjon 9.2 (SAS Inc., Cary, NC).
Resultater
Når dataene rengjøring og behandling, forble 5744 av 5942 personer for analysen, som inkluderte 2821 tilfeller og 2923 kontroller. Demografiske karakteristikker av prøven og sammendrag statistikk for potensielle confounders er vist i tabell 1. Det var signifikante forskjeller (p 0,05) mellom saker og kontroller for alle variablene som er oppført unntatt totale kalorier og alkoholforbruk. Alle variablene i tabell 1 var signifikant (p 0,05). Assosiert med betain inntak, mens rase /etnisitet, kjønn, røykestatus, støveksponering, avhengighet og alkoholinntak var signifikant assosiert med kolin inntak (data ikke vist)
Vi fant signifikante lineære sammenhenger mellom røykestatus og totale kaloriinntak, samt kolin og betain inntak (tabell 2). Høyere totale kaloriinntak ble observert med forhøyet røykestatus, hvor den gjennomsnittlige kaloriinntaket økte fra 2032 kcal /dag blant aldri-røykere, til 2337 kcal /dag blant nåværende røykere (p
trend 0,0001). Tilsvarende energi justert kolin inntak var lavest blant aldri-røykere (gjennomsnitt = 298,3 mg /dag) og høyest blant nåværende røykere (gjennomsnitt = 305,7 mg /dag, p
trend = 0,038). Motsatt ble en betydelig nedadgående trenden for betain inntak med økt røykestatus, hvor aldri-røykere hadde høyest bety betain inntak (55,7 mg /dag), og nåværende røykere hadde den laveste gjennomsnittsinntaket (42,7 mg /dag, p
trend 0,0001)
Pack-års røyking ble identifisert som en confounder av sammenhengen mellom betain inntak og lungekreft.. Vår redusert modell for betaine inntak derfor justert for alder, kjønn, rase /etnisitet, totalt kaloriinntak, pakke-år med røyking og røykestatus. Under denne modellen, ble det observert en signifikant invers sammenheng mellom betain inntak og lungekreft i den samlede analysen, der individer av ulik røykestatus ble kombinert (p
ordnede 0,0001, tabell 3). I forhold til de i den laveste kvartil av betain inntak, enkeltpersoner i den høyeste kvartil av betain inntaket var 33% mindre sannsynlighet for å være lungekreft tilfellene (OR = 0,67, 95% KI: 0,58 til 0,79). Odds ratio for de i andre og tredje kvartiler av justert betain inntak, i forhold til de i den laveste kvartil, var 0,83 (95% KI: 0,71 til 0,96) og 0,78 (95% KI: 0,67 til 0,90), henholdsvis. Trend test foreslått en betydelig lineær trend mellom økt betain inntak og redusert risiko for lungekreft (p
trend 0,0001). Ingen effekt modifikasjon ble identifisert for sammenhengen mellom betain inntak og lungekreft. Den komplette modellen ikke endre tilknytningen (p
generelle = 0,0006, p
trend 0,0001). Analyser ved hjelp av reduserte modeller viser at når stratifisert etter røykestatus, var det ingen signifikant sammenheng mellom betain inntak og risiko for lungekreft blant aldri-røykere i enten individuelle kvartiler eller samlet statistikk (p
generelle = 0,635). Det ble heller ikke en lineær trend identifisert (p
trend = 0,702). Men signifikante sammenhenger ble observert blant både tidligere (p
generelle = 0,023) og nåværende røykere (p
ordnede 0,0001), med en invers trend av betain inntak. Blant tidligere røykere, foreningen var eneste signifikante i den høyeste kvartil av betain inntak, hvor odds ratio var 0,71 (95% KI: 0,56 til 0,89). Trend test identifisert et betydelig lineær trend mellom økt inntak og redusert OR (p
trend = 0,002). Sammenhengen mellom betain inntak og lungekreft var mest tydelig blant nåværende røykere, hvor signifikante sammenhenger ble observert i alle videregående kvartiler i forhold til det laveste kvartil. For to
nd kvartil, OR = 0,70, 95% KI: 0,55 til 0,88; for 3
rd kvartil, OR = 0,75, 95% KI: 0,59 til 0,95; og for den høyeste kvartilen, OR = 0,51, 95% KI: 0,39 til 0,66, med en betydelig lineær trend, p
trend 0,0001. Lignende resultater ble observert når analysene ble utført ved hjelp av komplette modeller.
Ingen confounders bortsett fra kjønn, rase /etnisitet, totalt kaloriinntak, røykestatus og alder ble identifisert for sammenhengen mellom kolin inntak og lunge kreft, og derfor bare disse kovariabler ble inkludert i vår endelige reduserte multivariable modeller for cholin. I likhet med betain, ble ingen variabel identifisert som effekt modifikatorer for choline inntak. Det ble observert en signifikant negativ sammenheng mellom kolin inntak og lungekreft for både overordnet analyse (p
generelle = 0,001, redusert modell; p
generelle = 0,017, komplett modell; Tabell 4) og blant nåværende røykere (p
generelle = 0,004, redusert modell; p
generelle = 0,047, komplett modell), hvor kolin inntak var assosiert med redusert lungekreft odds. Men ingen signifikant sammenheng ble observert blant imid- og tidligere røykere. Selv om signifikante sammenhenger ble observert i enkelte kvartiler, den globale test for lineær trend var ikke signifikant i enten den generelle analyse (p
trend = 0,118, redusert modell; p
generelle = 0,334, komplett modell) eller noen av røyking kategorier. De Wald test p-verdier for trend testene var 0,070, 0,843 og 0,113 for henholdsvis aldri, tidligere og nåværende røykere med reduserte modeller, og 0,058, 0,299 og 0,260 henholdsvis komplette modeller. Ingen statistisk signifikant interaksjon ble observert mellom kolin og betain inntak (data ikke vist).
Diskusjoner
I denne studien rapporterer vi for første gang sammenhengen mellom kolin og betain inntak og risiko for lungekreft. Vår studie viste at både kolin og betain inntak var signifikant assosiert med risikoen for lungekreft, men bevis for effekten av betain var sterkere. Nærmere bestemt, i forhold til de i den laveste kvartil av inntaket, personer med høyere betain inntaket hadde lavere sjanser for lungekreft. En statistisk signifikant trend ble observert med økt betain inntak og redusert lungekreft odds, noe som tyder på at høyere inntak av betain kan være beskyttende mot lungekreft. På samme måte ble en signifikant beskyttende effekt observert for kolin inntak, men ingen lineær trend ble notert.
Flere studier har undersøkt sammenhengen mellom kolin og betain inntak og ulike typer kreft, og ulike effekter av de to ernæring faktorer har blitt rapportert. Høyere kolin inntaket hadde blitt observert å være assosiert med forhøyet risiko for kolorektal adenom, og samtidig øke betain inntak var forbundet med redusert risiko for sykdommen [20]. Xu
et al.
Rapportert i en populasjonsbasert case-control studie som høyere inntak av fri kolin var assosiert med lavere risiko for brystkreft. Høyere inntak av betain, gratis kolin og phosphocholine ble assosiert med redusert alle årsaker samt brystkreft spesifikk dødelighet, mens ingen sammenheng ble observert for total kolin inntak på enten faren eller dødelighet av brystkreft [23], [24] . Rapporter fra eksisterende studier viste mer variasjon i effekten av kolin inntak i forhold til betain inntak. Dette er sannsynligvis fordi ulike kilder bidrar til total kolin inntak (fri kolin, fosfokolin, fosfatidylkolin, etc.), mens innsugningskilden for betain er forholdsvis enkel. Som et resultat, kan det være mer vanskelig å oppnå nøyaktig måling av total kolin inntak, noe som derfor fører til høy variasjon i de observerte assosiasjoner. Det er også mulig at, selv om kolin og betain er i samme metabolske spor, forskjellige mekanismer som er involvert i nedstrøms effekter i forskjellige sykdommer. Endringer i kolin metabolismen har blitt rapportert i mange typer av kreft. Økt forekomst av kolin transport og forhøyet fosforylering av kolin til phosphocholine og oksidasjon til betain ble observert i brystkreft [16]. CHK og PC-spesifikk fosfolipase C, enzymer som bidrar til PC-biosyntese og degradering, ble aktivert i begge ovarialcancer cellelinje, så vel som kreftvev [17]. Tilsvarende ble det funnet forhøyede nivåer av CHK, phosphocholine og PC oppdaget i tykktarm kreft vev, noe som tyder på at aktivering av kolin metabolske veier kan spille en rolle i kreftutvikling [18], [19].
Sigarettrøyking har blitt observert øke energiforbruket [36], men mekanismene er fortsatt ukjent. Røykere har forskjellige kosttilskudd preferanser enn ikke-røykere. Vanligvis røykere har en tendens til å spise mindre frukt og grønnsaker enn ikke-røykerne, men forbruke mer kjøttprodukter, mettet fett, kaffe og alkohol, og har høyere totale energiinntaket [34], [37]. I samsvar med tidligere studier, observerte vi en betydelig økning av det totale kaloriinntaket med røyking. I tillegg er en betydelig økning av kolin inntak, sammen med en reduksjon av betain inntak, ble det observert fra imid- til tidligere til nåværende røykere. Siden kjøtt, eggeplomme, lever og bacon er viktige kilder til kolin, og fullkornsprodukter og grønne grønnsaker er høy i betaine, våre funn at røyking er assosiert med lavere betaine men høyere choline inntak er rimelig.
Vi observerte en sterk påvirkning av røyking på invers sammenheng mellom betain inntak og lungekreft. Analyser stratifisert etter røykestatus viste at et høyere inntak av betain hadde ingen statistisk signifikant sammenheng med risikoen for lungekreft blant aldri-røykere. Men høyere betain inntak var signifikant assosiert med lavere risiko for lungekreft blant både nåværende og tidligere røykere, med en sterkere beskyttende effekt hos nåværende røykere. Det er velkjent at røyking er den sterkeste risikoen for lungekreft. Våre funn tyder på at betaine inntak kan redusere den negative effekten av røyking, mens det ikke kan være aktuell som en beskyttende faktor blant aldri-røykere. Videre studier er nødvendig for å belyse mekanismene for denne foreningen.
Effekten av røyking på sammenhengen mellom kolin inntak og lungekreft ble mindre tydelig i forhold til betain. Pack-års røyking var ikke signifikant assosiert med kolin inntak, og ingen forvirrende effekt av variabelen ble observert for sammenhengen mellom kolin inntak og lungekreft. Påvirkningen av røykestatus på sammenhengen mellom kolin inntak og lungekreft var heller ikke så opplagt som det av betain inntak. En signifikant assosiasjon var bare til stede blant nåværende røykere, og ingen lineær trend ble observert med økt inntak. Våre resultater tyder på at kolin inntak kan også dempe den negative effekten av røyking på lungekreft, men effekten var mildere, og var uavhengig av mengden av inntaket.
Vi har observert at både kolin og betain inntak var negativt assosiert med lungekreft. Selv om vår kunnskap, har ingen studier blitt rapportert om effekten av kosttilskudd kolin og betain inntak på røyking eller lungekreft, har flere studier vist sterke assosiasjoner mellom store ernæringsmessige faktorer i en karbon metabolismen og lungekreft og /eller røyking. Resultatene var stort sett i samsvar med våre funn. Plasma-kolin og betain konsentrasjoner ble rapportert å være omvendt assosiert med røyking [5]. Det har blitt rapportert at kosten folat inntak var assosiert med redusert risiko for lungekreft blant både tidligere [32], [38] og nåværende røykere [38]. En signifikant invers sammenheng mellom lungekreft og serumkonsentrasjonen av folat, metionin, og vitamin B6 i tidligere og nåværende røykere ble også rapportert [39]. Kolin, metionin og folat samvirker hvor homocystein omdannes til metionin [40]. Under kolin deprivasjon, forbruket av folat økning i rotter, [41], mens folatmangel i redusert kolin-konsentrasjoner i leveren hos rotter [42]. På grunn av relasjonene mellom næringsstoffer som er involvert i en karbon metabolismen, tror vi at våre funn av en potensiell beskyttende effekt av kolin og betain inntak mot lungekreft er i samsvar med tidligere studier.
Ett-karbon metabolismen omfatter et komplekst nettverk av biokjemiske reaksjonsveier som involverer interaksjoner mellom kolin, betain, flere gruppe B-vitaminer, samt homocystein og metionin (figur 1) [40]. Epigenetiske variasjoner av DNA, spesielt de områder CpG metylering, er viktige for regulering genom [43] – [45]. Forstyrrelse av DNA-metylering og redusert DNA-reparasjon på grunn av mangel av metyl-donorer (folat, cholin, betain eller metionin) i ett-karbon-metabolisme ble antatt å være den underliggende mekanisme for carcinogenese [46] – [48]. Gitt disse hypotesene, høyt inntak av kolin og betain kan bidra til å forhindre negative effekten skyldes hypometylering av DNA eller gjenopprette DNA-reparasjon mekanisme, og derfor føre til redusert kreftrisiko.
Endringer i DNA metylering av røyking kan bidra til differensial effekten av røyking på sammenhengen mellom kolin /betain inntak og lungekreft. Røyking har vært forbundet med både endret global metylering [49], [50] og differensial-metylering i kreft-relaterte gener [51] – [53]. Breitling
et al
. rapporterte et genom-wide studie som identifiserte en CpG locus med betydelig senket metylering i tunge røykere sammenlignet med aldri-røykere [54]. Man kan hypotese at variasjonen av effekten av betain av røykestatus kanskje grunnet forskjell i metylering mønstre i røykere og ikke-røykere. Men vår studie ikke designet for å gjøre noen mekanistiske konklusjoner, og en separat studie bør gjøres for ytterligere å utforske denne muligheten.
Den aktuelle studien dekker et bredt spekter av aldre (21-94) og rase /etniske grupper (afro-amerikanere, latinamerikanere og ikke-spanske hvite). Sammenlignet med mange andre case-kontrollstudier, vår studie inkluderte et stort antall individer og tilstrekkelig antall saker og kontroller for alle røykere og matinntak kategorier. Derfor tillot det stratifiserte analyser med relativt stor utvalgsstørrelse i hvert stratum. I tillegg, siden undersøkelsen ble gjennomført på nydiagnostiserte kreftpasienter, og pasientene ble bedt om å rapportere sine pre-diagnostiske diett (ett år før diagnose), noen post-diagnostiske endringer i kostholdet bør ikke påvirke resultatene.
Begrensninger i denne case-control studien omfatter mulige utvalgsskjevhet. Kontrollene i denne studien ble rekruttert fra klinikker. Sammenlignet med friske kontroller fra den generelle befolkningen, disse kontrollene var mer sannsynlig å ha andre typer sykdommer, og derfor kan fordelingen av kolin og betain forbruk i våre kontroller ikke helt gjenspeiler at av kontroller rekruttert fra normalbefolkningen. Men siden MDACC en stor henvisning senter for krefttilfeller i Houston-området, og at Kelsey-Seybold klinikker er den største private medisinske gruppen som omfatter mer enn 20 klinikker over hele Houston, saker og kontroller er representative individer av samme område. Videre hemningsløs prøvetaking etter alder, kjønn og etnisitet sørget for at konklusjonene ble trukket på en bredere og mer generell befolkningsgrunnlag, noe som kan bidra til å lindre problemet med utvalgsskjevhet. For det andre, på grunn av beskaffenheten av kartleggingsstudier, kan unøyaktig tilbakekalling være et problem, og FFQ kan innføre målefeil som fører til skjeve anslag, sannsynligvis langs retningen som demper den sanne krets [55]. Selv om det er mer sannsynlig at næringsinntaket påvirker risikoen for kreft enn omvendt, er det også mulig at kosten ikke den direkte årsaken til sykdommen, men snarere forundrer virkningen av andre faktorer. En kohortstudie med langsiktig ernæring inntak data eller en mendelsk randomisering analyse av genetiske markører som er involvert i kolin og betain stoffskifte kan hjelpe oss å bedre forstå sammenhengen mellom kolin og betain inntak og risiko for sykdommen. Dessuten kan vi ikke utelukke muligheten for potensiell rest confounding eller uidentifiserte confounders under vår analyse, som kan føre til partisk resultater.
I konklusjonen, observerte vi at både kolin og betain inntak var beskyttende mot lungekreft, men den beskyttende effekten var mer tydelig med betain inntak, og ble sterkt påvirket av røyking. Vi foreslår at inntak av kolin og betain, spesielt høyere betain inntak, kan redusere risikoen for lungekreft ved å dempe den negative effekten av røyking.
