Abstract
Formål
For å beskrive hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i tykk- og endetarmskreft (CRC); å utforske sammenhenger mellom
MLH1
promoter metylering og clinicopathological og molekylære faktorer ved hjelp av en systematisk oversikt og meta-analyse.
Metoder
En litteratur søk på PubMed og Embase databaser ble gjennomført for å identifisere relevante artikler publisert opptil 7 september 2012 som beskrevet hyppigheten av
MLH1
promoter metylering eller dets assosiasjoner med clinicopathological og molekylære faktorer i CRC. Den samlede frekvens, ble odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) beregnet.
Resultater
Den samlede hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i uselektert CRC var 20,3% (95% KI: 16,8 til 24,1%). De var 18,7% (95% KI: 14,7 til 23,6%) og 16,4% (95% KI: 11,9 til 22,0%) i sporadisk og Lynch syndrom (LS) CRC, henholdsvis. Det ble ikke observert signifikante assosiasjoner mellom
MLH1
promoter metylering og kjønn (samlet OR = 1,641, 95% KI: 1,215 til 2,215;
P
= 0,001), tumor plassering (sammenslått OR = 3,804, 95 % KI: 2,715 til 5,329;
P
0,001), tumor differensiering (sammenslått OR = 2,131, 95% KI: 1,464 til 3,102;
P
0,001), MSI (OR : 27,096, 95% KI: 13,717 til 53,526;
P
0,001). Signifikante sammenhenger ble også observert mellom
MLH1
promoter metylering og
MLH1
protein uttrykk,
BRAF
mutasjon (OR = 14,919 (95% KI: 6,427 til 34,631;
P
0,001) og 9,419 (95% CI:. 2,613 til 33,953;
P
= 0,001), henholdsvis)
Konklusjon
hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i uselektert CRC var 20,3%. De var 18,7% i sporadisk CRC og 16,4% i LS CRC, henholdsvis.
MLH1
promoter metylering kan være signifikant assosiert med kjønn, tumor plassering, tumor differensiering, MSI,
MLH1
protein uttrykk, og
BRAF
mutasjon.
Citation: Li X, Yao X, Wang Y, Hu F, Wang F, Jiang L, et al. (2013)
MLH1
Arrangøren Metylering Frequency in pasienter med kolorektal kreft og tilhørende Clinicopathological og molekylær funksjoner. PLoS ONE 8 (3): e59064. doi: 10,1371 /journal.pone.0059064
Redaktør: Anthony WI. Lo, det kinesiske universitetet i Hong Kong, Hong Kong
mottatt: 07.02.2012; Godkjent: 12 februar 2013; Publisert: 29 mars 2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra National Natural Science Foundation of China for Prioriterte områder (NSFC 30972538), Education Bureau of Heilongjiang-provinsen (11531100), og Graduate Foundation, støttet av Scientific Research i Heilongjiang-provinsen (YJSCX2009-224HLJ) og Harbin Medical University (HCXB2009009). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en av de vanligste kreftformer, som representerer den tredje vanligste kreftformen hos menn og den andre i kvinner over hele verden [1]. En av de genetiske veier i utvikling av CRC er den mikro ustabilitet (MSI) [2].
Mikro ble gjentatt, DNA-sekvenser som forekommer omtrent hvert 50-100 Kb basepar i hele det humane genom [3], [4]. Flere studier har indikert at omtrent 90% av Lynch syndrom (LS) [5], [6] og 10% til 15% av sporadisk CRC kan detekteres av MSI [3], [4]. MSI i LS og sporadisk CRC skjer gjennom to forskjellige mekanismer. I LS, er MSI hovedsakelig forårsaket av germline mutasjon av mismatch-reparasjonsgener [7]. MSI i sporadisk CRC er vanligvis på grunn av metylering indusert stanse av den
MLH1
-genet [8].
DNA metylering refererer til nærværet av en metylgruppe på en cytosin rest [9]. DNA-metylering av tumorsuppressorgener som fører til inaktivering transkripsjonen er blitt identifisert som et viktig mekanisme i human karsinogenese [10], [11].
MLH1
genet, som en rekke suppressor gener, er tilbøyelige til å bli brakt til taushet av arrangøren metylering i CRC [8], [12], [13].
Siden den første rapporten fra
MLH1
promoter metylering i sporadiske colontumorer [8], utbredelsen av
MLH1
arrangøren metylering har vært mye studert, ikke bare i sporadisk, men også i LS CRC. Men resultatene er inkonsistente. Hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i sporadisk CRC varierte fra 0,0% [14] til 66,9% [15]. Det varierte fra 0,0% [16] til 21,4% [17] i LS CRC.
BRAF Hotell og
KRAS
er viktige medlemmer av RAS /RAF /MAPK-signalveien som regulerer cellevekst, proliferasjon, differensiering og apoptose i ondartede og ikke-ondartede celler [18].
BRAF
mutasjon har vist seg å være assosiert med
MLH1
arrangøren metylering [19], [20]. Mens,
MLH1
promoter metylering var noen oppdaget i
KRAS
mutant CRC [21]. Assosiasjonene mellom
MLH1
promoter metylering og
BRAF Hotell og
KRAS
mutasjon i CRC har vært mye studert med inkonsekvente resultater [15], [21], [22], [23]. Assosiasjonene mellom
MLH1
promoter metylering og andre clinicopathological og molekylære egenskaper ved CRC som tumor beliggenhet, svulst staging, tumor differensiering, familiehistorie, MSI, og
MLH1
protein uttrykk ble også mye studert . Men resultatene er inkonsistente. Derfor gjennomførte vi en systematisk oversikt og meta-analyse for å nøyaktig beregne hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i LS og sporadisk CRC, og assosiasjoner mellom
MLH1
promoter metylering og clinicopathological /molekylære egenskaper av CRC.
Metoder
Søk Strategi og utvalgskriterier
Vi gjennomførte et systematisk litteratursøk hjelp PubMed og Embase fra 1. januar 1997 til 07.09.2012 for å identifisere alle relevante engelskspråklige artikler. De følgende nøkkelordene ble anvendt: «metylering» og «
MLH1
» og «promoter» og «colorektal cancer» og /eller «carcinoma» eller «tumor» eller «svulst». Vi har også hånd søkte referanselistene til de uttatte artikler og anmeldelser for flere artikler
Inkludering /eksklusjonskriteriene var som følger:. (1) papirer på
MLH1
promoter metylering i uselektert CRC ble inkludert. I motsetning til dette, ble papirene som valgte undergrupper utelukket (for eksempel velges i samsvar med alder, tumor oppsamling og ulcerøs kolitt-assosiert CRC); (2) sporadisk CRC og /eller LS relatert CRC forble som spesielle utvalgte grupper, ofte stratifisert etter MSI status og /eller
MLH1
uttrykk tap; (3) data angående DNA-metylering av tumorvev av CRC ble inkludert i den samlede analysen, mens data angående DNA-metylering av normal tykktarmsslimhinne [24], [25], [26], serum [27], [28] og perifert blod leukocytter [29], [30], [31] av CRC ble ekskludert; (4) studier som undersøkte flere CRC ble ekskludert [32], [33], [34]; (5) kasuistikker ble ekskludert; (6) gjentatte rapporter ble samlet ved hjelp av den nyeste eller den største utgaven; (7) papir med utilstrekkelige eller duplisert data ble ekskludert.
Data Extraction
To forfattere (X. og X.P) uavhengig gjennomført litteratursøk for å identifisere alle mulige papirer som oppfylte inklusjonskriteriene. Uenighet ble avgjort ved konsensus eller en tredje gjennomgang (Y.B.N) for pådømmelse. Følgende informasjon ble hentet fra hver kvalifiserte studien: forfattere, årstall, kontinentet, land, pasient kilde, utvalgsstørrelse, metylering deteksjonsmetode, positiv frekvens, kjønn, familiehistorie, tumor plassering (proksimale og distale), svulst staging, og promoter regioner.
Klassifisering av slektstreet
Pasientene hadde ingen familiehistorie med kreft uavhengig av utbruddet alder ble kategorisert som sporadisk CRC. LS ble diagnostisert hvis en pasient med familiehistorie møtte enten Amsterdam kriteriene (I eller II) [35], [36] eller Bethesda kriterier (original eller revidert) [37], [38] eller bekreftet med germline mutasjon i en DNA mismatch reparasjon -genet [39], [40]. De uselekterte CRC svulster ble definert som pasienter fra naturen befolkningen eller sykehusbasert. De uselekterte CRC svulster inkludert sporadisk og LS CRC, som ble definert som total CRC.
Tumor Staging og Differensiering
Tumor iscenesettelse ble kategorisert som I, II, III og IV etapper basert på TNM klassifisering (The Union for International Cancer Kontroll [UICC]) [41]. Stage I: Kreften har begynt å spre seg, men er fortsatt i indre fôr. Stage II: Kreften har spredd seg til andre organer i nærheten av tykktarmen eller endetarmen. Det har ikke nådd lymfeknuter. Stage III: Kreften har spredd seg til lymfeknuter, men har ikke blitt gjennomført for å fjerne deler av kroppen. Stadium IV: Kreft har vært gjennomført gjennom lymfesystemet for å fjerne deler av kroppen. Differensiering ble gradert på en skala fra dårlig, moderat eller godt differensiering.
Arrangøren Regioner
Arrangøren regioner testet ble registrert som A, B, C og D regioner foreslått av Deng et al. [42], hvor primer-sekvenser ble gitt. Arrangøren regioner ble sjekket mot sekvensen -1000 til -1, i forhold til startkodonet av
MLH1
.
Molecular Klassifisering
MSI er vanligvis vurdert ved å analysere fem mikro markører (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, og D17S250) foreslått av National Cancer Institute [43]. En studie utvidet dette panelet til ti markører, som gjorde diagnostisering av MSI CRC lettere [38]. I denne meta-analyse, ble tre kategorier av MSI status definert i henhold til de følgende kriterier: to eller flere loci av fem loci med ustabilitet (eller ≥30-40% av loci hvis et større panel av markørene ble brukt) ble definert som MSI-H; ett locus med ustabilitet (eller 30-40% av loci i større paneler) ble definert som lavere nivå mikro ustabilitet (MSI-L); og ingen loci med ustabilitet (eller ingen åpenbar ustabilitet i større paneler) ble definert som mikro stabil (MSS). For papirer uten detaljert informasjon om MSI-H og MSI-L, kan bare to nivåer av mikro ustabilitet status kategoriseres: MSI-positive (MSI) og MSI-negative (MSS).
BRAF Hotell og
KRAS
status ble klassifisert i mutant og villtype.
MLH1
protein uttrykk status ble definert som positiv eller negativ.
Statistical Analysis
Den sammenslåtte hyppigheten av
MLH1
promoter metylering og 95% konfidensintervall ( 95% KI) ble estimert. Hyppigheten av
MLH1
promoter metylering ble sammenlignet i forskjellige tumor egenskaper. Heterogenitet blant studiene ble vurdert med Cochran Q test [44] og
I
2
statistikk [45], [46]. Når heterogenitet var ikke et problem (
I
2
verdier 50%), en fast effekt modellen ble brukt til å beregne parametere. Hvis det var betydelig heterogenitet (
I
2
verdier ≥50%), ble en tilfeldig effekt modellen som brukes til basseng data og forsøke å identifisere potensielle kilder til heterogenitet basert på subgruppeanalyser. Den sammenslåtte OR ble anslått for sammenhengen mellom
MLH1
promoter metylering og clinicopathological, molekylære egenskaper.
P
verdier tailed mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Publisering skjevhet ble evaluert med trakt tomten, Begg rang korrelasjon [47], og Egger er regresjon [48]. Hvis publikasjonsskjevhet eksisterte, ble det trim og fyll metode som brukes til å justere den samlede frekvens, samlet OR og 95% CI [49]. Data ble beregnet med Comprehensive Meta-Analysis V2.
Resultater
752 relevante artikler ble identifisert for første gjennomgang i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier. Etter screening, ble informasjon for 10528 personer fra 96 studier gjennomgått og inkludert i meta-analyser. Figur 1 viser den detaljerte utvelgelsesprosessen av artikler.
Frekvens av
MLH1
Arrangøren Metylering i Total CRC Svulster
Totalt var det 19 studier med 5584 pasienter demonstrere
MLH1
promoter metylering totalt CRC svulster. Den totale frekvens av
MLH1
promoter metylering var 20,3% (95% CI: 16,8 til 24,1%) (Tabell 1, figur 2). Det var signifikant heterogenitet blant studier (
I
2
= 87,896%).
slektstreet
Hyppigheten av
MLH1
promoter metylering var 18,7% (95% KI: 14,7 til 23,6%) i 3583 sporadisk CRC av 29 studier og 16,4% (95% KI: 11,9 til 22,0%) i 243 LS rapportert i åtte studier (tabell 1) . Hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i sporadisk MSI-H og LS CRC MSI-H var 73,6% (95% KI: 67,3 til 79,0%) og 15,3% (95% KI: 8,8 til 25,4%), henholdsvis (tabell 2). For MSI-H CRC, signifikant sammenheng mellom
MLH1
promoter metylering og familiehistorie ble observert (samlet OR = 20,828, 95% KI: 4,056 til 106,950;
P
0,001;
jeg
2
= 55,363%;. tabell 3), da samlet data på fire studier [50], [51], [52], [53]
Kjønn
Gender informasjon var tilgjengelig for 6 av de 19 studiene med totalt 555 kvinnelige og 699 mannlige pasienter [16], [21], [22], [54], [55], [56 ].
MLH1
promoter metylering i kvinnelig og mannlig var 20,8% (95% KI: 15,6 til 27,2%) og 11,8% (95% KI: 6,9 til 16,5%) i total CRC-gruppen (samlet OR = 1,641, 95% CI = 1,215 til 2,215;
P =
0,001;.
I
2
= 33,819%) (tabell 1 og tabell 3)
Tumor Sted
MLH1
promoter metylering ble observert hos 29,6% (95% KI: 20,4 til 40,8%) av de 474 proksimale svulster og 6,5% (95% KI: 3,0 til 13,4%) av 698 distale svulster i seks studier (tabell 1). Signifikant sammenheng ble observert mellom
MLH1
promoter metylering og svulst plassering (sammenslått OR = 3,804, 95% KI: 2,715 til 5,329;
P
0,001;
I
2
= 46,541%) (tabell 3). Disse dataene ble basert på seks studier med til sammen 1172 pasienter (tab 1).
Tumor Staging
Den samlede forekomsten av
MLH1
promoter metylering og samlet OR for Sammenhengen mellom
MLH1
promoter metylering og UICC scenen ble estimert i fire studier [54], [56], [57], [58] (Tabell 1 og Tabell 3). Den samlede forekomsten av
MLH1
promoter metylering i etapper I II og i etapper III IV var 22,4% (95% KI: 15,6 til 31,0%) og 25,5% (95% KI: 9,3 til 53,5%), henholdsvis (tabell 1). Sammenhengen mellom
MLH1
promoter metylering og svulst staging var ikke signifikant (sammenslått OR = 1,044, 95% KI: 0,441 til 2,471;
P =
0,922;
I
2
= 42,854%) (tabell 3).
Tumor Differensiering
Seks studier [16], [21], [54], [55], [56], [57 ] adressert hyppigheten av
MLH1
promoter metylering totalt CRC ifølge tumor differensiering. Hyppigheten av
MLH1
promoter metylering var 31,0% (95% KI, 24,6 til 38,1%) i 182 fattige differensierte CRC og 17,6% (95% KI, 11,9 til 25,3%) i 769 moderat eller godt differensiert CRC, henholdsvis (tabell 1).
MLH1
promoter metylering i dårlig differensiert CRC var betydelig høyere enn i moderat eller godt differensiert CRC (sammenslått OR = 2,131, 95% KI, 1,464 til 3,102;
P
0,001;
i
2
= 0,000%) (tabell 3).
mikro Ustabilitet
For total CRC,
MLH1
promoter metylering ble påvist i 62,6% (95% KI: 54,0 til 70,4%) av 968 MSI-H CRC i 12 studier, 12,2% (95% KI: 3,0 til 38,2%) av 344 MSI-L CRC i fire studier, 55,8% (95 % KI: 45,2 til 65,8%) av 1325 MSI CRC i 16 studier, og 5,2% (95% CI: 02.02 til 11.06%) av 1791 MSS CRC i 10 studier (
P
0,001) , henholdsvis (tabell 2). Signifikante forskjeller ble funnet mellom MSI vs. MSS, MSI-H vs. MSS, og MSI-H vs MSI-L (
P
0,001,
P
0,001, og
P
0,001, henholdsvis). Mens, ble observert noen forskjell mellom MSI-L og MSS (
P
= 0,380). For sporadisk CRC, den samlede forekomsten av
MLH1
promoter metylering var 73,6% (95% KI: 67,3 til 79,0%) i MSI-H CRC, 67,3% (95% KI: 47,1 til 82,7%) i MSI CRC, og 17,5% (95% KI: 10,0 til 29,0%) i MSS CRC (
P
0,001; tabell 2). I tillegg, for de 10 studier [16], [22], [53], [54], [57], [59], [60], [61], [62], [63] som gitt begge MSI og MSS status totalt CRC, den samlede OR for sammenhengen mellom
MLH1
promoter metylering og MSI status (MSI vs. MSS) var 27,096 (95% CI: 13,717 til 53,526;
P
0,001;
I
2
= 59,001%, tabell 3, figur S1)
MLH1
Protein Expression
I svulster med. et tap av
MLH1
protein uttrykk,
MLH1
promoter metylering ble påvist i 66,5% (95% KI: 44,4 til 83,2%) av 106 totalt CRC, 80,8% (95% CI: 75,3 til 85,3%) av 247 MSI-H CRC, 69,8% (95% KI: 45,5 til 86,5%) av 156 sporadisk CRC, og 37,8% (95% KI: 25,3 til 52,1%) av de 169 LS svulster (
P
0,001). Signifikante forskjeller ble observert når man sammenligner LS svulster vs totale CRC, LS svulster vs. sporadisk CRC og LS svulster vs. MSI-H CRC svulster (
P
= 0,032,
P
0,001 og
P
= 0,026, henholdsvis). For svulster med
MLH1
protein uttrykk,
MLH1
promoter metylering ble påvist i 11,9% (95% KI: 1,5 til 53,8%) av 67 totalt CRC og i 9,8% (95% KI : 3,4 til 25,2%) av 308 sporadisk CRC (
P
= 0,862; tabell 2). Seks studier [64], [65], [66], [67], [68], [69] gitt uttrykk status som et tap av
MLH1
protein uttrykk i 308 tilfeller og
MLH1
protein uttrykk i 75 tilfeller av sporadisk CRC. Den samlede analysen viste signifikant sammenheng mellom
MLH1
promoter metylering og
MLH1
protein uttrykk (OR = 14,919, 95% KI: 6,427 til 34,631%;
P
0,001 ;.
i
2
= 35,469%) (tabell 3)
BRAF
Mutation
Den samlede forekomsten av
MLH1
promoter metylering i 138
BRAF
-mutated og 764
BRAF
villtype CRC var 53,2% (95% KI: 27,7 til 77,2%) og 13,7% (95% KI: 5.1 32,0%) i tre studier (sammenslåtte OR = 9,419; 95% CI: 2,613 til 33,953;
P =
0,001;
i
2
= 67,030%) (tabell 2 og tabell 3). For de tre studiene som ga både MSI-H og
BRAF
mutasjonsstatus i CRC, den samlede OR for sammenhengen mellom
BRAF
mutasjonsstatus og
MLH1
promoter metylering var 37,615 i MSI-H CRC (95% CI: 10,011 til 141,311;
P
0,001;
i
2
= 0,000%) (tabell 3)
KRAS
Mutation
Den sammenslåtte hyppigheten av
MLH1
promoter metylering var 14,0% (95% KI: 10,2 til 19,0%) i 353
KRAS
-mutated og 21,8% (95% KI: 13,2 til 33,8%) i 570 villtype CRC, i tre studier [15], [21], [22] (sammenslått OR = 0,476; 95% CI: 0,322 til 0,703 ;
P
0,001;
I
2
= 49,293%) (tabell 2 og tabell 3). Videre ble det observert en statistisk signifikant sammenheng mellom
MLH1
promoter metylering og
KRAS
mutasjon i MSI CRC (OR = 0,340; 95% CI: 0,167 til 0,693;
P =
0,003;.
i
2
= 0,000%) (tabell 3)
publikasjonsskjevhet
for hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i MSI CRC og MSI-H CRC, trakten plottet virket asymmetri (Figur S2 A og B). Trakt tomt for sammenhengen mellom
MLH1
promoter metylering og svulst plassering (proksimale vs. distal) syntes også asymmetri (Figur S3). Begg rang korrelasjon og Egger er regresjon metoder støttet betydelig publikasjonsskjevhet videre. Med trim og fylle metode, den justerte frekvensen av
MLH1
promoter metylering redusert fra 55,8% til 36,7% i MSI CRC og fra 62,6% til 53,5% i MSI-H CRC. Den sammenslåtte OR for sammenhengen mellom
MLH1
promoter metylering og svulst plassering redusert fra 3,804 (95% KI: 2,715 til 5,329) til 3,172 (95% KI: 2,323 til 4,331)
Diskusjon.
Vår meta-analyse antydet at hyppigheten av
MLH1
promoter metylering totalt CRC var 20,3%. De var 18,7% i sporadisk CRC og 16,4% i LS CRC, henholdsvis; Det ble ikke observert signifikante assosiasjoner mellom
MLH1
promoter metylering og kjønn, tumor plassering, tumor differensiering, MSI,
MLH1
protein uttrykk, og
BRAF
mutasjon.
Den sammenslåtte
MLH1
arrangøren metylering frekvenser var 16,4% og 20,5% i 4 populasjonsbaserte studier og 16 sykehusbaserte studier (En studie [53] inkluderte 1061 populasjonsbasert og 172 sykehusbasert CRC). Totalt CRC, frekvensen på
MLH1
arrangøren metylering mellom sykehusbaserte og populasjonsbaserte studier var ikke signifikant forskjellig (
P
= 0,279) (tabell 1).
A, B, C og D regioner i
MLH1
promoter ble oftest testet for metylering. Men bare én studie testet
MLH1
promoter metylering i «A» region [69], tre studier testet
MLH1
promoter metylering i «C» region [56], [57] [70], andre 15 studier ikke gir konkrete A, B, C eller D regioner totalt CRC.
MLH1
promoter metylering frekvens i «A» region (66,9%) var signifikant høyere enn i «C» region i CRC (26,4%;
P
= 0,001) (tabell S1). Det kan være på grunn av variasjonen av metylering status i ulike regioner av
MLH1
promoter.
MLH1
promoter metylering ble påvist i totalt 12 studier med 968 MSI -H CRC med en frekvens på 62,6%. Etter justeringen av trim og fylle metode, redusert den samlede frekvensen til 53,5%. Den sammenslåtte
MLH1
promoter metylering i 249 sporadisk MSI-H CRC var 73,6%, betydelig høyere enn i 95 LS MSI-H CRC (15,3%). Følgende kan forklare våre resultater: i sporadisk CRC, ble MSI-H hovedsakelig forårsaket av
MLH1
arrangøren metylering [13], [71]; mens i LS CRC, MSI-H ble hovedsakelig forårsaket av MMR inaktivering på grunn av germline mutasjon [72].
I sporadisk CRC, indikerte vår meta-analyse at
MLH1
promoter metylering frekvens i 308 CRC med
MLH1
protein uttrykk (9,8%), som var lavere enn i 156 CRC uten
MLH1
protein uttrykk (69,8%,
P
0,001) . I CRC med tap av
MLH1
protein uttrykk,
MLH1
promoter metylering var signifikant høyere i sporadisk CRC (69,8%) enn i LS CRC (37,8%,
P =
0,026). I sporadisk MSI-H CRC med tap av
MLH1
protein,
MLH1
promoter metylering frekvensen var 86,3%.
MLH1
arrangøren metylering kan forklare mer brøkdel av
MLH1
genet Slå i sporadisk CRC enn i LS CRC. I denne systematiske og meta-analyse, kan vi se at den høyeste frekvensen av
MLH1
promoter metylering var i MSI-H CRC med tap av
MLH1
protein, følgende i sporadisk CRC uten
MLH1
protein uttrykk, og de laveste i sporadisk CRC med
MLH1
protein uttrykk.
hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i
BRAF
mutert total CRC var 53,2%, betydelig høyere enn i
BRAF
villtype total CRC 13,7% (
P =
0,001). I kontrast til
MLH1
promoter metylering frekvens i
KRAS
mutert total CRC (14,0%) var betydelig lavere enn i
KRAS
villtype total CRC (21,8%) (
P
0,001). Den største befolkningsbaserte studien [21] observerte lignende resultater, frekvensene av
MLH1
arrangøren metylering var 46,8% (51/109) i
BRAF
mutert CRC og 17,4% (97/559 )
BRAF
villtype CRC (
P
0,001); mens de var 15,5% (40/258) i
KRAS
mutert CRC og 26,2% (112/428)
KRAS
villtype CRC (
P =
0,001) . I MSI CRC, ble lignende resultater også observert.
MLH1
promoter metylering frekvens i
BRAF
mutert MSI-H CRC (94,5%) var signifikant høyere enn i
BRAF
vill MSI-H CRC (28,2%) (
P
0,001). Mens den
MLH1
promoter metylering frekvens i
KRAS
mutert MSI CRC (25,9%) var betydelig lavere enn i
KRAS
vill MSI CRC (50,4%) (
P =
0,003). Følgende kan forklare resultatene: colontumorer fremdrift av distinkte gener fra RAS /RAF /MAP kinase pathway, avhengig av den genetiske /epigenetisk arrangement underliggende MMR-mangel (mutasjon og tap forårsaket av
MLH1
promoter metylering). MSI-H-tumorer med MMR genmutasjoner (arvelige og sporadiske former) min fortrinnsvis rettet mot
KRAS
, mens MSI-H-tumorer med
MLH1
promoter metylering kan fortrinnsvis være rettet mot
BRAF
genet [73]. I tillegg metylering av
MGMT
var assosiert med
KRAS
mutant CRC, men ikke av
BRAF
mutant CRC kan også støtte resultatene av vår meta-analyse [20] .
Vår studie antydet at hyppigheten av
MLH1
promoter metylering var høyere hos kvinner, proksimale svulst plassering og dårlig differensiering. Studien rapporterte at MSI CRC hadde en veldig distinkt clinicopathological fenotype, som var vanlig mucinous, dårlig differensiert, presentere på tidligere Dukes «stadium, og i den proksimale side av tykktarmen [74]. MSI CRC var også ofte kvinner og eldre ved diagnose. Videre, i sporadisk CRC, MSI ble hovedsakelig forårsaket av
MLH1
promoter metylering. Derfor MSI CRC og
MLH1
promoter metylering CRC kan ha lignende clinicopathological fenotype. Men de underliggende mekanismene må undersøkes.
Heterogenitet faste i vår meta-analyse. De follo kan forklare kildene til heterogenitet. For det første,
MLH1
promoter metylering ble testet i ulike promoter regioner. En studie testet i «A» region; tre studier testet i «C» region; 15 andre studier ikke leverer spesifikke regioner testet. I tillegg kan ulike aldersgrupper av forsøkspersonene også forklare heterogenitet. Gener for individuell progressivt metylert med aldring skyldes kromosom ustabilitet [75]. Men bare tre av 19 studier har gitt informasjonen alder av forsøkspersonene [16], [54], [55].
Selv om denne meta-analysen gir noen robuste resultater, begrensninger eksisterte også som alle de meta -analyse. For det første, kostholdsfaktorer, røyke og drikke alkohol kan påvirke
MLH1
promoter metylering. Mangel på disse originale data fra studiene anmeldt begrenset vår videre evaluering av deres effekt på
MLH1
arrangøren metylering [76], [77], [78]. Dernest mangler av de opprinnelige dataene begrenset vår videre evaluering av samspillet mellom de clinicopathological og molekylære variabler i CRC. For det tredje, utbredelsen av
MLH1
promoter metylering i CRC kan øke med aldring. Imidlertid gjorde de fleste studiene ikke gir denne informasjonen, som begrenset vår ytterligere evaluere deres effekt på
MLH1
arrangøren metylering
I sammendraget, denne systematisk oversikt og meta-analyse utbyttet noen konklusjoner.:
MLH1
metylering totalt CRC var 20,3%; de var 18,7% i sporadisk CRC og 16,4% i LS CRC, henholdsvis;
MLH1
promoter metylering kan være signifikant assosiert med kjønn, tumor plassering, tumor differensiering, MSI,
MLH1
protein uttrykk, og
BRAF
mutasjon.
støtte Informasjon
Figur S1.
Forest tall for sammenslutning av
MLHI
promoter metylering og MSI status i CRC svulster (MSI vs. MSS).
doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s001 plakater (DOC)
Figur S2.
Trakt tomt på loggen (hendelsesfrekvens) versus standardfeilen for hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i CRC svulster: (A) MSI og (B) MSI-H.
doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s002 plakater (DOC)
Figur S3.
Trakt handlingen i logg odds ratio versus standardfeilen for hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i CRC svulster: Proximal vs. Distal.
doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s003 plakater (DOC)
Tabell S1.
Felles hyppigheten av
MLH1
promoter metylering i kolorektal kreftpasienter med andre subgruppeanalyse.
doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s004 plakater (DOC)
Tekst S1.
PRISMA Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s005 plakater (DOC)
Tekst S2.
omtale protokollen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0059064.s006 plakater (DOC)
