Abstract
Bakgrunn
Emerging bevis tyder på at enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i mikroRNA-gener kan delta i patogenesen av lungekreft ved å endre ekspresjon av tumorrelaterte microRNAs. Flere studier ble undersøkt i de siste årene for å vurdere sammenhengen mellom HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme og økt /redusert kreftrisiko lunge. I denne studien, utførte vi en meta-analyse for å systematisk oppsummere mulig sammenheng.
metodikk /hovedfunnene
Vi utførte en meta-analyse av 4 case-control studier som inkluderte 2219 lunge -cancer saker og 2232 kreftfrie kontroller. Vi evaluerte styrken av foreningen bruker odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS). I den totale analyse, ble det funnet at den rs11614913 polymorfismen betydelig forhøyet risiko for lungekreft (CC versus (v) TT OR = 1,26, 95% CI 1,07 til 1,49, p = 0,007; CC /CT vs. TT: OR = 1,13, 95% KI 0,98 til 1,29, P = 0,007; C vs. T: OR = 1,12, 95% CI 1.3 til 1.22, P = 0,008). I subgruppeanalyse etnisitet, ble statistisk signifikant økt kreftrisiko funnet blant asiater (CC vs TT: OR = 1,30, 95% KI 1,10 til 1,54, P = 0,003; CT vs TT: OR = 1,16, 95% KI 1,01 -1,34, p = 0,039; CC vs. CT /TT: OR = 1,21, 95% KI 1,04 til 1,41, P = 0,012; C vs. T: OR = 1,14, 95% KI 1,05-1,25, P = 0,002). For europeere, ble en signifikant sammenheng med risikoen for lungekreft funnet i recessive modell (CC vs. CT /TT: OR = 0,63, 95% KI 0,40 til 0,98, P = 0,040). Ingen publikasjonsskjevhet ble funnet i denne studien.
Konklusjon /Betydning
Vår meta-analyse antyder at rs11614913 polymorfisme er betydelig forbundet med økt risiko for lungekreft, spesielt blant asiater. Dessuten kan det C-allelet av rs11614913 polymorfisme bidra til økt risiko for lungekreft
Citation. Yuan Z, Zeng X, Yang D, Wang W, Liu Z (2013) Effekter av Common Polymorphism rs11614913 i Hsa-MIR -196a2 på Lung Cancer Risk. PLoS ONE 8 (4): e61047. doi: 10,1371 /journal.pone.0061047
Redaktør: Giuseppe Viglietto, Universitetet Magna Graecia, Italia
mottatt: 21 september 2012; Godkjent: 05.03.2013; Publisert: 12. april 2013
Copyright: © 2013 Yuan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81102746, 81100077, 31201768), Beijing Natural Science Foundation (5113033), Kina Postdoktor Science Foundation finansiert prosjekt (2012M510011), Research Foundation i staten human Resource departementet for vitenskap og Utdanningsdepartementet for Returned kinesiske forskere, New Star Project of Peking Union Medical College, Youth Foundation of Peking Union Medical College, forsknings~~POS=TRUNC for doktorgradsutdanning av høyere utdanning (20111106120028), «Major Drug Discovery» stor vitenskapelig og teknologisk forskning «12te femårs-plan «(2012ZX09301-002-001), Kina Medical Board of New York (A2009001) gitt til Zhihua Liu. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis, og forekomsten har økt betydelig de siste tiårene. Mer enn én million dødsfall er rapportert på verdensbasis hvert år, og fem-års overlevelse er mindre enn 15% [1], [2]. Selv om miljøfaktorer og livsstil kan bidra til økt risiko for lungekreft, kan genetiske faktorer spiller en avgjørende rolle i patogenesen av lungekreft. Videre gjeldende prioritet for lungekreft forskning er å identifisere genetiske endringer som er direkte involvert i lunge kreftutvikling. Molekylære epidemiologiske studier tyder på at et stort antall genetiske varianter er blitt identifisert til å være potensielt forbundet med risikoen for lungekreft [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]. Imidlertid er pålitelige markører fortsatt mangler og de molekylære mekanismer som bidrar til patogenesen av lungekreft fortsatt dårlig forstått.
microRNAs (mirnas) er små ikke-koding, single-RNA molekyler av ~ 22 nukleotider som skjema basepar med mål messenger RNA (mRNA), som fører til negativt regulere translasjonsforskning stabilitet og effektivitet [14], [15]. Undersøkelser viste at mirnas regulere i forskjellige biologiske prosesser inkludert organutvikling, cellevekstregulering, celledifferensiering, apoptose og tumorigenesis [10], [14], [16], [17], [18]. Dessuten har en økende mengde bevis understøttet på at mirnas spiller en viktig rolle i de forskjellige humane cancere utvikling og progresjon, inkludert lungekreft, ved å regulere ekspresjonen av tumorsuppressorgener eller proto-onkogener [7], [9], [10 ], [19].
enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) eller mutasjoner som forekommer i miRNA genet område kan ha virkninger på funksjonen av mirnas gjennom å endre mirnas ekspresjon og /eller modning, og følgelig bidrar til cancer susceptibility [15 ], [20], [21], [22], [23]. Nylig har flere studier undersøkt genetisk variant i forløperen eller modent miRNA sekvens av HSA-MIR-196a2 (rs11614913 [Homo sapiens], cytosin til tymin, C → T), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/prosjekter /SNP) som mulig biomarkør, som var assosiert med multiple slag av kreft, så som lungekreft [8], [9], [10], [11], [12], [13], brystkreft [24] , [25], [26], magekreft [27], [28], leverkreft [29], [30], [31], galleblærekreft [32], prostatakreft [33], spiserørskreft [34] , [35] og andre [36], [37]. Men de observerte sammenslutninger av disse studiene forbli i konflikt enn absolutt og en enkelt studie kan være for seg svak til å detektere små effekter av genetiske varianter for kreft, spesielt når prøvestørrelsen er forholdsvis liten. Den meta-analyse kan gi mer troverdig bevis gjennom systematisk oppsummerer eksisterte data. Selv om flere meta-analyser har utført assosiasjoner mellom rs11614913 polymorfisme og mottakelighet for integrerte ulike kreft [15], [21], [22], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], men ikke uavhengige vist i lungekreft. Dessuten gjorde disse metaanalyser ikke melde alle kvalifiserte case-kontrollstudier på lungekreft, og dermed kan begrense effekten av å oppdage potensielle assosiasjoner mellom rs11614913 polymorfisme og risikoen for lungekreft [15], [43], [44], [ ,,,0],45]. Derfor, i denne studien, med tanke på den viktige biologiske funksjonen til HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme i kreftfremkallende prosessen, gjennomførte vi en oppdatering meta-analyse for å kombinere alle kvalifiserte publisert case-kontrollstudier tilgjengelig og utlede mer presise og omfattende estimering av assosiasjoner mellom rs11614913 polymorfisme og mottakelighet for lungekreft.
Materialer og metoder
Identifikasjon av utvalgte studier
Vi har gjennomført et systematisk søk ved hjelp av PubMed, Excerpta Medica Database ( EMBASE), ISI Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Science, Wiley Online Library, kinesisk Biomedical Litteratur Database (CBM) og kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI) databaser med det siste søket oppdatert 31. august 2012. følgende søkeord ble analysert: «mikroRNA ELLER mir ELLER miRNA», «lungekreft eller svulst eller tumor eller svulst eller kreft», «gen eller allel ELLER polymorfisme ELLER variasjon», og «196a2 OR rs11614913». Søke ble undersøkt uten begrensning på utgivelsesdato og språk. Vi evaluerte alle potensielt tilhørende publikasjoner for å hente de mest kvalifiserte studier. Referanselister ble gjennomsøkt manuelt for å ytterligere identifisere ytterligere kvalifisert litteratur
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Følgende inklusjonskriterier ble analysert i å velge studier for dagens meta-analyse. (1) evaluering av HSA -miR-196a2 rs11614913 polymorfi og lunge kreft; (2) Bruk en uavhengig case-control design studier for mennesker; (3) som beskriver nyttige allel og genotypefrekvensene for å estimere en odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% CIS); (4) bare fulltekst manuskripter ble inkludert. De viktigste eksklusjonskriteriene var: (1) duplisering av de tidligere publikasjoner; (2) abstrakt, kommentar og vurdering; (3) ble rapportert ingen tilstrekkelige data.
Data Extraction
Tre etterforskere (Yuan, Zeng og Yang) hentet alle data uavhengig, oppfylte inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Avvik ble avgjøres av andre forskere (Wang og Liu) til enighet ble oppnådd på alle varer. Følgende saker ble tatt fra hver kvalifisert publikasjon: den første forfatterens navn, årstall, land opprinnelse, etnisitet, antall tilfeller og kontroller, allel og genotypefrekvensene for saker og kontroller, og genotyping metode. Ulike etniske utforkjøringer ble kategorisert som asiatisk og kaukasisk.
Statistical Analysis
Vi utførte PRISMA sjekkliste som protokollen for meta-analyse og fulgt retningslinjene (tabell S1) [46]. Avgang av frekvenser av HSA-MIR-192a rs11614913 polymorfisme fra forventning etter Hardy-Weinberg likevekt i kontroll befolkningen ble vurdert ved hjelp av godhet-of-fit chi-kvadrat test og en P-verdi 0,05 ble betraktet som signifikant ulikevekt. Styrken i sammenhengen mellom HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfismer og mottakelighet for lungekreft ble evaluert av ORS med 95% CIS. Betydningen av de sammenslåtte ORS ble bestemt av Z-test, og P-verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. De sammenslåtte Ors ble hentet fra kombinasjon av enkelt-studier ved homozygot sammenligning (CC versus (vs) TT), heterozygot sammenligning (CT vs TT), dominant og recessive modeller (CC /CT vs. TT, og CC vs. CT /TT), allel sammenligning (C vs T), respektivt. Subgruppeanalyser ble undersøkt av rase nedstigningen. Den chi-kvadrat-baserte Q-test [47], [48] og jeg
2 index [49] ble brukt til å kontrollere heterogenitet mellom ulike studier. En P-verdi 0,10 og /eller jeg
2 index 50% for Q-test indikerte eksistensen av bemerkelsesverdige heterogenitet blant studier [50], den samlede ORS estimat av hver studie ble beregnet ved randomisert effekter modellen (DerSimonian og Laird metode) [51]. Ellers ble det faste effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) benyttes [52]. Publikasjonsskjevhet av litteratur ble diagnostisert med Begg er trakt plott og Egger lineære regresjon metode [53]. En P-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet. I Begg trakten tomten ble standard feil av logaritmen (Log) for OR plottet mot sin OR, og logg eller ble plottet mot standard feil av loggen eller for hver registrerte studie [54]. Alle analyser ble utført med Stata (versjon 11.0, STATA Corporation, College Station, TX, USA)., Og alle testene var tosidig
Resultater
Kjennetegn på Kvalifiserte Studies
i alt 72 artikler ble hentet av litteratur søk fra PubMed, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Science, Wiley Online Library, CBM og CNKI databaser, ved hjelp av ulike kombinasjoner av sentrale begreper. Som vist i figur 1, etter vårt utvalg, 4 case-kontrollstudier oppfylte inklusjonskriteriene [8], [10], [11], [12], inkludert 2219 tilfeller og 2232 kontroller. Det var tre studier av asiater og en studie av europeere populasjoner. De genotyping metoder ble benyttet i forbindelse med studier inkludert polymerase chain reaction-rflp (PCR-RFLP), Fuorescence /PCR-smeltekurve analyse (PCR-MCA), PCR-høy oppløsning smelte analyse (PCR-HRMA) og sekvense~~POS=TRUNC Taqman. Fordelingen av genotyper i kontrollene av alle studier ikke avvike fra Hardy-Weinberg likevekt (tabell 1). Hovedtrekkene i de inkluderte publikasjoner undersøker sammenslutning av rs11614913 polymorfisme med lungekreft ble presentert i tabell 1.
Meta-analyse resultater
Det var en tydelig variasjon i allel frekvensen av HSA-MIR-196a2 rs11614913C T polymorfisme blant kontrollene på tvers av ulike etnisiteter. C-allelet hyppigheten av rs11614913C T polymorfisme varierte fra 45,27% til 68,60% i asiatiske og kaukasiske kontroller. I kaukasiere kontroller, C allelfrekvens var 68,60%, noe som var høyere enn i asiatiske kontroller (46,05%, χ
2 = 49,59, P 0,01). Tidligere studier rapporterte de parallelle observasjoner [21], [38]
sammendrag av denne meta-analysen for foreningen styrke mellom rs11614913C . T polymorfisme og mottakelighet for lungekreft ble vist i tabell 2. Det ble en statistisk økt risiko for lungekreft i tre genetiske modeller (CC vs TT: OR = 1,26, 95% KI 1,07 til 1,49, P = 0,007, figur 2; CC /CT vs TT: OR = 1,13, 95% KI 0,98 -1,29, p = 0,007; C vs. T: OR = 1,12, 95% CI 1.3 til 1.22, P = 0,008). Dessuten fant vi en marginal betydning i heterozygote sammenligning (CT vs TT: OR = 1,15, 95% KI 1,00 til 1,33, P = 0,053). Våre data antydet at transporten av den C-allel av rs11614913 polymorfisme ble funnet å være assosiert med den økte risikoen for lungekreft. Vi utførte også subgruppeanalyse for rs11614913C T polymorfisme i henhold til ulike etnisiteter. For den asiatiske gruppen, ble betydelig økt risiko for lungekreft som finnes i fire genetiske modeller (CC vs TT: OR = 1,30, 95% KI 1,10 til 1,54, P = 0,003, figur 3, CT vs TT: OR = 1,16, 95% KI 1,01 til 1,34, P = 0,039; CC vs. CT /TT: OR = 1,21, 95% KI 1,04 til 1,41, P = 0,012; C vs. T: OR = 1,14, 95% KI 1,05-1,25, P = 0,002), med unntak av dominerende modellen (CC /CT vs. TT: OR = 1,13, 95% CI 0,99 til 1,30, p = 0,077). Som for den kaukasiske gruppen signifikant sammenheng mellom rs11614913C T polymorfisme og redusert risiko for lungekreft ble funnet i recessiv modell (CC vs. CT /TT: OR = 0,63, 95% CI 0,40 til 0,98, P = 0,04). Men det var ingen tegn til signifikant sammenheng mellom rs11614913C T polymorfisme og risiko for lungekreft i fire genetiske modeller (CC vs TT: OR = 0,50, 95% KI 0,20 til 1,29, P = 0,151; CT vs. TT : OR = 0,74, 95% KI 0,30 til 1,84, P = 0,515; CC /CT vs TT: OR = 0,88, 95% KI 0,37 til 2,06, P = 0,767; C vs. T: OR = 0,73, 95% KI 0,49 til 1,07, P = 0,107)
OR:. odds ratio; KI: konfidensintervall; I-squared, måle å kvantifisere graden av heterogenitet i meta-analyser. Rutene og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen spesifikk vekt. Diamanten representerer samlet OR og 95% KI
OR:. Odds ratio; KI: konfidensintervall; I-squared, måle å kvantifisere graden av heterogenitet i meta-analyser. Rutene og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen spesifikk vekt. Diamanten representerer samlet OR og 95% CI.
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av inkluderte litteratur. Resultatene fra denne studien antydet at ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble observert i noen sammenligning modell (alle P 0,05). Som vist i figur 4, figurer av trakt tomter for homozygot sammenligning (CC vs TT) virket tilnærmet symmetrisk, og Egger test viste ikke signifikant statistisk bevis for publikasjonsskjevhet
OR:. Odds ratio; Logg OR er plottet versus standard feil av loggen eller for hver registrerte studien. Horisontal linje står for gjennomsnittlig effektstørrelse. Hver sirkel punkt representerer en egen studie for den angitte sammenhengen mellom HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme og risikoen for lungekreft ved homozygot sammenligning (CC vs TT).
Diskusjoner
Forrige studier tyder på at mirnas delta i viktige biologiske prosesser, og regnes som en nøkkelfaktor i onkogenese. Mye forskningsinnsats er blitt rettet mot å forstå rollen av SNP er tilstede i forløperen og modne miRNA og deres innflytelse på gen-funksjon eller ekspresjon, cancer susceptibility, og progresjonen av forskjellige sykdommer. Identifiseringen av SNPs er viktig å bidra til å forutsi individuelle og befolkningen risiko og forstå patogenesen av kreft. Mange studier viste at HSA-MIR-196a2 rs11614913 SNP var signifikant assosiert med den følsomhet av ulike kreftformer så som lungekreft [8], [9], [10], [11], [12], [13], bryst kreft [24], [25], [26], magekreft [27], [28], leverkreft [29], [30], [31], galleblærekreft [32], prostatakreft [33], øsofageal kreft [34], [35]. Som for lungekreft, Tian et al. fant at rs11614913 variant homozygot CC var forbundet med ~ 25% betydelig økt risiko for lungekreft sammenlignet med villtype-homozygot TT og heterozygot TC in Chinese populasjonen (CC vs. CT /TT: OR = 1,25, 95% CI 1,01 til 1,54 , P = 0,038) [8]. Hong et al. observasjoner foreslått at bærere med TC /CC genotype av rs11614913 hadde høyere risiko for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) å sammenligne med TT bærere (TC /CC vs TT: OR = 1,42, 95% KI 1,03 til 1,94, P 0,05 ). Når gruppert etter alder, kjønn, røykestatus, og familiens historie av kreft, ble signifikante assosiasjoner funnet mellom TC /CC genotype av rs11614913 polymorfisme og risikoen for NSCLC i undergrupper av dem som var i aldersgruppen over 60 år (OR = 1,43 , 95% CI 1.1 til 2.3, P 0,05), røykere (OR = 1,49, 95% CI 1.5 til 2.13, P 0,05), menn (OR = 1,53, 95% CI, 01.09 til 02.16, P 0,01), og de uten en familiehistorie med kreft (OR = 1,55, 95% CI 1.9 til 2.21, P 0,01). Således, Hong et al. indikerte at HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme kan påvirke rolle reguleringsprosesser i koreansk NSCLC pasienter [11]. Hu et al. observert uttrykket nivåer av modne HSA-MIR-196a2 ble økt i rs11614913 CC genotype i humane lungekreft vev og bindingsanalyser viste at rs11614913 polymorfisme kan endre binding av modne HSA-MIR-196a2 til målet mRNA. Videre HSA-MIR-196a2 rs11614913 homozygot CC var assosiert med en 1,76-fold-forhøyet hazard ratio (HR) for ugunstig total overlevelse av NSCLC (CC vs TT /CT, HR = 1,76, 95% KI 1,34 til 2,32, P 0,001). Personer med CC genotype av HSA-MIR-196a2 ble hovedsakelig redusert overlevelse av NSCLC kinesiske pasienter. CC eller CC /CT-genotyper betydelig økt risiko for lungekreft. Således Hu et al. slås at rs11614913 polymorfisme kan være en prognostisk biomarkør for lungekreft [9]. Vinci et al. indikerte at en betydelig økning av HSA-MIR-196a2 uttrykk i NSCLC (33,7 ± 8,9) i forhold til paret som ikke er berørt vev (1,9 ± 0,5) ble oppdaget (P 0,001). Videre Vinci et al. funnet en signifikant sammenheng mellom rs11614913 CC genotype og høy ekspresjon, mens TT genotype viste en meget lav ekspresjon i forhold til både CT- (P = 0,005) og CC-genotyper (P 0,01). Imidlertid Vinci et al. ikke klarte å finne noen sammenheng mellom rs11614913 genotyper og risikoen for NSCLC (P 0,05) [12]. Yoon et al. vist seg at når oppdelt av tumorstadium, den rs11614913 genetisk variant positivt korrelert med en bedre regelmessighet overlevelse (RFS) (justert HR = 0,60, 95% CI 0,38 til 0,94) hos pasienter med stadium II og III stadium sykdom. Disse resultatene antydet at rs11614913 polymorfismen var assosiert med prognosen hos pasienter med fullstendig resekterte NSCLC [13]. Kim fant at CC genotype var assosiert med en 1,45 ganger økt risiko for lungekreft sammenlignet med TT genotypen i koreansk befolkning (CC vs TT: OR = 1,45, 95% KI 1,07 til 1,98, P = 0,02), noe som gir mer troverdighet at rs11614913 polymorfi påvirkninger mottakelighet for lungekreft [10]. Men foreninger observerte fortsatt kontroversielle og mangelfulle, på grunn av den relativt liten utvalgsstørrelse og potensialet favorisering av saken utvalg.
Flere tidligere meta-analyser er utført for å avdekke potensielle sammenslutninger av HSA-MIR -196a2 rs11614913 polymorfisme med generelle kreft mottakelighet. Xu et al. [15] Han et al. [43] og Wang et al. [44] både identifisert at T-allelet eller dets bærere av rs11614913 polymorfisme var assosiert med generell redusert kreftrisiko. I en annen meta-analyse, ble samlet økt kreftrisiko med C-allelet eller dets bærere av rs11614913 polymorfisme finnes i alle genetiske modeller (P 0,05) [45]. I stratifisert analyse av krefttyper, Han et al. [43], Wang et al. [44] og Wang et al. [45] fant at rs11614913 polymorfisme var signifikant assosiert med lungekreft i subgruppe analyse. Men subgruppeanalyse bare inkluderte tre studier og asiatisk etnisitet [8], [10], [11]. Til dags dato er det ingen meta-analyse med fokus på sammenhengen mellom HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme og risikoen for lungekreft. Det var noen av de tidligere meta-analyser evaluert foreningen av rs11614913 polymorfisme og lungekreft ved hjelp av subgruppeanalyse [15], [43], [44], [45]. Dessverre ble påliteligheten av konklusjonene begrenset på tvers av disse meta-analyser som kan i det minste delvis på grunn av det faktum at ingen av disse meta-analyser registrert alle tilgjengelige case-control studier om sammenhengen mellom rs11614913 polymorfisme og risikoen for lungekreft. Videre, når angå med etnisitet, ble bare asiater populasjoner inkludert i disse meta-analyser. I dagens meta-analyse, med fokus på lungekreft, vi systematisk oppsummert alle tilgjengelige case-kontrollstudier up-to-date på sammenhengen mellom rs11614913 polymorfisme og kreftrisiko lunge gjennom å drive til omfattende litteratursøk i flere databaser uten å begrense utgivelsesdato og språk. Totalt 4 kvalifiserte case-kontrollstudier (2219 tilfeller og 2232 kontroller) ble inkludert i denne oppdaterte meta-analyse [8], [10], [11], [12], inkludert tre studier av asiater og en studie av europeere populasjoner (tabell 1). Vår undersøkelse antydet at nærværet av C-allel i betydelig grad øker risikoen for lungekreft med sammenligning til T allel. Videre ble rs11614913 polymorfisme funnet å være assosiert med en signifikant økt risiko for lungekreft i CC homozygot og CC /CT genotype i motsetning til TT homozygot (tabell 2). I undergruppen av etnisitet, vi har oppdaget signifikant sammenheng mellom rs11614913 polymorfisme og økt risiko for lungekreft blant asiater (tabell 2). Interessant, tvert imot, fant vi at rs11614913 polymorfisme kan være potensielt assosiert med redusert kreftrisiko lunge i kaukasiere, mens bare en signifikant sammenheng med redusert risiko for lungekreft ble funnet i recessive modell (P = 0,040, Tabell 2). Dermed kan C-allelet av rs11614913 polymorfisme bidra til økt kreftrisiko lunge i asiater, men redusert i europeere, noe som tyder på potensielt ulike mekanismer i annen etnisitet basert på forskjellig genetisk bakgrunn og miljøet de levde i [45], [55]. Tidligere studier godkjent som mirnas deltatt i menneskelig tumorigenesis [56], [57], [58], og SNPs eller genetiske mutasjoner i mirnas sekvens kan endre mirnas uttrykk eller modning [11]. Dysfunksjon i mirnas som retter seg mot onkogene eller tumor suppressor aktivitet kan påvirke utviklingen av kreft [13], [59], [60], [61]. Basert på den viktige rollen som rs11614913 polymorfisme lokalisering i HSA-MIR-196a2 3’mature sekvens påvirker miRNA modning og målet mRNA mulighet [21], [62], er det biologisk plausibel at genetiske varianter av HSA-speil 196a2 kunne modulere faren for kreft. Derfor ble disse mulige sammenhenger fra denne studien postulert å være koblet til differensial-bindingskapasiteten til sine mål-mRNA og den endrede ekspresjon og funksjonelle av modent HSA-MIR-196a2. Resultater fra denne oppdaterte meta-analyse støttes videre at HSA-MIR-196a2 genetiske varianter kan avgjørende endre risikoen for lungekreft. Det var flere biokjemiske studier på rs11614913 polymorfisme bekreftet funnene i vår meta-analyse. Hoffman et al. indikerte at rs11614913 polymorfisme kan påvirke behandlingen av miRNA forløper til sin modne form og endre sitt mål genuttrykk [25]. Hu et al. rapportert at rs11614913 polymorfisme ha en innvirkning på bindingen av HSA-mir-196a2-3p til lymfocytt-spesifikt protein ett gen (LSP1) mRNA gjennom å generere LSP1 3′-uoversatt region (3’UTR) luciferase reporter plasmider som ble transfektert med HSA-mir-196a2 uttrykk plasmider eller kjemisk syntetiserte modne HSA-mir-196a2-3p mirnas i kinesisk hamsterovarie (CHO), 293T, og A549 cellelinjer [9]. Tidligere studier viser at flere kreftrelaterte gener, for eksempel homeobox (HOX) genet klynge, var forbundet til lungekreft utvikling og metastasering [63], [64]. Deregulert HOX-genene uttrykk er påvist i lungekreft [65]. Yekta et al. antydet at rs11614913 polymorfisme kan endre moden MIR-196a uttrykk, som delvis styrer spalting av HOX-genet klynge [66]. Hamada et al. rapporterte at unormal ekspresjon av homeobox D3-genet (HOXD3) i humane lungekreftceller A549 forhøyet invasjon og metastase ved å koordinere ekspresjon av metastase-assosierte molekyler [63]. Vår meta-analyse, men med begrensninger, gitt mer tilstrekkelig bevis for at HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme var en funksjonell polymorfisme på lungekreft mottakelighet basert på større utvalgsstørrelser og økt statistisk styrke sammenlignet med tidligere meta-analyser, spesielt når de forskjellige etnisitet har blitt tatt inn i betraktning. Flere studier bør undersøkes for å bekrefte resultatene. Spredning av offentlige dataregistre skaper behov for meta-analyse, som er en vanlig metode for å effektivt vurdere, integrere og validere relaterte datasett [67] -. [73]
Noen fordeler kan bli markert i studien. For det første, vår studie belyse sammenhengen mellom HSA-MIR-196a2 polymorfisme og økt risiko for lungekreft systematisk og grundig. Dernest, i henhold til våre kriterier, alt inkludert studier i vår meta-analyse hadde akseptabel kvalitet og antall saker og kontroller ble samlet inn fra alle inkluderte studiene, som i betydelig grad økt den statistiske kraften. For det tredje ble ingen bevis for publikasjonsskjevhet observert, noe som indikerer at hele samlede resultatene kan være objektiv. For det fjerde studien antydet at funksjonell polymorfisme av HSA-MIR-196a2 kan bli gjennomført og gjenskape disse observasjonene, derfor kan det være gunstig å oppdage ny mekanisme for å forutsi risikoen for lungekreft. Imidlertid bør noen begrensninger av denne undersøkelsen bli lagt merke til i våre meta-analyse på samme tid. Først, mangel på den opprinnelige data av blant annet studier begrenset vår videre evaluering av de potensielle interaksjoner, fordi genetiske faktorer, svulst biologiske egenskaper og deres samspill med miljøfaktorer kan modulere kreftrisiko lunge. En mer presis analyse med en justering estimat kan bli gjennomført dersom enkelte data var tilgjengelige. For det andre, i denne meta-analysen ble bare publiserte studier inkludert, ble pågående studier og upubliserte data ikke søkt, noe som kan ha påvirket våre resultater. Tredje, ble de inkluderte kasus-kontrollstudier utført av asiater (kinesisk og koreansk populasjoner) og kaukasiere (italiensk populasjoner). Derfor kan resultatene fra denne meta-analysen anvendelse bare på disse etniske befolkninger.
I konklusjonen, til tross for begrensningen, foreslo vår meta-analyse som HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfisme kan bidra til genetisk mottakelighet for økt risiko for lungekreft, spesielt i asiatiske populasjoner. Den rs11614913 polymorfisme kan bli betydelig fungerte som en kandidat biomarkør for lungekreft screening, diagnostisering og behandling i fremtiden. For å bekrefte våre funn, ytterligere veldesignede studier med stor utvalgsstørrelse i forskjellige etniske befolkningsgrupper bør utføres for å bekrefte tilknytningen.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0061047.s001 plakater (DOC)
