Abstract
Vi evaluerer resultatene av bestråling ved hjelp av tredimensjonale strålebehandling (3D-RT) eller intensitet-modulert strålebehandling (IMRT) for residiverende eller metastatisk kreft i livmorhalsen. Mellom 2007 og 2010 ble 50 pasienter med residiverende eller metastatisk kreft i livmorhalsen behandles ved hjelp av 3D-RT eller IMRT. Median tidsintervallet mellom den innledende behandling og starten av bestråling var 12 (6-51) måneder. Salvage operasjonen ble utført før bestråling i 5 pasienter, og 38 pasienter fikk samtidig kjemoterapi. Seksten pasienter gjennomgikk 3D-RT, og 34 pasienter fikk IMRT. Median oppfølging for alle pasientene var 18,3 måneder. Tre års total overlevelse og lokoregionalt kontroll var 56,1% og 59,7%, henholdsvis. Tre års progresjonsfri overlevelse og sykdomsfri overlevelse var 65,3% og 64,3%, henholdsvis. Ni pasienter utviklet grad 3 leukopeni. Grad 5 akutt toksisitet ble ikke observert i noen av pasientene; Men 2 pasienter utviklet grad 3 sent toksisitet. 3D-RT eller IMRT er effektive for behandling av residiverende eller metastatisk kreft i livmorhalsen, med 3 års total overlevelse på 56,1%, og dens komplikasjoner er akseptable. Langsiktig oppfølging og videre studier er nødvendig for å bekrefte rollen som 3D-RT eller IMRT i multimodalitet forvaltningen av sykdommen
Citation. Liu SP, Huang X, Ke GH, Huang XW (2012 ) 3D strålebehandling eller Intensity-modulert strålebehandling for residiverende eller metastatisk livmorhalskreft: Shanghai Cancer Hospital Experience. PLoS ONE 7 (6): e40299. doi: 10,1371 /journal.pone.0040299
Redaktør: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 30 januar 2012; Godkjent: 05.06.2012; Publisert: 29 juni 2012
Copyright: © 2012 Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
til tross for forbedringer i resultatene av enkel eller kombinert modalitet behandling for å oppnå høyere lokal kontroll av livmorhalskreft, lokoregionalt residiv eller fjernmetastaser etter innledende (kirurgisk eller stråling) behandling fortsatt en stor terapeutisk utfordring. En 10-20% tilbakefall er rapportert etter primær kirurgi eller strålebehandling hos kvinner med stadium IB-IIA livmorsvulster. Videre, hvis lymfeknutemetastaser er til stede ved diagnose eller hvis tumoren er i en lokalt avansert stadium, de lokale tilbakefall graden øker ≥70% [1], [2], [3].
Selv om kjemoterapi er fortsatt den viktigste behandlingsform i behandling av pasienter med residiverende eller metastatisk kreft i livmorhalsen, er dens effektivitet i forhold dårlig sammenlignet med andre gynekologiske kreftformer. Forstyrrelse av blodkar etter operasjon eller høye doser av stråling kan føre til lavere perfusjon av residiverende kreft. Selv om ulike regimer har blitt brukt i en rekke studier, responsraten er lav og toksisitet er alvorlige. Cisplatin har dukket opp som den mest aktive monoterapi med generelle responsrate på 19% [4]. Siste fase III studie har dokumentert responsrate på 29,1%, 25,9%, 22,3% og 23,4% når cisplatin har vært kombinert med paclitaxel, vinorelbin, gemcitabin og topotekan, henholdsvis [5]. Til tross for disse oppmuntrende resultater, men de fleste av svarene er delvis og av kort varighet.
I gynekologiske kreftformer, vi har alltid brukt vanlig EBRT, som bruker benete landemerker til å definere målvolumet for bekken strålebehandling. Behandling leveres enten med fremre og bakre motsetning felt eller med en 4-felt boks teknikk. Det er en risiko for en «marginal miss» ved hjelp av konvensjonelle EBRT hvis svulst faller utenfor tradisjonelle felt grenser fastsatt av benete landemerker.
I de senere årene, utvikling av tredimensjonale strålebehandling (3D-RT) og intensitet -modulated strålebehandling (IMRT) har økt potensialet for en forbedret resultat i livmorhalskreft; men det er få publiserte rapporter om residiverende eller metastatisk kreft i livmorhalsen. Sammenlignet med konvensjonelle EBRT, 3D-RT og IMRT tillate en mer presis dosefordeling i samsvar med målet volum og har mindre normalt vev sykelighet. Spesielt kan imrt oppnå høyt konformt dosefordeling rundt målet med en bratt dose-gradient utenfor skivene, således spart årer, og gir en mulighet for doseeskalerings. Dette er spesielt viktig for behandling av residiverende eller metastatisk sykdom, spesielt hos pasienter med tidligere bestråling.
Resultater
Behandling
Syv pasienter som hadde fått en forutgående bestråling behandling viste ut-felt tilbakefall (n = 4) eller paln metastase (n = 3). Tretti-ni pasienter viste klumpete tilbakefall (≥3 cm). Åtte pasienter, inkludert 3 pasienter som fikk samtidig IMRT behandling for tilbakevendende svulst inne i bekkenet, ble behandlet med paln-IMRT med en median dose på 50 Gy. Direkte svulst boost var planlagt for 13 pasienter. Resepten dose for PTV1 var 45 Gy, og median dose PTV2 var 57 Gy (område, 55-60 Gy). Median dose for PTV i 37 pasienter uten direkte svulst boost var 50 Gy (område, 45-64 Gy). Alle pasienter fullførte behandlingen.
Survival, systemisk, og Lokal regional kontroll
To pasienter ble ikke fulgt opp. Median oppfølgingstid for alle pasientene var 18,3 måneder, med minimum 8 måneder for å leve pasienter. 1-, 2- og 3-års overlevelse priser var 90,5%, 63,6% og 56,1%, henholdsvis (Fig. 1). Pasienten med den lengste oppfølgingen er fortsatt sykdom gratis på 47 måneder etter strålebehandling, med en 5-cm vaginal apex fiasko. Årsakene til døden var systemisk progresjon av sykdom (n = 13) og lokal tumorprogresjon (n = 2). 1-, 2- og 3-års lokale kontrollrate og progresjonsfri overlevelse var 78,4%, 68,2% og 59,7% og 69,6%, 65,3% og 65,3%, henholdsvis (fig. 2 og 3). 1-, 2-, 3-års sykdomsfrie overlevelse var 68,6%, 64,3% og 64,3%, henholdsvis (Fig. 4). Cox proporsjonal risikomodell analyse viste at tidsintervallet til gjentakelse og histologi var uavhengige prognostiske faktorer for total overlevelse (P 0,05) (tabell 1). Total overlevelse var verre når tidsintervallet mellom første behandling og tilbakefall var mindre enn 2 år (p = 0,013) og med ikke-plateepitel karsinom (p = 0,012).
Toxicity
5. klasse akutt toksisitet ble ikke observert. Ni pasienter utviklet grad 3 leukopeni og kom seg raskt etter administrasjon av G-CSF (granulocytt-kolonistimulerende faktor). Ingen pasienter utviklet grad 3 eller større akutt gastrointestinal (GI) toksisitet eller urogenitale toksisitet.
Som for sent toksisitet, 7 pasienter utviklet Grad 2 proktitt, en pasient hadde grad 3 proktitt krever kirurgisk inngrep, og en pasient hadde Grade 3 intestinal obstruksjon og ble behandlet med konvensjonelt fraksjonert 60 Gy til forstørret para-aorta lymfeknuter. Grad 2 hematuri ble observert hos 3 pasienter (tabell 2).
Diskusjoner
Selv om rapporter om 3D-RT eller IMRT har blitt stadig utgitt i de siste årene, fleste studier har fokusert på lokalavansert livmorhalskreft eller hele bekken strålebehandling etter radikal kirurgi, mens noen har adressert residiverende eller metastatisk sykdom. Ifølge en retrospektiv gjennomgang av mer enn 526 pasienter med invasiv livmorhalskreft, 31% utviklet tumor tilbakefall, hvorav 58% tilbakefall innen ett år, og 76% innen 2 år [6]. I denne studien, 1-års tilbakefall på 54% var i overensstemmelse med tidligere rapporter, men bare 32% av pasientene viste tilbakefall innen 2 år. De rapporterte overlevelse hos pasienter med lokalt tilbakefall av livmorhalskreft etter radikal kirurgi varierer fra 6% til 77%; Videre pasienter med sentrale tilbakefall hadde bedre prognose enn de med bekkensideveggen gjentakelse [7], [8], [9], [10]. Median overlevelse etter diagnose av tilbakefall ble rapportert å være 9.8~15 måneder [11], [12]. Tumorstørrelse var også en viktig prognostisk faktor, og mer enn 5 års overlevelse ble ikke observert hos pasienter med tumorstørrelse på ≥3 cm [10]. Denne studien inkluderte 39 pasienter med store tilbakefall. Den 3-årige total overlevelse og lokoregionalt kontroll var 56,1% og 59,7%, henholdsvis. Basert på fordelene med 3D-RT eller IMRT er nevnt ovenfor, er det ennå ikke avgjort om 5-års overlevelse vil være lik eller bedre enn den 3-års overlevelse vurderes i denne studien.
En studie av Piver et al. rapporterte en 5-års overlevelse på bare 9,6%, med dødelighet på 16,1% fra komplikasjoner og 74,1% av kreft. Tarm komplikasjoner hos pasienter som fikk 6000 cGy av split-retters bestråling i 8 uker var 61,9%, og bare 10,0% hos pasienter som primært fikk 4,400-5,000 cGy i 4,5-5 uker [13]. Resultatet av RTOG 92-10 viste at to ganger daglig fraksjonering av paln bestråling kombinert med CTX er svært giftig, noe som resulterer i en uakseptabel høy rate (17%, 5 av 29) av grad 4 sent toksisitet. En pasient døde av akutte komplikasjoner av behandlingen [14]. Imidlertid, i forhold til konvensjonelle paln strålingsteknikker, er paln-imrt gjennomførbart på grunn av vesentlig sparing av de kritiske normale strukturene [15], [16]. Stråledosen til GTV ble videresendt fra den konvensjonelle 45-60 Gy, mens PTV regionen fikk 45 Gy [17]. Åtte pasienter i vår studie ble behandlet med paln-IMRT, med en median dose til PTV på 50 Gy. Av disse 3 pasienter utviklet grad 3 leukopeni og en pasient utviklet grad 3 intestinal obstruksjon 10 måneder etter strålebehandling.
Stereotactic kroppen strålebehandling (SBRT) er en annen behandling planlegging som resulterer i høy måldose og bratte dose gradienter utover målet, og derfor SBRT kan levere høyere doser for svulster og forårsaker mindre normal vevsskade. De siste årene, er det en økende bevis for å bruke stereo kroppen strålebehandling for gjentatte tilfeller av livmorhalskreft. Deodato et al. rapportert et tilfelle serie SBRT i tilbakevendende gynekologisk kreft. 11 pasienter (12 lesjoner) ble gitt en dose på 30 Gy i fem fraksjoner. Etter en median oppfølging på 19 måneder, 7 pasienter (63%) opplevde lokale og /eller fjernt progresjon av sykdommen. Den 2-årige lokal progresjonsfri overlevelse var 81,8%, mens 2-års metastaser overlevelse var 54,4%. Akutte og sene toksisitet var grad 2 eller mindre [18]. På grunn av store størrelsen på tilbakevendende kreft (median 4,5 cm) og perifer plassering (n = 12), ble SBRT (median 3 fraksjoner av 5 Gy til 65%) som brukes for lokal doseøkning etter 50 Gy konvensjonelt fraksjonert strålebehandling innenfor alle 19 pasienter (livmorhalskreft n = 12, livmorkreft n = 7) i Guckenberger et al. rapport. 3 års total overlevelse var 34% med systemisk progresjon den ledende dødsårsaken (7/10) etter median oppfølging på 22 måneder. 3-årig lokal kontroll rente var 81%. Satsen for sent toksisitet klasse II var 25% etter 3 år [19]. Til tross for den økende interessen, er det svært begrensede kliniske data i litteraturen på SBRT for tilbakevendende livmorhalskreft. De fleste rapportene har små utvalgsstørrelser. Ingen klar «optimal» SBRT enkelt fraksjon dose og totaldose er oppnådd. Videre studier på dose-respons-forhold er nødvendig for å evaluere effektiviteten og giftighet i tilbakevendende livmorhalskreft.
I denne retrospektive studien, vi hovedsakelig brukt platinabasert kjemoterapi. I 1999, US National Cancer Institute anbefales å bruke cisplatin-basert kjemoterapi under stråling for livmorhalskreft basert på flere samarbeids kliniske studier som viste fordel for samtidig bruk av cellegift og stråling for å behandle lokalt avansert og høy-risiko livmorhalskreft [20] , [21], [22], [23], [24]. Nedaplatin, en andre-generasjons platinakompleks, anses for å ha ekvivalent eller mer uttalt aktivitet mot faste tumorer, men mindre nefrotoksisitet og gastrointestinal toksisitet enn cisplatin og derfor kan brukes som en erstatning for cisplatin i behandlingen av livmorhalskreft [25] [26]. Den tillegg samtidig paclitaxel administrasjon, som retter seg mot ulike molekyler i forhold til platina, kan ha en additiv eller synergistisk anticancer effekt [27]. I en fase II-undersøkelse rapporterte vi at bruk av paclitaxel (35 mg /m
2) og nedaplatin (20 mg /m
2) for samtidig kjemoradioterapi CCRT var effektiv og godt tolerert [28]. I vår studie, samtidig platina-basert kjemoterapi med cisplatin /nedaplatin eller cisplatin pluss paklitaxel som den mest vanlige stoffer, ble administrert i 38 pasienter. Men platina-basert kjemoterapi var ikke signifikant påvirker utbredelsen av lokoregionalt kontroll og total overlevelse (p = 0,357 og p = 0,554, henholdsvis). Lav statistisk styrke forbundet med liten utvalgsstørrelsen kan være en medvirkende faktor. I vår analyse av andre prediktive faktorer, ble tidsintervallet for tilbakefall og histologi funnet å være statistisk signifikante faktorer. Men rollen som alder, berging kirurgi og tumorstørrelse har ennå ikke blitt godt etablert.
Flere studier på 3D-RT eller IMRT er utført på pasienter med livmorhalskreft som viste de kliniske fordelene av 3D- RT eller imrt, slik som reduksjon i gastrointestinal og hematologisk toksisitet akutt, over den konvensjonelle EBRT. Yamazaki et al. rapporterte at tarmen komplikasjoner redusert fra 17,5% til 2,9% og ødem i bena fra 28,6% til 3,1% etter bruk av 3D-RT under postoperativ strålebehandling for livmorhalskreft sammenlignet med parallell motsetning felt [29]. Grad 2 akutt gastrointestinal toksisitet var 60% vs. 91% (p = 0,002) i Mundt et al. Retrospektiv studie som sammenlignet 40 gynekologiske pasienter som gjennomgikk IMRT hvorav 35 ble tidligere behandlet med konvensjonell EBRT. Grad 3 toksisitet utviklet seg ikke i noen av pasientene. Ingen eller bare sjeldent antidiarrheal medisiner var nødvendig (75% vs. 34%, p = 0,001). Grad 2 urin sykelighet ble redusert fra 20% til 10% etter administrering av imrt [30], og kronisk gastrointestinal toksisitet var 11,1% vs. 50,0% (p = 0,001) [31]. I Roeske analyse, den mest betydningsfulle faktor som ble korrelert med akutt gastrointestinal toksisitet var volumet av tynntarmen motta resept dose på 45 Gy [32]. IMRT er også et godt hjelpemiddel for å redusere hematologisk toksisitet, fordi 40% av den totale kroppsbenmargsreserver ligger innenfor bekken. I mellomtiden har samtidig kjemoradioterapi blitt en standard behandling for lokalavansert livmorhalskreft. Videre er bruk av samtidig kjemoterapi øker sannsynligheten for å utvikle klinisk myelotoksisitet. Pasienter som bruker intensitet-modulert hele bekken strålebehandling opplevde mindre grad 2 eller høyere WBC toksisitet enn konvensjonell hele bekken strålebehandling (31,2% vs. 60%, p = 0,08) [33], som gir mulighet for ytterligere bruk av nye systemiske behandlinger. I vår studie, 9 (18%) pasienter utviklet grad 3 leukopeni, som skjedde sjeldnere og viste en raskere restitusjon etter administrasjon av G-CSF. Ni (18%) pasienter utviklet grad 2 eller høyere sent gastrointestinal toksisitet, inkludert en pasient som utviklet grad 3 proktitt krever kirurgiske inngrep og en pasient som utviklet grad 3 intestinal obstruksjon. Disse prisene er litt høyere enn det som er rapportert tidligere [31], men syntes å være akseptabelt når median dose foreskrevet for PTV er vurdert. Basert på ganske kort oppfølging av våre pasienter, kan den sanne forekomsten av sen toksisitet undervurderes. Derfor er langsiktige oppfølgingsstudier nødvendig for å bekrefte disse resultatene.
3D-RT eller IMRT for residiverende eller metastatisk livmorhalskreft er en effektiv behandlingsmetode med en 3-års total overlevelsesrate på 56,1% og et akseptabelt nivå for komplikasjoner. Lengre oppfølging og videre studier er nødvendig for å bekrefte rollen som 3D-RT eller IMRT i multimodalitet behandling av sykdommen.
Materialer og metoder
Alle prosedyrer ble utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen og relevante retningslinjer i Kina. Studien innhentet etikk godkjenning for min studie fra etisk komité av Shanghai Cancer Hospital of Fudan University. Vi innhentet informert samtykke fra alle deltakerne i vår undersøkelse.
Pasient Kjennetegn
Mellom mars 2007 og desember 2010 ble 50 pasienter med residiverende livmorhals og metastatisk cancer behandlet med 3D-RT eller IMRT . De pasientkarakteristika er oppsummert i tabell 3.
Median intervallet til tilbakefall eller metastaser var 12 måneder (variasjon 6-51 måneder). På grunn av vanskeligheter med å få en histologisk diagnose, alle pasientene gjennomgikk klinisk undersøkelse, computertomografi (CT), og /eller magnetisk resonans imaging (MRI) av brystet, magen og bekkenhulen før behandlingen. Enkelte pasienter gjennomgikk positronemisjonstomografi (PET) for en generell vurdering. Kirurgi ble utført før bestråling i 5 pasienter (10%). Seksten pasienter (32%) gjennomgikk 3D-RT, og 34 pasienter (68%) fikk IMRT
Induksjon kjemoterapi ble administrert i 3 pasienter (nedaplatin og paclitaxel, n = 2;. Nedaplatin og cyklofosfamid, n = 1), og samtidig platina-basert kjemoterapi ble administrert i 38 pasienter (76%) (ukentlig cisplatin (30 mg /m
2), n = 9; ukentlig cisplatin og paclitaxel (30 mg /m
2), n = 15; ukentlig nedaplatin (20 mg /m
2), n = 7; 3-ukentlig cisplatin (80 mg /m
2) og paclitaxel (135 mg /m
2) , n = 7).
Target Definisjon av
Kontrastforsterket forsterket~~POS=HEADCOMP planlegging CT av bekken eller mageregionen ble utført i behandlingen posisjon. Mål og organer i fare (årer) ble avgrenset på aksiale CT skiver. En 7 mm isotropisk ekspansjon av brutto tumorvolum (GTV) omfatter tumoren og /eller patologiske lymfeknuter ga det kliniske mål-volum (CTV). Hos pasienter som hadde gjennomgått en operasjon, CTV omfattet den postoperative svulst seng. CTV ble utvidet isotropically med en 8 -mm margin for å gi en planlegging målvolum (PTV). Ryggmargen, nyre, tynntarm, blære, rektum, og Caput femoris ble skissert som årer.
direkte tumorøkning er en attraktiv metode for behandling av tilbakevendende og metastatisk kreft i livmorhalsen som tillater opprettholdelse av standard doser og fraksjonering til områder med potensiell mikroskopisk spredning samtidig forbedre den terapeutiske forholdet ved å levere en høyere totaldose til alle makroskopisk sykdom. Pasientene kan behandles med IMRT til innledende behandling volum (PTV1) etterfulgt av en direkte IMRT boosterdose levert til et mindre volum (PTV2).
Dose Prescription, behandlingsplanlegging, og levering
for PTV som omfatter makroskopisk tumor, en median dose på 60 Gy i 30 fraksjoner og 45 eller 50 Gy i 25 fraksjoner ble foreskrevet for bekkenresidiv og para-aorta lymfeknuter paln metastaser, henholdsvis. Den foreskrevne dose for direkte tumorøkning var 12 eller 14 Gy med en enkelt dose på 2 Gy for PTV2 etter 45 eller 50 Gy i 25 fraksjoner som er gitt for PTV1. Denne dosering strategien forsøkte å levere minst 95% av den foreskrevne dosen til minst 95% av PTV og ikke mer enn 105% av den foreskrevne dosen til ikke mer enn 1% av PTV. En maksimale samlede dosen begrensningen på 40 Gy ble iverksatt for ryggmargen. Behandlingen ble levert med 6-MV fotonstråler fra en lineær akselerator.
Oppfølging og statistisk analyse
I løpet av strålebehandling, ble alle pasientene fulgt opp minst en gang ukentlig. Akutt toksisitet ble vurdert i henhold til Common Toxicity Criteria (CTC) versjon 2.0; for sent strålebehandling toksisitet, den RTOG (strålebehandling Oncology Group) kriterier ble brukt.
Endepunktet for tid til arrangementet analyse var total overlevelse (død uansett årsak), som ble beregnet ved hjelp av Kaplan- Meier metoden. Lokal tumorkontroll ble definert som tumorkrympning og ingen tumorprogresjon under oppfølging. Fastsettelse av lokal styring er nødvendig CT eller MR avbildning og gynekologisk undersøkelse. Progresjonsfri overlevelse (frihet fra sykdom progresjon) og sykdomsfri overlevelse (gratis restsykdom) ble også beregnet. Alle hendelsene ble målt fra den første dagen av strålebehandling til datoen for svulst forekomst eller siste oppfølging for de sensurerte observasjoner. Alle analysene ble utført ved bruk av SPSS 15,0 programvare.
