Abstract
Selv om sammenhengen mellom rødt kjøtt forbruk og endetarmskreft (CRC) er godt etablert, foreningen over sekundære områder i tykktarmen og endetarmen er fortsatt usikkert, og det gjør tidspunktet for forbruket i forhold til kreftutvikling. Ettersom disse relasjonene er nøkkelen for å forstå patogenesen av CRC, ble de undersøkt i to store kohorter med gjentatte kosttilskudd tiltak over tid, Nurses «Health Study (n = 87,108 kvinner, 1980-2010) og helsepersonell oppfølgingsstudie (n = 47,389 menn, 1986-2010). Cox regresjonsmodeller generert hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (CIS), som ble slått sammen av tilfeldig effekt meta-analyse. I kombinert kohortene var det 2,731 CRC tilfeller (1151 proksimale colon, 816 distal kolon, og 589 endetarm). I sammenslåtte analyser, ble behandlet rødt kjøtt positivt assosiert med CRC risiko (per 1 servering /dag økning: HR = 1,15, 95% KI: 1,01 til 1,32;
P
for trend 0,03) og spesielt med distal tykktarmskreft (per 1 servering /dag økning; HR = 1,36, 95% KI: 1,09 til 1,69;
P
for trend 0,006). Siste inntak av bearbeidet kjøtt (i løpet av de siste 4 år) var ikke assosiert med distal kreft. Ubehandlet rødt kjøtt ble omvendt assosiert med risiko for distal tykktarmskreft og en svak ikke-signifikant positiv sammenheng mellom ubehandlet rødt kjøtt og proksimale kreft ble observert (per 1 servering /dag økning: distal HR = 0,75, 95% KI: 0,68 til 0,82;
P
for trend 0,001; proksimale HR = 1,14, 95% KI: 0,92 til 1,40;
P
for trend 0,22). Derfor, i disse to store årskull av amerikanske helsearbeidere, bearbeidet kjøtt inntak var positivt assosiert med risiko for CRC, spesielt distal kreft, med lite bevis for at høyere inntak av ubehandlet rødt kjøtt betydelig økt risiko for CRC. Fremtidige studier, spesielt de med tilstrekkelig utvalgsstørrelse for å vurdere assosiasjoner av sekundære områder over hele tykktarmen er nødvendig for å bekrefte disse funnene og belyse potensielt forskjellige mekanismene bak sammenhengen mellom bearbeidet kjøtt og undergrupper av ubehandlet rødt kjøtt med CRC.
Citation : Bernstein AM, Song M, Zhang X, Pan A, Wang M, Fuchs CS, et al. (2015) behandlet og ubehandlet rødt kjøtt og risikoen for tykktarmskreft: Analyse av Tumor Sted og Modifikasjon av Time. PLoS ONE 10 (8): e0135959. doi: 10,1371 /journal.pone.0135959
Redaktør: Chung-Jung Chiu, Tufts University, USA
mottatt: 27 februar 2015; Godkjent: 28 juli 2015; Publisert: 25 august 2015
Copyright: © 2015 Bernstein et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Dataene er hentet fra de Nurses «Health Study og helsepersonell oppfølgingsstudie, der forfattere kan kontaktes på [email protected]. Prosedyrer for å få tilgang til, er beskrevet på https://www.channing.harvard.edu/nhs/?page_id=471
Finansiering:. Denne forskningen ble finansiert av følgende føderale tilskudd: P01 CA87969, UM1 CA167552, P01 CA 55075, P01 CA055075, UM1 CA167552, UM1 CA186107, og P01 CA87969. I tillegg finansieringen kom fra Entertainment Industry Foundation National Colorectal Cancer Research Alliance (NCCRA). Dette arbeidet ble også støttet av en UICC American Cancer Society Begynnelsen Investigator Fellowship (Dr. Ngoan Le), finansiert av American Cancer Society. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Som tykktarmskreft (CRC) er den tredje vanligste kreftformen i verden etter lunge og brystkreft, og den fjerde vanligste årsaken til kreftdød etter lunge, mage, og leverkreft, identifisere strategier for å redusere forekomsten er ordnet [1]. Rødt og bearbeidet kjøtt forbruk har vært forbundet med en økt risiko for CRC i mange observasjonsstudier og dermed redusere eller eliminere, deres inntak kan hindre CRC utvikling [2-5]. Men effekten av disse kjøtt på CRC risiko kan være avhengig av tid i ens liv når kjøttet er fortært [6-9] og kjøttforbruk kan påvirke kreftutviklingen forskjellig i de tre regionene i colorectum (proksimale colon, distal tykktarm eller endetarm ) [10-15]. Til dags dato, men bevis på sammenhengen mellom rødt kjøtt og CRC risiko ved sekundært sted og tid for inntak har vært begrenset. Forstå tidsmessig sammenheng mellom forbruk av kjøtt og CRC utvikling og kjøttforbruk i forhold til kreftutvikling i CRC regionene er nøkkelen for å forstå CRC patogenesen.
Vi har tidligere rapportert at i to store kohorter av amerikanske menn og kvinner, inntak av rødt kjøtt, og spesielt at fra biff, lam og svinekjøtt som hovedrett, samt av bearbeidet kjøtt, var positivt assosiert med risikoen for tykktarmskreft, men ikke av endetarmskreft [14, 16-18]. For bedre å forstå sammenhengen mellom ubehandlet og behandlet rødt kjøtt og CRC risiko ved svulst sekundært sted og tid for rødt kjøtt inntak, returnerte vi til våre to prospektive kohorter av amerikanske menn og kvinner.
Materialer og metoder
Studie Bestander
Nurses «Health Study (NHS) begynte i 1976 da 121,700 amerikanske kvinnelige sykepleiere i alderen 30-55 gitt informasjon om deres medisinske historie og livsstil. Helsepersonell oppfølgingsstudie (HFPS) begynte i 1986 da 51,529 amerikanske mannlige tannleger, farmasøyter, optikere, osteopater, Fotpleie, og veterinærer i alderen 40-75 år gitt informasjon om deres medisinske historie og livsstil. Annethvert år, har oppfølgingsspørre blitt sendt for å oppdatere begge kohorter «informasjon. I 1980 ble en validert 61-item mat frekvens spørreskjema (FFQ) inkludert å vurdere inntaket av bestemte matvarer i NHS. Utvidede FFQs oppdatert inntak i 1984 og hvert fjerde år mellom 1986 og 2010. I 1986 ble en lignende validert 131-element FFQ brukes i HPFS og administreres hver fire år mellom 1990 og 2010. Som i våre tidligere analyser, ekskluderte vi deltakere med overdreven tomme elementer på baseline FFQ (≥10 av de 61 FFQ elementer i 1980 for kvinner eller ≥70 på 131-elementet FFQ for menn) eller implausibly lavt eller høyt energiinntak ( 600 eller 3500 kcal /dag for kvinner og 800 eller 4200 kcal /dag for menn), og de med tidligere diagnostisert kreft (bortsett fra ikke-melanom hudkreft) eller ulcerøs kolitt [16]. De endelige baseline populasjoner (i 1980 for NHS og 1986 for HPFS) besto av 87,108 kvinner og 47,389 menn.
Konstatering av Diet
For å beregne inntak av ubehandlet og behandlet rødt kjøtt, en vanlig brukt enhet eller del størrelsen for hver mat ble angitt på FFQ og deltakeren ble spurt om hvor ofte i gjennomsnitt i løpet av året han eller hun hadde konsumert dette beløpet. Svarene varierte fra «aldri» til «mer enn seks ganger per dag.» Næringsinntak ble beregnet ved å multiplisere frekvensen av næringssammensetningen i en standard del størrelsen på at mat og deretter summere næringsinntaket fra alle matvarer. Maten sammensetning Databasen ble laget primært fra U.S.D.A. kilder [19]. For ubehandlet rødt kjøtt forbruk, FFQ holdt spørsmål om «biff eller lam som hovedrett», «svinekjøtt som hovedrett», «hamburger» og «biff, svinekjøtt eller lam som en sandwich eller blandet fatet.» For behandlet rød kjøtt, var det spørsmål om «bacon», «biff eller svinekjøtt pølser», «salami, bologna eller andre bearbeidede kjøtt smørbrød» og «andre bearbeidede rødt kjøtt som pølse, kielbasa, etc.» The reproduserbarhet og validitet av de FFQs i å måle matinntaket har vært beskrevet tidligere [20-22].
Konstatering av kreft
for begge kohorter, hvert sendt spørreskjema spurt om en deltaker ble diagnostisert med CRC eller annen sykdom i løpet av de to foregående årene. Når en deltaker rapporterte en diagnose av CRC, kontaktet vi deltakerne om tillatelse til anmeldelse av medisinske journaler. Studie leger gjennomgått medisinske poster for å bekrefte en CRC diagnose og bestemme histologisk type anatomisk plassering, og kreft stadium. Tykktarmskreft ble klassifisert i henhold til International Classification of Diseases, niende Revision [ICD-9] [23, 24]. Proksimale kreft inkludert de som skjedde i cecum, stigende tykktarm, og tverrgående tykktarmen (ICD-9 koder 153,0, 153,1, 153,4, 153.6, 153.7) mens distale krefttilfeller ble de plassert i den synkende og sigmoid colon (ICD-9 koder 153,2 og 153,3). Rektosigmoid kreft ble gruppert med endetarms kreft (ICD-9 koder 154,0 eller 154,1). Vi brukte informasjon fra neste-pårørende, statlige vitale statistikk poster, National Death Index, og postvesenet for å identifisere dødsfall i kohortene [25]. Dødsårsak ble bestemt etter gjennomgang av dødsattester og helseopplysninger.
Data Analysis
Hver deltaker bidratt person-tid på oppfølging fra datoen for retur av baseline spørreskjema til dato av CRC diagnose, død, tap for oppfølging, eller slutten av analyse oppfølging (1 juni, 2010 for NHS og 31. januar 2010 for HPFS), avhengig av hva som kom først. Vi brukte Cox regresjonsmodeller for å beregne hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (CIS) for sammenhengen mellom ubehandlet og behandlet rødt kjøtt og risiko for CRC og dets undersider. For å kontrollere så fint som mulig for confounding etter alder, kalender tid, og noen mulige interaksjoner mellom disse to tidsskalaer, vi stratifisert modeller i fellesskap av alder (i måneder) og to-års spørreskjema syklus.
Vi gruppert ubehandlet og bearbeidet rødt kjøtt inntak inn i kategorier av porsjoner /dag. Kontinuerlige målinger av rødt kjøtt inntak genererte
P
-for-trend på tvers av kategorier, og ble brukt til å estimere timer og 95% CI’er for en 1-porsjon per dag økning i inntaket. Vi undersøkte potensielle ikke-lineære relasjoner med begrenset kubiske splines og
P
for ikke-linearitet ble undersøkt av en likelihood ratio test for sammenligning av modellen med den lineære uttrykket til modellen med de lineære og cubic spline vilkår [26 ]. Ingen av
P
verdier for ikke-linearitet nådde statistisk signifikans.
I multivariable modeller, vi justert for mulige kosttilskudd og ikke-diett confounders, inkludert body mass index, pakke-år med røyking før fylte 30, førstegradsslektninger med en historie med CRC, historie endoskopi, menopausal status (hos kvinner), nåværende acetylsalisylsyre eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID), alkoholinntak, folat, kalsium, vitamin D, og energiinntak og fysisk trening. Detaljer om kovariater finnes i fotnotene til resultattabeller. I sensitivitetsanalyser, vi gjensidig justert for ubehandlet og behandlet rødt kjøtt og da, hver for seg, for annet kjøtt (fisk og fjærfe), Alternativ Healthy Eating Index (AHEI) score [27], Dietary Approaches til Stop Hypertension (DASH) score [ ,,,0],28], frukt og grønnsaker inntak, kosttilskudd kolesterol, mettet fett, og animalsk protein inntak. Vi vurderte også for effekt modifisering av de viktigste resultatene av BMI (≤ 25 eller 25 kg /m
2), fysisk aktivitet ( eller ≥ 17 MET-timer /uke i NHS eller eller ≥ 35 MET -hrs /wk i HPFS), familiehistorie med CRC (ja /nei), eller røyking historie (aldri /aldri).
for å vurdere mulig endring av tidspunkt for sammenhengen mellom ubehandlet og behandlet rødt kjøtt inntak og risikoen for CRC, ble de følgende modeller konstruert. Den kumulative gjennomsnittlig inntak modell, er mye brukt i tidligere studier for å minimere virkningen av tilfeldige feil i rapporteringen av inntak og for best mulig reflektere langsiktige vaner, ble ansett som den primære modell [29]
Modell 1.: Samlet gjennomsnittlig.
i denne modellen representerer ubehandlet og behandlet rødt kjøtt den kumulative gjennomsnittlige inntaket siden 1980 (NHS) eller 1986 (HPFS), beregnet som gjennomsnittet av ubehandlet eller behandlet rødt kjøtt fra alle tilgjengelige FFQs inntil begynnelsen av hver oppfølging intervall
modell 2: Enkel oppdatering (0-4 år etterslep)
i denne modellen representerer kjøtt inntak sist rapporterte inntaket;.. det vil si inntaket rapportert på den nyeste FFQ før hver oppfølging intervall
Modell 3:.. Baseline bare
I denne modellen, kjøtt inntak verdier er hentet direkte fra 1980 ( NHS) og 1986 (HPFS) spørre
modeller 4-6:.. Latency analyser
I disse modellene, undersøkte vi assosiasjoner mellom ubehandlet og behandlet rødt kjøtt inntak og CRC forekomst på ulike ventetider etter kostvurdering ved å knytte ubehandlet og behandlet rødt kjøtt med CRC hendelser 4-8, 8-12 og 12-16 år etter rapportert inntak. For eksempel, i 8-12 år ligget analyse, vurderte vi sammenhengen mellom ubehandlet og behandlet rødt kjøtt inntak i 1986 med risiko for CRC mellom 1994 og 1998. Dersom en deltaker hadde manglende kostholdsinformasjon for en bestemt FFQ syklus, han eller hun ble ekskludert fra analysen.
Vi samlet resultater fra NHS og HPFS og generert sammendrag anslag med tilfeldig effekt-modeller [30]. For å vurdere heterogenitet av assosiasjoner mellom rødt kjøtt og kreft sekundært område for hver årsklasse, vi brukte Cox proporsjonale årsaksspesifikke farer regresjonsmodeller med en duplisering metode for konkurrerende risikoer data [31]. For de sammenslåtte analysene vi testet om en risikofaktor hadde en statistisk forskjellig regresjon koeffisient for forskjellige tumorundersider ved hjelp av en tre-grad-av-frihet X
2-test basert på kontrasten statistikken (en grad for hver CRC sekundært område) [ ,,,0],32]. Alle rapporterte
P
verdier er 2-sidig med. 0,05 anses statistisk signifikant
Etikk erklæringen
Studiet ble godkjent av komiteen for bruk av bilder av mennesker i forskning ved Brigham and Women Hospital og Institutional Review Board of Harvard TH Chan School of Public Health, både i Boston. Ferdigstillelse og retur av spørreskjemaet ble ansett å antyde informert samtykke.
Resultater
Deltaker Kjennetegn
Vi dokumentert 1,735 CRC (809 proksimale colon, 514 distal kolon og 373 rektal kreft) i kvinner under 2,439,732 årsverk oppfølging i NHS og 996 CRC (342 proksimale colon, 303 distal kolon og 216 rektal kreft) hos menn under 1,013,022 årsverk oppfølging i HPFS. Kjennetegn på deltagerne, i gjennomsnitt i henhold til andel av person-tid i hver kategori av inntak, er vist i tabell 1. Menn og kvinner med høyere rødt kjøtt forbruk tendens til å ha en høyere BMI, lavere fysisk aktivitet, høyere inntak av alkohol, og lavere inntak av fisk, folat, kalsium og vitamin D i forhold til deltakere med lavere rødt kjøtt inntak.
Resultater for risikoen for tykktarmskreft og dets undersider blant menn og kvinner Kombinert
Felles, aldersjusterte resultatene viste en beskjeden betydelig positiv sammenheng mellom bearbeidet rødt kjøtt og CRC og en svak positiv sammenheng for ubehandlet rødt kjøtt og CRC (tabell 2). Etter multivariabel regulering ble behandlet rødt kjøtt forening dempes (kumulativ gjennomsnittlig HR for en-porsjon per dag (HR), 95% konfidensintervall (CI): 1,15, 1,01 til 1,32) og som for ubehandlet rødt kjøtt ble null ( kumulativ gjennomsnittlig HR for en-porsjon per dag: 0,99, 0,87 til 1,13).
(Herfra
,
timer og 95% CI’er for en-porsjon per dag intervaller rapporteres for kumulativ gjennomsnittlig inntak med mindre annet er angitt
.
)
Når risikoestimater ble slått sammen for hver sekundært, i aldersjusterte modeller høyere forbruk av ubehandlet rødt kjøtt var assosiert med en høyere risiko for proksimale tykktarmskreft (HR, 95% KI: 1,25, 1,06 til 1,47) men foreningen ble svekket og ble ikke signifikant etter multivariabel regulering (HR, 95% KI: 1,14, 0,92 til 1,40) (Tabell 3). Ubehandlet rødt kjøtt var ikke assosiert med distal tykktarmskreft i aldersjusterte modeller, men etter multivariabel regulering en signifikant invers assosiasjon ble observert med distal tykktarmskreft (HR, 95% KI: 0,75, 0,68 til 0,82;
P
for heterogenitet (proksimale vs. distal) = 0,06). Høyere bearbeidet rødt kjøtt inntak var signifikant assosiert med høyere risiko for distal tykktarmskreft hos begge aldersjusterte og multivariable justert modeller (multivariabel HR, 95% KI: 1,36, 1,09 til 1,69), men ikke med proksimale tykktarm kreft (multivariabel HR, 95% KI: 0,99, 0,79 til 1,24;
P
for heterogenitet proksimale vs. distal = 0,07). Sammenhenger mellom kumulativt oppdatert ubehandlet og behandlet rødt kjøtt og risiko for kreft i endetarmen var positive i aldersjusterte modeller, men ble dempet etter multivariable justering og nådde ikke statistisk signifikans [multivariabel HR per 1 servering /dag for ubehandlet rødt kjøtt: 1,14 (95% KI: 0,86, 1,51) med
P
for trend 0,09; for bearbeidet rødt kjøtt: 1,18 (0,89, 1,57) med
P
for trend 0,25]. Vi fant ikke bevis for at observerte foreninger for ubehandlet eller behandlet rødt kjøtt skilte mellom tykktarm og endetarm kreft (alle
P
for heterogenitet for kolon vs. rektum ≥ 0,30 i NHS og ≥ 0,74 i HPFS).
vurdering av potensielle tid modifisering
Vi observerte ikke bevis for konsekvent eller meningsfull effekt modifisering av tiden mellom ubehandlet rødt kjøtt inntak og risiko for CRC, eller kreft i proksimale colon, distal kolon, eller rektum (tabellene 2 og 3). Våre resultater tyder imidlertid en høyere risiko for distal tykktarmskreft etter et etterslep på minst 4-8 år fra tidspunktet for inntak av bearbeidet rødt kjøtt (0-4 år lag: 1,09, 95% KI: 0,86 til 1,38 4- 8 år lag: 1,31, 95% KI: 1,12 til 1,54; 8-12 år lag: 1,43, 95% KI: 1,20-1,70; 12-16 år lag: 1,42, 95% KI: 1,16 til 1,74). Videre observerte vi en statistisk signifikant positiv assosiasjon mellom ubehandlet og behandlet rødt kjøtt og kreft i endetarmen etter en 4-8 års lag: multivariabel HR for ubehandlet kjøtt med 4-8 års lag: 1,29 (95% KI: 1,08, 1,53) med
P
for trend: 0,005; multivariabel HR for bearbeidet kjøtt med 4-8 års lag: 1,25 (95% KI: 1,03, 1,53) med
P
for trend: 0,03)
Sex Spesifikke analyser
Analyser utført blant menn og kvinner hver for seg og før pooling er presentert i tabeller i S1, S2, S3 og S4 filer. Sammenhenger mellom behandlet og ubehandlet rødt kjøtt og risiko for CRC, proksimale colon, distal kolon og endetarms kreft var stort sett lik i retning og størrelse som er observert i sammenslåtte analyser med få unntak. For den kumulative gjennomsnittlige inntaket av bearbeidet rødt kjøtt og distal tykktarmskreft, HR var 1,37 (95% KI, 1,02 til 1,85, med
P
for trend på 0,04) hos kvinner og 1,35 (95% KI, 0,98 -1,85, med
P
for trend på 0,07) hos menn.
Beregninger av Gram Øker
for å sammenligne våre resultater med tidligere studier og konto for variasjon i servering størrelse på tvers ulike typer rødt kjøtt (f.eks en porsjon av en hot dog versus at av bacon), undersøkte vi CRC og Subsite foreninger per 50g /dag tilvekst for foredlet rødt kjøtt og 100g og 120g /dag for ubehandlet rødt kjøtt [5]. Resultatene var lik de som ble observert for intervaller per porsjon-dag (tabell i S5 File).
Følsomhet Analyser
Resultatene forble stort sett uendret for CRC risiko etter separat justering for annet kjøtt (fisk og fjærfe), til Alternative Healthy Eating Index (AHEI) score, Dietary Approaches Stop hypertension (DASH) score, kosttilskudd kolesterol, mettet fett, og animalsk protein inntak, samt etter gjensidig tilpasning for ubehandlet eller behandlet rødt kjøtt (data ikke vist ). Hazard ratio av distal tykktarmskreft assosiert med en porsjon /dag økning i bearbeidet rødt kjøtt inntak var 1,35 (95% KI, 1,09 til 1,68, P for trend = 0,007) etter justering for frukt og grønnsaker inntak. Blant menn, etter justering for animalsk protein, HR for distal tykktarmskreft for kumulativ gjennomsnittlig inntak av ubehandlet rødt kjøtt var 0,79 (95% KI: 0,53 til 1,18) per 1 porsjon per dag tilvekst, og etter justering for vegetabilsk protein i HR var 0,72 (95% KI: 0,49 til 1,07). Blant kvinner, etter justering for animalsk protein, HR av distal tykktarmskreft for kumulativ gjennomsnittlig inntak av ubehandlet rødt kjøtt var 0,73 (0,50 til 1,04) per 1 porsjon per dag tilvekst, og etter justering for vegetabilsk protein HR var 0,80 ( 95% KI: 0,56 til 1,12). I sammenslåtte analyser, etter justering for total protein, HR var 0,74 (95% KI: 0,57 til 0,96).
I tillegg sensitivitetsanalyser, var det ingen signifikant forskjell i våre hovedfunn etter inkludert fjærfe pølser i bearbeidet kjøtt kategori eller etter eksklusive røykere ved baseline. Med justering for bearbeidet rødt kjøtt, fisk og fjærkre, HR for en en porsjon per dag økning av ubehandlet rødt kjøtt var 1,13 (95% KI: 0,91 til 1,40) for proksimale tykktarmskreft og 0,72 (95% CI: 0,56 -0,92) for distal tykktarmskreft. For bearbeidet rødt kjøtt, HR for proksimale tykktarmskreft var 0,94 (95% KI: 0,75 til 1,19) og for distal tykktarmskreft, det var 1,43 (95% KI: 1,15 til 1,78).
For å undersøke hvorvidt endringer i spørsmål etter NHS 1980 FFQ kan ha påvirket sammenhengen mellom bearbeidet rødt kjøtt inntak og distal kreftrisiko, foretok vi en analyse ved å starte oppfølging i NHS i 1986. Resultatene var stort sett uendret: et høyt inntak av bearbeidet rødt kjøtt var assosiert med økt risiko for distal tykktarmskreft (HR: 1,41; 95% KI: 0,98 til 2,02 per 1 servering /dag tilvekst, med
P
for trend = 0,06)
Vurdering av. potensielle forvekslings og Effect Modification
for å vurdere hvilke kovariat (e) stod mest for de observerte forskjellene mellom aldersjusterte og multivariable estimater (tabell 2 og 3), bygget vi en «base modell» med total kaloriinntak og standard ikke-diettrisikofaktorer for CRC (alder, familiehistorie med CRC, endoskopi, pakke-år med røyking før fylte 30, BMI, fysisk aktivitet, og aspirin /NSAID) og deretter separat lagt en kost kovariat om gangen til modell. Hos kvinner, inntak av kalsium, og hos menn, fiber, folat og kalsium inntak stod mest for de observerte endringene i risikoestimater mellom ubehandlet rødt kjøtt og distale tykktarm kreft. I begge kohorter ble positive assosiasjoner mellom bearbeidet rødt kjøtt og distale tykktarm kreft svekket, men holdt seg relativt stabilt på å justere for kost kovariater.
I menn, fysisk aktivitet og slektshistorie syntes å endre sammenhengen mellom ubehandlet rødt kjøtt og proksimale tykktarmskreft: blant menn med lav fysisk aktivitet, var HR per 1-porsjon per dag økning 1,41 (95% KI: 0,98 til 2,03) og for de med høy aktivitet det var 0,78 (95 KI: 0,45 til 1,38), med en
P
for samhandling på 0,06. Blant menn med en familie historie av CRC HR per 1-porsjon per dag Økningen var 1,76 (95% KI: 1,09 til 2,84) og for de uten en familie historie det var 1,00 (95 KI: 0,68 til 1,46), med en
P
for samhandling på 0,04. Blant kvinner, familiens historie også ut til å endre foreninger, men bare for distal tykktarmskreft. Blant kvinner med en familie historie av CRC, HR per 1-porsjon per dag økning i ubehandlet rødt kjøtt var 1,12 (95 KI: 0,66 til 1,89) og for de uten en familie historie, det var 0,63 (95 CI: 0.44- 0,91), med en
P
for samhandling på 0,05. For alle andre stratifisert analysene,
P
for samhandling ≥ 0,06. Spesielt var det få tilfeller med en positiv familiehistorie (92 proksimale tykktarm kreft hos menn og 112 distale tykktarm kreft hos kvinner).
Diskusjoner
I disse to store kohorter av menn og kvinner med gjentatte målinger av inntak og over to tiår med oppfølging, har vi funnet en positiv sammenheng mellom bearbeidet rødt kjøtt inntak og distal tykktarmskreft og en invers sammenheng mellom ubearbeidet rødt kjøtt inntak og distal tykktarmskreft. Det var en svak, statistisk ikke-signifikant, positiv sammenheng mellom ubehandlet rødt kjøtt og risiko for proksimale colon cancer. Siste bearbeidet kjøtt inntak i løpet av de siste fire årene var ikke forbundet med risiko for distal tykktarmskreft.
Sammen utgjør disse funnene bygger på en stor mengde forskning på forholdet mellom rødt og bearbeidet kjøtt inntak og CRC risiko. I 2007, World Cancer Research Fund /American Institute for Cancer Research (WCRF /AICR) uttalt at det var overbevisende bevis knytter høy rødt og bearbeidet kjøtt forbruk med økt risiko for CRC [33] og senere systematiske oversikter og metaanalyser, som inkluderte studier publisert etter at WCRF /AICR rapport, gitt ytterligere bevis for en positiv sammenheng [5, 34]. I studier som har undersøkt ubehandlet (frisk) rødt og bearbeidet kjøtt hver for seg, assosiasjoner mellom bearbeidet kjøtt og CRC var generelt sterkere (minst to ganger) og mer konsistent på tvers av studier [2, 3, 5, 35, 36]. For eksempel, selv om 2007 WCRF /AICR og 2011 Kontinuerlig oppdatering Prosjekt begge konkluderte med at bevisene for rødt og bearbeidet kjøtt og CRC er overbevisende, i 2007-rapporten, 100g /dag av rødt kjøtt inntak økt risiko for CRC med 29%, mens i 2011 rapport som anslår falt til 17%. Observerte estimater for bearbeidet kjøtt, derimot, var ganske stabil (per 50g /dag økning: 21% i 2007 og 18% i 2011). [33, 37]
Tidligere case-kontrollstudier undersøkt foreninger mellom rødt og bearbeidet kjøtt og CRC ved sekundært, men for det meste, med fokus på tykktarms versus endetarms kreft, og førte til inkonsistente resultater (gjennomgått av Norat
et al
i 2001 og 2002 [4, 36]) . I en nylig stor populasjonsbasert case-control studie av Miller
et al
., Var ingen signifikante assosiasjoner identifisert mellom ubehandlet rødt kjøtt og CRC, uavhengig av svulst stedet [38]. I den studien, høyere bearbeidet kjøtt inntak var spesielt og signifikant assosiert med økt risiko for proksimale tykktarmskreft.
Bare et begrenset antall prospektive studier har sett på sammenhengen mellom rødt og bearbeidet kjøtt og utvikling av CRC av sekundært område på tvers av tykktarmen (dvs proksimale vs. distal kolon). En meta-analyse av tre kohorter av Larsson
et al
publisert ett år før WCRF /AICR rapport observert at foreninger for rødt kjøtt har en tendens til å være sterkere for endetarms kreft, mens bearbeidet kjøtt foreninger var sterkere for distal kreft [2]. I samsvar med meta-analyse av Larsson
et al
., En meta-analyse utført av Chan
et al
. [5] som innlemmet prospektive studier som ikke er inkludert i 2007-WCRF /AICR Rapporten fant at positive assosiasjoner for bearbeidet kjøtt var sterkere for distal enn proksimale kreft, selv om test for heterogenitet var ikke statistisk signifikant og resultatene var basert på bare to kohortstudier [ ,,,0],11, 13]; det heller ikke inkluderer to store kohorter, den europeiske Investigation inn Cancer and Nutrition (EPIC) kohort og NIH-AARP Kosthold og helse Study (NIH-AARP) [10, 12]. I EPIC studien, foreninger for bearbeidet kjøtt syntes å være sterkere for distal kolon enn proksimale tykktarm kreft [12], mens i NIH-AARP studien, fikk positive assosiasjoner ikke avvike med kolon sekundært område, men synes å være sterkere for endetarms kreft [ ,,,0],10]. I en oppdatert analyse fra multietniske undersøkelsen, som ble publisert om lag ett år etter at meta-analyse av Chan
et al
. [5], rødt og bearbeidet kjøtt inntak ikke var assosiert med risiko for CRC eller noen av de tre CRC sekundære områder [39].
En annen fersk prospektiv studie utført innenfor norsk kvinner Cancer kohort studie fant at høyere bearbeidet kjøtt inntak, men ikke ubearbeidet rødt kjøtt, var assosiert med høyere risiko for CRC i alle tre sekundære områder [40].
til tross for flere tiår med forskning, klare mekanismene bak sammenhengen mellom rødt kjøtt og CRC er fortsatt ukjent. Den proksimale colon, distal tykktarm og endetarm oppstår fra ulike embryonale vev, tjene ulike biologiske funksjoner, og er utsatt for avføring for ulike varigheter av tid [41]. Karsinogenese tvers av regioner i tykktarm og endetarm kan således stamme fra forskjellige molekylære stier. Proksimale tykktarm kreft er mer sannsynlig enn endetarms og distal colontumorer å ha mikro ustabilitet, en CpG island methylator fenotype, og
KRAS
mutasjoner, mens endetarms og distal kolon svulster er mer sannsynlig enn proksimale colontumorer å ha
TP53 og APC
mutasjoner [42]. I tillegg kan karsinogenese i forskjellige deler av tykktarmen og rektum også bli påvirket på en annen måte ved å utsettes for behandlet og ubehandlet kjøtt. Bearbeidet kjøtt inneholder tilsetningsstoffer som nitrater og nitritt, som er forløpere til
N
-nitroso forbindelser (NOC) som kan fungere som alkylerende midler og generere DNA skader som G A overganger [43-47]. Heme, men ikke ikke-heme jern i rødt kjøtt kan indusere endogen produksjon av NOC, som kan i det minste delvis, bidra til de observerte positive assosiasjoner mellom total rødt kjøtt og ubehandlet rødt kjøtt og CRC [48, 49]. Interessant, data tyder på at sammenhengen mellom rødt kjøtt og CRC kan også variere med subtype av rødt kjøtt undersøkt. For eksempel, i en fersk meta-analyse, ble høyere inntak av storfekjøtt forbundet med høyere risiko for tykktarms, men ikke rektal, kreft og høyere inntak av lam var assosiert med høyere risiko for CRC; på den annen side, svinekjøtt, som inneholder en lavere mengde av heme jern enn storfekjøtt eller lam, ikke var assosiert med risiko for CRC [50]. Men i denne studien moderat til høy studie heterogenitet ble notert med svinekjøtt inntak og sammendrag anslag var basert på et begrenset antall studier (biff: 5 studier; svinekjøtt: 5 studier, lam: 2 studier). Derfor er flere studier er nødvendig for å bekrefte disse funnene. Både ubehandlet og behandlet rødt kjøtt kokt godt utført ved høye temperaturer er også en kilde til kjøtt mutagener, som for eksempel heterosykliske aminer (HCA) som er kjent kreftfremkallende i dyremodeller [10]. Funn fra NIH-AARP studien indikerte at NOC og HCAs kan forskjellig innvirkning risikoen for kreft over colorectum [10]. Selv om slike mekanismer kan bidra til å forklare våre funn av en positiv sammenheng mellom bearbeidet rødt kjøtt inntak og distal tykktarmskreft, menneskelige studier på inntak av nitrat, nitritt, NOC og HCA og risiko for CRC har vært inkonsekvent, og potensielle data forbli begrenset [10 , 39, 51-53].
Vi har observert at høyere ubehandlet rødt kjøtt inntaket var assosiert med en lavere risiko for distal tykktarmskreft, men at foreninger ble bare observert etter justering for kalsium, folat og fiber inntaket. Disse funnene er i strid med det som er rapportert ved NIH-AARP og EPIC studier og den svenske Mammografi Cohort studie [10-12];
