Abstract
Tidligere rapportert funn i Østerrikske
BRCA1 Twitter /2 mutasjonsbærere foreslått en mulig avhengighet av embryoer med
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner på såkalte
lave
alleler av den skjøre X psykisk utviklingshemning 1 (
FMR1
) genet, preget av mindre enn 26 CGG gjentar (CGG
n 26). Hypotesen oppsto fra en studie rapporterer svært statistisk signifikant berikelse av
lave FMR1
alleler, betydelig overskridelse
lav
allel prevalens i en generell befolkning, noe som tyder embryoletalitet av
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner, «reddet» av tilstedeværelsen av
lave FMR1
alleler. En slik avhengighet vil også gi en forklaring på den såkalte «
BRCA
-paradox,» preget av
BRCA1 Twitter /2 mangel embryonale vev blir anti-proliferative (noe som kan føre embryo-dødelighet ) men proliferativ i maligne svulster, inkludert bryst og eggstokkreft. Oppfølging undersøkelser av andre forskere, men på det meste viste tendenser til berikelse, men for det meste, ingen berikelse i det hele tatt, reiser spørsmål om den opprinnelige observasjon og hypotese. Vi i denne studien har derfor undersøkt CGG
n
FMR1
gen av 86 anonymiserte DNA-prøver fra kvinner med ulike former for kreft i eggstokkene, og var ikke i stand til å demonstrere forskjeller i forekomsten av
lav FMR1
lene enten mellom positive og negative eggstokkreft kreftpasienter for
BRCA1 Twitter /2 eller mellom kreftpasienter på eggstokkene og rapporterte priser i ikke-kreft populasjoner. Dette reiser flere spørsmål om en foreslått avhengighet mellom
BRCA1 /2
og
FMR1
, men også øker muligheten for at undersøkt østerrikske
BRCA1 Twitter /2 bære populasjoner forskjellige fra de i andre land. Enten bare valgt
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner derfor samhandle med
lav FMR1
alleler eller de østerrikske dataene gjenspeiler bare tilfeldige observasjoner
Citation. Gleicher N, McAlpine JN, Gilks CB, Kushnir VA, Lee HJ, Wu YG, et al. (2014) Fravær av
BRCA Twitter /
FMR1
Korrelasjoner hos kvinner med eggstokkreft. PLoS ONE 9 (7): e102370. doi: 10,1371 /journal.pone.0102370
Redaktør: Ajay Pratap Singh, University of South Alabama Mitchell Cancer Institute, USA
mottatt: 8 april 2014; Godkjent: 17 juni 2014; Publisert: 18.07.2014
Copyright: © 2014 Gleicher et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien ble støttet av midler fra ikke-for-profit stiftelse for Reproductive Medicine (FRM), New York, NY 10021, USA, og egenutført midler fra senter for human Reproduction (CHR) – New York, NY 10021, USA, en for-profit fruktbarhet og forskningssenter. FRM hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, analyse, beslutning om å publisere eller utarbeidelse av manuskriptet, selv om N.G. og D.H.B. er medlemmer av stiftelsens styre. Siden ansatte får finansiering beslutninger på CHR, uavhengig av CHR eierskap, bevilgende myndighet på CHR også hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, analyse, beslutning om å publisere eller utarbeidelse av manuskriptet. Alle disse oppgaver var utelukkende forfatternes, blant N.G., CHR eier, er en. De bevilgende myndighet på CHR bare gitt støtte i form av lønn til N.G., V.A.K. og D.H.B. De spesifikke roller disse forfatterne er formulert i § forfatteren bidrag
Konkurrerende interesser:. Alle forfattere, men HJL, YGW og ELT, har i det siste mottatt forskningsstøtte, høyttalernes Godtgjørelse og reisekassen fra farmasøytisk og /eller medisinsk utstyr selskaper, selv om ingen på noen måte forbundet med forskning rapporteres her. NG og DHB, oppført på en rekke FMR1-relaterte amerikanske patentsøknader. Blant dem, bare en allerede tildelt patent gjelder potensialet samspillet mellom FMR1 og BRCA-genene (Patent navn: «Metode for behandling knyttet til FMR1 genet,» Patent nummer. US 8629120 B2) Alle still-patentsøknader forholde utelukkende til hevdet funksjoner av FMR1 genet, påvirker eggstokkene aldring mønstre, knyttet til bestemte genmutasjoner, og evnen til diagnostisk forutsi eggstokkene aldring mønstre basert på slike FMR1 mutasjoner. NG er eier av CHR og som VAK, HJL, YGW, ELT og DHB, er ansatt i CHR. Den CHR var via lønn støtter rektor Funder av studien; den Medical Corporation, imidlertid utøves ingen innflytelse på noen del av grunnlaget for denne studien. Pasientprøver ble gitt anonymisert og kodet av JNMA og CBG, basert på en institusjonell avtale mellom CHR og University of British Columbia. CHR var ansvarlig for FMR1 analyser av prøven og resultatene av dataanalyse. Stiftelsen for Reproductive Medicine var en sekundær Funder av studien, og NG samt DHB. er medlemmer av styret i stiftelsen. NG og DHB er også oppfinnere på en rekke andre amerikanske patenter, noen allerede tildelt og andre fortsatt venter, alt, men med ingen relasjon til her presenteres forskning. NG er aksjonær i fruktbarhet Nutraceuticals, LLC, og han og DHB motta royalties fra dette selskapet for patenter, som innebærer behandling av lav funksjonell ovarian reserve med tilskudd av DHEA og andre androgener. Det er ingen ytterligere patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Ingen av de potensielle konkurrerende interesser her bemerkes endre forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfattere. Medforfatter Norbert Gleicher, er faktisk nå et medlem av redaksjonsstyret PLoS ONE; men hadde ennå ikke blitt invitert til å bli med i styret på tidspunktet for innlevering av dette manuskriptet. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE redaksjonelle retningslinjer og kriterier.
Innledning
østerrikske kolleger og vi tidligere rapportert i en østerriksk populasjon av kvinner med funksjonell
BRCA1
og
BRCA2
mutasjoner statistisk meget signifikant berikelse med såkalte
lav
skjøre X mental retardation1 (
FMR1
) genet alleler [1], [2]. Slike
lave
alleler er definert av mindre enn 26 CGG repetisjoner (CGG
n 26), og har vært assosiert med premature nedgang i funksjonell ovarian reserve, også kalt tidlig eggstokk aldring (POA) eller okkult primær eggstokkfunksjon (OPOI) [3].
Siden
BRCA1
mutasjoner har også vært forbundet med POA /OPOI [4], ovenfor beskrevne funn i Østerrikske
BRCA1 /2
mutasjonsbærere ført til hypotesen om at
BRCA1
effekter på eggstokkfunksjonen kan faktisk reflektere
FMR1
effekter. Under denne hypotesen,
BRCA1 /2
mutasjoner er i prinsippet embryo-dødelig [1], et forslag som støttes av noen homozygote
BRCA1 Twitter /2 mus homologer faktisk være embryo-dødelig , men med betydelig variasjon i fenotype og redning fra dødelighet på en p53-null bakgrunn [5]. Embryoer så, potensielt, bestemt for dødelighet, hvis også bærer
lav FMR1
alleler, vil imidlertid bli reddet, som fører til anrikning av
lav FMR1
alleler i nå reddet bærere av
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner, som observert i østerrikske kvinner [1], [2].
Denne hypotesen også, for første gang, tilbød en forklaring på den såkalte «
BRCA
paradoks «, som fikk sitt navn fra de motstridende observasjoner som
BRCA1 /2
mangelkreftceller meget raskt spre seg, mens
BRCA1 /2
-deficient embryoer lider spredning defekter (og muligens derfor bukke til embryoletalitet) [5]. I dyremodeller, kan p-53-nullizygosity redde
BRCA1
musen mutant, men ofte, bare forsinkelser dødelighet [6] -. [10]
Hos mennesker
BRCA1
/2-mutasjoner er sterkt assosiert med økt risiko for maligniteter, inkludert bryst og eggstokk-kreft [11]. Hvis
lave FMR1
lene skulle være i stand til å undertrykke anti-proliferative (og derfor embryo-dødelig) effekter av
BRCA1 /2
mutasjoner, slik at bærere av
lav FMR1
mutasjoner å flykte embryo-dødelighet, bare
BRCA1 Twitter /2 bære embryo ville bli født. De vil også gjennomføre en
lav FMR1
allel, og vokse opp med undertrykte anti-proliferative effekter (dvs. ville uttrykke en proliferativ fenotype), og derfor være i faresonen for
BRCA1 Twitter /2 -associated kreft. Den faktiske skyldige for kreftrisiko under et slikt scenario vil derfor faktisk være undertrykkende effekt av
lav FMR1
alleler på
BRCA1 Twitter /2, konvertering anti-proliferativ inn en proliferativ fenotyper [1 ].
Den potensielle betydningen av denne hypotesen for onkologi tilt oppfølging av etterforskere i Nederland [12], Israel [13] og Italia [14]. Alle tre studier har imidlertid ikke klart å bekrefte den østerrikske observasjon av
lav FMR1
allel berikelse blant bærere av
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner. Som en mulig forklaring, vi bemerket i en medfølgende redaksjonell til italiensk studie som undersøkte
BRCA1 /2
mutasjoner i østerrikske og italienske studien pasientene var helt forskjellige [15].
Avvikende resultater mellom østerrikske og italienske studier, derfor kunne reflektere annerledes
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner med ulike grader av embryo dødelighet.
BRCA1 Twitter /2-mutasjoner i disse to landene er faktisk kjent for å divergere [16]. Spesielt relevant for nederlandsk studie [12], Verhoog et al rapporterte at selv innenfor Nederland, betydelig divergens i
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner er observert selv innenfor svært små geografiske områder [17]. Til slutt, den israelske studien involverte nesten utelukkende
BRCA1 Twitter /2 grunnlegger mutasjoner assosiert med kreftrisiko i askenasiske jøder populasjoner [13], og derfor var per definisjon forskjellig fra
BRCA1 Twitter /2-mutasjoner i Østerriksk populasjoner.
muligheten for at forskjellig
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner kan ha forskjellige grader av avhengighet med
FMR1
genet ble potensielt også støttet av utviklingen mot berikelse med
lav FMR1
lene mellom
BRCA1 Twitter /2 mutasjonsbærere observert i den italienske studien (32,6% vs. 23,1%) [14]. Snakker mot en slik forklaring, en fersk undersøkelse, men foreslo andre, ikke-
FMR1
-associated molekylære mekanismer som årsaker til
BRCA1
-associated POA /OPOI [18].
med problemet fortsatt uløst, vi derfor besluttet å ytterligere utforske det hos kvinner med eggstokkreft. Hypotesen om her presenteres studien er at siden kreftrisikoen eggstokkene er forbundet med
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner [11], hvis
lave FMR1
alleler, ja, er årsakssammenheng med proliferativ
BRCA1 /2
kreftrisiko, (i) kvinner med eggstokkreft, samlet, bør vise en høyere forekomst av
lav FMR1
alleler enn det som har vært rapportert hos kreftfrie populasjoner; og (ii)
BRCA1 /2
-positive kreftpasienter på eggstokkene bør vise mer
lav FMR1
alleler enn
BRCA1 Twitter /2-negative pasienter.
materialer og metoder
studie~~POS=TRUNC involvert genetisk materiale fra 86 eggstokkreft pasienter, for hvem cryopreserveres DNA-prøver ble lagret ved -80 ° C ved University of British Columbia, Vancouver, Canada.
IRB godkjenninger og prøver opprinnelse
Materiell avtaler ble henrettet mellom University of British Columbia og Center for human Reproduction (CHR) i New York City, og godkjenninger for studier fra både Institutional Review Boards (Universitetet i British Columbia, Vancouver, Canada, og Senter for human Reproduction, New York, New York) ble separat innhentet, herunder fritak fra begge IRBs å få individuelle informert samtykke fra pasienter som var kilden til genetisk materiale undersøkt fordi prøvene ble kodet, før prøvene ble levert over natten på tørris fra Vancouver til New York City. Hver prøve inneholdt minst 100 ng av DNA i 5 til 10 uL volum.
Illumina sekvensering av CCGn
exonic og begrenset flankerer intronic sekvens av
BRCA1 Twitter /2 var bestemmes fra perifert blod avledet gDNA følgende forsterkning ved hjelp av Raindance teknologi og Illumina sekvensering. De resulterende sekvensene ble justert til hg19 menneskelige genom henvisning hjelp BWA (både aln og bwasw algoritmer), og sammen med avgrunnen. Variant kall ble utført ved hjelp av samtools mpileup (Abyss, bwasw, og ALN) og pindel (ALN bare) pakker. Identifiserte varianter ble innsendt av rapporten til CGL. CGL: Innsendte varianter ble tolket og kommentert ved hjelp HGVs nomenklatur, ved hjelp av referansesekvenser NM_007294 for
BRCA1
, og NM_000059 for
BRCA2
. I henhold til HGVs konvensjonen begynner cDNA nummerering på A i kodon (ATG). Sekvenser av lav dekning regioner og ACMG kategori 1 og 2 mutasjons varianter ble bekreftet av Sanger-sekvensering. Denne testen ble utviklet og dets ytelse egenskaper bestemmes av Senter for klinisk diagnostisk Genomics og videre validert ved Kreft Genetics Laboratory (BCCA).
MLPA
Tilstedeværelsen eller fraværet av eksemplar nummer forskjeller i
BRCA1 Twitter /2 gener eller deler av disse, ble bestemt via Multiplex Ligation avhengig Probe Amplification (MLPA) i henhold til produsentens protokoll (P002-C1, P090-A3, MRC-Holland, Amsterdam). Analyse av de resulterende amplifiseringsprodukter ble utført ved bruk av en ABI 3730 DNA Analyzer og tilhørende analyse-programvare. Storskala innsettinger og delesjoner som ligger utenfor de områder som vurderes av den enkelte MLPA probene er ikke påvises ved denne metoden. Genetiske varianter som ligger innenfor enkelte probe bindingssteder kan føre til falske positive MLPA resultater. Enkelt ekson slettinger er uavhengig bekreftet.
BRCA1
referansesekvens: NM_007294.
BRCA2
referansesekvens NM_000059.
Denne testen ble utviklet og dets ytelse egenskaper bestemmes av MRC-Holland (Amsterdam). Videre er dette testsettet merket «til forskningsformål bare.»
Prøvene ble opprinnelig leveres bare anonymisert med identifikasjonskoder. Når
FMR1
testing resultatene hadde blitt oppnådd, klinisk informasjon i forhold til hver prøve ble videresendt fra Vancouver til New York, som inkluderte
BRCA1 Hotell og
BRCA2
status, type ovarian kreft og stadium av sykdommen.
Når prøvene ble mottatt i New York, ble de umiddelbart lagret ved -80 ° C inntil analyse av kommersiell analyse for CGG
n
FMR1
gen (LabCorp, Burlington, North Carolina), som tidligere rapportert [3]. Kort sagt, ble det ikke tolkbare resultater oppnådd i 6/86 innsendte prøvene, og etterlater 80 kreftpasienter ovarian i studien for analyse. CGG
n ble rapportert for begge alleler. Individuelle mutasjoner ble beskrevet som tidligere rapportert basert på en normal CGG
n spekter av 26-34. Lene under CGG
n = 26 ble derfor ansett som
lav product: [3]. Kvinner med begge alleler i normalområdet anses normal (
norm
); de med ett allel i normal og en utenfor normalområdet er heterozygot (
het
) og de med begge alleler utenfor normalområdet er homozygot (
hom
). Genotyper er deretter videre inndelt i under genotyper basert på
lav
eller
høy plakater (CGG
n 34). Alleler
Vi etablerte utbredelsen av
lav FMR1
alleler for hele eggstokkreft gruppe og sammenlignet det å kontrollere bestander uten kjente maligniteter, som tidligere er rapportert i litteraturen. I en annen analyse da vi sammenlignet forekomsten av
lav FMR1
alleler i eggstokkreft pasienter, enten med eller uten
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner. Og, i tillegg, gjentas analysen bare for funksjonelt onkogene
BRCA1
/to mutasjoner.
Statistiske analyser ble utført ved anvendelse av IBM SPSS statistikk versjon 21. kontinuerlige variabler ble uttrykt et middel ± standard avvik. Kategoriske variabler ble uttrykt som teller (prosent). Resultatene var kryss-ordnet og Chi Square test ble brukt for å sammenligne ulike distribusjoner.
Resultatene
Tilfredsstill
FMR1
resultater ble oppnådd fra 80/86 prøver. Tabell 1 oppsummerer pasientkarakteristika for disse 80 pasientene.
Figurer 1a (lavere
FMR1
allel) og 1b (høyere allel) demonstrere CGG
n distribusjon for hele pasient kohort (betyr 27,45 ± 3,62 og 31.59 ± 4.14 CGGs, henholdsvis).
Ved hjelp av tidligere bemerket forkortelser for normal (
norm
), heterozygot (
het
) og homozygot (
hom
) alleler, figur 1a og b, og dermed først og fremst demonstrere
norm
genotyper, og mer
het-norm /lav
enn
het -norm /høye
under genotyper.
Et flertall av ovarietumorer (60/80, 75,0%) var høyverdige serøs svulster (tabell 1). Den resterende for ble klart celle (9/80, 11,3%), endometroide (6/80, 7,5%) og lav grad av serøs tumorer (5/80, 6,3%). Disse tumortyper dukket nominelt forskjellig i distribusjon av
FMR1
genotyper /under genotyper (figur 2), men observerte forskjellene var ikke statistisk signifikant (Pearson Chi-Square 6,872, df 9, P = 0,65, NS) .
Blant 80 kreftpasienter for hvem
FMR1
data var tilgjengelige, bare 27 (33,8%) ble
BRCA
-positive, 21 bærere av
BRCA1 Hotell og seks av
BRCA2
mutasjoner. Men blant
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner registrert blant studie gruppe pasienter, bare 15/80 (18,8%) ble vurdert som funksjonelt onkogen.
FMR1
data vil derfor bli presentert separat for hele
BRCA1 Twitter /2 befolkningen og bare funksjonelt onkogene
BRCA1 Twitter /2-mutasjoner.
Tabell 2 viser forekomsten av
lav FMR1
alleler i eggstokkreft befolkningen i denne studien i forhold til forekomsten rapportert i litteraturen for andre bestander.
tabellen viser data for alle
BRCA1 Twitter /2 mutasjonsbærere, enten funksjonelt onkogene eller ikke. I denne gruppen av eggstokkreft pasienter utbredelsen av
lav FMR1
lene var faktisk nominelt høyere i
BRCA1 Twitter /2-
negativ plakater (18/57, 31,6%) enn
BRCA1 Twitter /2-positive eggstokkreft kreftpasienter (5/23, 21,7%; p = 0,43)., selv om forskjellen ikke statistisk signifikant
Når den samme analysen ble gjentatt for bare 15 funksjonelt onkogene
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner, utfall var svært like, 2/15 (13,3%)
lave FMR1
alleler i
BRCA1 Twitter /2 mutasjonsbærere og 21 /65 (32,3%) i eggstokkreft pasienter uten
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner (p = 0,21).
Begge analyser, og dermed vise at den kombinerte tilstedeværelse av
BRCA1
/2 mutasjoner og
lav FMR1
alleler faktisk ser ut til å være mindre vanlig i forbindelse med eggstokkreft enn fravær av begge disse mutasjoner i samme pasient.
Som tabellen viser videre, ikke- kreft pasientpopulasjoner i USA (kontroller for den østerrikske studien) [1] og Italia [14] viste en relativ lav forekomst av
lav FMR1
alleler i 20,5 til 23,1% rekkevidde, mens israelske kontroller ble rapportert til demonstrere så mye en 31,5%
lave FMR1
alleler. I kontrast, selv uten utbredelsen av 78,8%
lav FMR1
alleler i østerriksk studie (sannsynligvis enda underrapportert fordi sjeldne
hom
pasientene var ikke inndelt i denne studien, og dermed ikke inkludert
hom-høy /lav Hotell og
hom-lav /lav
pasienter), den nederlandske [12] rapporterte 35,0% prevalens og italienerne [14] en forekomst av
lav FMR1
alleler. Bare den israelske studien [13], derfor, som her rapporteres eggstokkreft data, rapporterte en faktisk omvendt bilde av flere
lav FMR1
alleler i
BRCA1 Twitter /2-negative enn
BRCA1 Twitter /2-positive kvinner. Denne studien ble imidlertid begrenset til bare tre dominerende grunnleggeren askenasiske mutasjoner for askenasiske jøder populasjoner, i
BRCA1
185delAG, 5382insC, og 617delT i
BRCA2
.
Vi har tidligere rapportert at Østerrike [1] og italiensk [14] studiene ikke overlapper i noen
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner [15]. Som nevnt ovenfor, ble den israelske studien begrenset til tre
BRCA1 Twitter /2 grunnlegger mutasjoner, hovedsakelig bare finnes i askenasiske jøder populasjoner. [13], og den nederlandske studien rapporterte ikke
BRCA1 Twitter /2-mutasjoner i sitt studiepopulasjonen [12], selv om andre rapportert svært store regionale forskjeller i
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner selv innenfor dette relativt lite land [17]. Den enkelte
BRCA1 Twitter /2-mutasjoner i her rapporterte eggstokkreft pasienter er rapportert i tabell 3, og også viste ingen signifikant overlapp med enten østerrikske eller italienske studier.
Diskusjoner
Vi i denne studien undersøkt hos kvinner med ulike former for eggstokkreft hvorvidt tilstedeværelsen av
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner førte til anriking av
lave FMR1
mutasjoner, som foreslår at samspillet mellom disse to genene, etablere onkogen risiko. Vi, derimot, var ikke i stand til å oppdage noen forskjell i fordelingen av
lav FMR1
lene i forhold til rapportert utdelinger i normale infertile populasjoner uten kjente kreftformer [1], [12] – [14], og heller ikke kunne vi å demonstrere en relativ økning i
lave FMR1
alleler i
BRCA1 Twitter /2 bærere med eggstokkreft i forhold til eggstokkreft pasienter som ikke var
BRCA1 Twitter /2 mutasjonsbærere.
Ja, denne studien faktisk demonstrert det motsatte, en normal-range forekomsten av
lav FMR1
alleler i
BRCA1 Twitter /2 mutasjonsbærende eggstokkreft pasienter, men en trend mot høyere prevalens i eggstokkreft pasienter som var ikke
BRCA1 Twitter /2 bærere. Interessant nok var et lignende resultat rapportert i den israelske studien [13], der
BRCA1 Twitter /2 mutasjonsbærere, et stort flertall av dem som allerede er diagnostisert med brystkreft, viste bare i 24,8%
lav FMR1
alleler, mens tilfeldige kontroller demonstrert
lav FMR1
alleler i 31,5% av kvinnene.
Hvorfor her rapporterte eggstokkreft pasienter uten
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner og israelske kontroller stede med en slik uvanlig høy, og tilsynelatende forhøyet prevalens enn gjennomsnittlig befolkningsgrupper, for
lav FMR1
alleler er uklart. I et stort flertall,
lav FMR1
alleler representerer
het-norm /lav FMR1
under genotyper. I en liten minoritet også de kan representere enten
hom-høy /lav
eller
hom-lav /lav
under genotyper. . Kombinert, lave alleler sjelden utgjør mer enn ca 25% av en ufruktbar kvinnelige befolkningen [3]
Her rapportert funn, men tilbyr ikke noen potensielt viktige svar: De gjør de hypoteser stadig usannsynlig at (i) alle
BRCA1 Twitter /2-mutasjoner hos mennesker er i vesentlig grad embryo-dødelige; (Ii)
lav FMR1
alleler rednings embryoer fra
BRCA
-lethality og (iii)
FMR1
genet har en endelig løsning på «
BRCA
paradoks. «
med tanke på at hundrevis av
BRCA1 /2
mutasjoner er blitt rapportert, blant som bare få er funksjonelt forbundet med økt kreftrisiko, selv vurderer her presenteres studieresultater, ett, men , kan fortsatt ikke utelukke at det tidligere er foreslått hypotetiske samspillet mellom
BRCA1 Twitter /2 og
FMR1
gener, på samme måte, kan bare begrenset til valgt
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner.
en slik forklaring ville foreslå at den østerrikske studien, som så sterkt antydet en gryende utvelgelsesprosess for
lave FMR1
alleler, uforholdsmessig reflekterte en selektiv embryo-dødelig
BRCA1 Twitter /2 befolkning, favoriserer interaksjon med
FMR1
genet. Ellers ville denne studien av østerrikske pasienter må bli betraktet som en statistisk tilfeldighet, men utført i blindet mote, med alt
BRCA Hotell og
FMR1
analyser utført i Østerrike av veletablerte genetiske laboratorier i akademisk sentre, mens statistisk analyse av analysedata var uavhengig, utført i USA [1].
mens her rapportert studien derfor minsker sannsynligheten videre at
BRCA Hotell og
FMR1
gener samhandle i deres effekter på embryo overlevelse og onkogene risiko, studiet utelukker ikke muligheten for at valgte embryo-dødelig onkogene mutasjoner av
BRCA1 /2
faktisk blir reddet av
lav FMR1
alleler.
i denne sammenheng er det interessant å merke seg at en rekke genom-wide association studier av
BRCA1 /2
mutasjonsbærere nylig identifisert noen genetiske loci, som påvirker
BRCA1 Twitter /2-assosiert kreft risiko for brystkreft og eggstokkreft [19] – [21]. Tanken på at spesifikke mutasjoner av
FMR1
genet kan selektivt påvirke
BRCA1 Twitter /2, derfor er tenkelig.
BRCA
er vanligvis betraktet som en genetisk reparasjon gen, som, når mutert, blant andre negative effekter kan også påvirke X-kromosom inaktivering [22]. Skjev aktivering hos kvinner med brystkreft og eggstokkreft, i hvert fall delvis har blitt tilskrevet
BRCA1
og i mindre forlenge
BRCA2
mutasjoner [23].
En også kan videre hypoteser om mulige toveis effektene av disse to gener på hverandre. For eksempel, viss
BRCA1 Twitter /2 mutasjoner kan påvirke
FMR1
genet, som ligger på Xq27.3, via X-kromosom inaktivering og metylering av
FMR1
.
FMR1
genet i sin tur kunne redde, som tidligere hypotese [1], valgt fosteret dødelige
BRCA1 Twitter /2-mutasjoner. Slike interaktive effekter mellom de to genene vil selvsagt resultere i mye mer komplekst klinisk fenotyper. Studier som dette eller tidligere rapporterte studier av andre [12] -. [14] derfor sannsynlig ikke ville være i stand til å oppdage slike interaksjoner mellom de to genene
En
FMR1
interaksjon som forklaring av «
BRCA
paradoks», derfor synes i økende grad usannsynlig, men likevel kan ikke helt utelukkes.
Denne undersøkelsen for første gang undersøkt påståtte
BRCA1 /2
interaksjon med
lav FMR1
mutasjoner i en eggstokkreft modell. Alle tidligere studier ble utført hos brystkreftpasienter. Bruk av en annen
BRCA1 /2
assosiert kreft modell, og ganske stort antall tilgjengelige pasientprøver representerer styrken i denne studien. Noe av en svakhet ligger i fravær av rase data på undersøkte pasienter siden
FMR1
mutasjon utbredelsen i en grad som er definert rase [24]. Ontarian lov, men ikke tillater for vedlikehold av slike data i forbindelse med genetiske studier.
Takk
Den logistiske hjelp til å koordinere transport av prøver og informasjon mellom de to sentrene i New York by og Vancouver ved Ying Ng i Vancouver er verdsatt.
