Swift apoptose i Jeko-1 celler kan være relatert til transkripsjon hemming av kort eksisterte proteiner Mcl-1.In tillegg til deregulert cellesykluskontroll, er det klart at avvikende apoptotiske og pro provoserende trasé spiller en viktig funksjon i patogenesen av MCL.Therefore, var det interessant å forstå kombinasjonseffekter av P276-00 ha standard-of-look etter MCL. Foreløpige kombinasjonsstudier av P276-00 hjelp proteasominhibitor bortezomib og doksorubicin ble funnet å bli fullført. Mer potensielle kombinasjons tilnærminger må tas opp. Spesielt, tre-bestanddelers kombinasjon av siRNA for Mcl og cyklin D1 -1, ha P276-00 er dramatisk nyttig sammenlignet med legemidlet alene som tyder på kravet om hemming av flere veier for dyktige behandlinger for MCL. Bay 11-7821
Worth adressering, in vivo effektivitet i MCL xenograft i SCID-mus modellen demonstrerer at P276-00 særlig hemmet tumorvekst og forlenget overlevelse av tumorbærende mus. PK-PD rapporterer til tumorforsøk tydelig demonstrert nedregulering av protein grader om cyclinD1, pRbSer780 i tillegg til antiapoptotic proteiner viz. MCL-1Bcl-2 og Bcl-XL. Dette indikerer at de store antitumoreffekten skyldes ærlig apoptose og det absolutt var assosiert med maksimal P276-00 lcd og tumor fokus for 5-16? MolorL i Jeko-1 og Mino kreft prøvelser. Viktig, oppdaget vi to ganger større modersubstansen i kreft sammenlignet med plasma indikerer at in vivo P276-00 fungerer godt og til nytte for MCL. Til tross for flere tiår med kreftforskning, omfatter overlevelse priser på pasienter med solide svulster økte bare modestly.Many svulster er ikke svarer til konvensjonell therapydue for motstand av kreftceller til apoptose, eller programmert celle døende.
nedregulering av BCL-xLhas vist seg å føre til apoptose og øke chemo sensitivity.ABT-737, den absolutt mest kjente deltaker Ofa løpet av BCL-2-familien målretting forbindelser, og dens oralt aktiv analog ABT-263, har aktivitet som individuelle agenter ina del av kreft som teller på BCL-2 /BCL-XL, men notMcl-en, for survival.Because av over-uttrykk og overlappende funksjoner av Bcl-2 familien proteiner, mcl-1 kan vederlag for tap av anti-apoptotiske funksjon av Bcl-2 /xL. MCL-en nedgang øker betydelig følsomheten av melanom celler til ABT-737 og andre kjemoterapeutika. Følgelig er det disse funnene tyder på at Mcl-1 over uttrykket kan fungere som en ekstra overlevelse enhet for å beskytte kreftceller mot tradisjonelle behandlinger. Selv om grunnleggende topologien av BH3 domene hydrofob binding dans er svært konservert blant de prosurvival BCL-2 husstandsmedlemmer som BCL-2, Bcl-xL og Mcl-en, er det en selektivitet i å bli definert av den aktuelle prøven av aminosyren side kjeder ligger på den? 2,? 4, og? 5 skruelinjer. Dette kan avsløre hvorfor ABT -737 ikke viser effektivitet mot Mcl-en. Vx661
Fordi denne hydrofobe spor vanligvis rommer BH3 domene av pro-apoptotiske Bcl-2-proteiner, har det vært antatt at små forbindelser som binder til dette BH3-bindende spor i Bcl-2, Bcl-xL, eller mcl-en kan være i stand til å blokkere deres heterodimerisering som har en undergruppe av pro-apoptotiske medlemmer i Bcl-2-protein familien, slik som f.eks Bax, Bud, og Bak. Dette kan utvide pool av gratis pro-apoptotiske effektorer og derfor stimulere apoptose i kreftceller ved der over expressedBcl-2, BCL-XL, eller Mcl- en forsynings overlevelse hint. Ergo, utvikling av BH3-mimetika er faktisk en mulig og vitenskapelig vellykket måte samtidig inhibering av Bcl-2 /xL og Mcl-en drives.
