Abstract
Hos pasienter med metastaserende tykktarmskreft, som svar på første linje kjemoterapi er en sterk prediktor for total overlevelse (OS). Foreløpig onkologer mangler diagnostiske tester for å finne ut hvilke kjemoterapiregime har størst sjanse for respons i den enkelte pasient. Her presenterer vi resultatene fra analyse av genuttrykk for to gener, ERCC1 og TS, målt med kommersielt tilgjengelige ResponseDX: Colon analysen (Response Genetics, Los Angeles, CA) i 41 pasienter med de novo metastatisk tykktarmskreft diagnostisert mellom juli 2008 og august 2013 ved University of California, San Diego. I tillegg ERCC1 og TS uttrykk nivåer som bestemmes av RNAseq og overlevelsesdata for pasienter i TCGA ble lastet ned fra TCGA data portal. Vi fant at pasienter med lav uttrykk for ERCC1 (n = 33) hadde signifikant lengre median OS (36,0 vs 10,1 mo, HR 0,29, 95% KI 0,095 til 0,84, log-rank p = 9.0×10
-6 ) og median tid til behandlings til svikt (TTF) etter første kjemoterapi (14,1 vs 2,4 mnd, HR 0,17, 95% KI 0,048 til 0,58, log-rank p = 5.3×10
-4) i forhold til de med høy uttrykket (n = 4). Etter regnskap for kovariatene alder, kjønn, tumor klasse og ECOG funksjonsstatus i en Cox proporsjonal risikomodell foreningen av lav ERCC1 med lengre OS (HR 0,18, 95% KI 0,14 til 0,26, p = 0,0448) og TTF (HR 0,16, 95% KI 0,14 til 0,21, forble p = 0,0053) betydelig. Pasienter med lav TS uttrykk (n = 29) hadde signifikant lengre median OS (36,0 vs 14,8 mo, HR 0,25, 95% KI 0,074 til 0,82, log-rank p = 0,022) i forhold til de med høyt uttrykk (n = 12) . Den kombinerte lav uttrykk for ERCC1 /TS var prediktiv av respons hos pasienter behandlet med FOLFOX (40% vs. 91%, RR 2,3, Fishers eksakte test p = 0,03, n = 27), men ikke med FOLFIRI (71% vs. 71 %, RR 1,0, Fishers eksakte test p = 1, n = 14). Samlet er disse funnene tyder på at måling av ERCC1 og TS uttrykk har potensial klinisk nytte i å håndtere pasienter med metastatisk kolorektalcancer
Citation. Choueiri MB, Shen JP, Gross AM, Huang JK, Ideker T, Fanta P ( 2015) ERCC1 og TS Expression prognostiske og forutsigbar Biomarkører i metastatisk tykktarmskreft. PLoS ONE 10 (6): e0126898. doi: 10,1371 /journal.pone.0126898
Academic Redaktør: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG
mottatt: 05.01.2015; Godkjent: 08.04.2015; Publisert: 17 juni 2015
Copyright: © 2015 Choueiri et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer med unntak av data fra TCGA, som kan nås på enten Broad Firehose (https://confluence.broadinstitute.org/display/GDAC/Home) eller TCGA portal~~POS=HEADCOMP (https: //tcga-data.nci.nih.gov/tcga)
Finansiering:. American Society of Clinical Oncology: www.asco.org, Young Investigator Award til JPS, Marsha Rivkin Senter for Ovarian Cancer Research: www.marsharivkin .org, Scientific Scholar Award til JPS, United States National Institutes of Health: www.nih.gov, R01 ES014811 til TI, U24 CA184427 til TI Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er fortsatt den tredje dødeligste kreft i USA med en estimert forekomst av 132,700 nye tilfeller og 49,700 dødsfall i 2015. innføringen av nye cytotoksiske og målrettet agenter for pasienter med metastatisk CRC (mCRC) har generelt bedret overlevelse (OS) priser, med forventet median overlevelse nå i overkant av 20 måneder med mange pasienter overlevende utover to år [1]. Den nåværende behandling paradigmet består av 5-fluorouracil baserte regimer i kombinasjon med enten oxaliplatin (FOLFOX) eller irinotecan (FOLFIRI), potensielt kombinert med terapi rettet mot enten EGFR eller VEGFR [2]. Tidligere store, prospektive kliniske studier har vist at når det brukes som førstelinjebehandling alternativer, responsrate (RR) for enten FOLFOX eller FOLFIRI er rundt 55% [3]. Foreløpig har onkologer begrenset diagnostiske verktøy for å forutsi hvilket alternativ førstelinje kjemoterapi er best for den enkelte pasient. Valg av førstelinjebehandling er av stor betydning i mCRC som det har vist seg at pasienter som responderer på førstelinjebehandling har lengre OS [4], og noen av disse pasientene med oligometastatic sykdommen kan fortsette å gjennomgå metastatectomy med kurativ hensikt [5] .
Mange potensielle prediktive biomarkører for mCRC er rapportert ved bruk av en rekke molekylære datatyper [6-8]. Disse markørene inkluderer mutasjonsstatus for KRAS [9, 10], BRAF [11, 12] og TP53 [13-15]. Andre prognostiske markører inkluderer mikro ustabilitet (MSI) [16, 17], epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) kopitallet [18], 18q allelisk ubalanse, TP53 uttrykk samt uttrykket nivåer av tymidylatsyntase (TS) [13, 19 ] og Eksisjon Repair Cross-Komplemente Gruppe 1 (ERCC1) [6, 20]. Men utenfor unntak av KRAS mutasjonsstatus forutsi respons på anti-EGFR antistoffer cetuximab og panitumumab, det viste kliniske verdien av andre biomarkører har vært begrenset [21, 22].
ERCC1 og TS uttrykk nivåer har vært tidligere beskrevet som potensielt lovende biomarkører i mCRC [23]. ERCC1 er kjent for å være involvert i nukleotid-excision og reparasjon vei, en del av den cellulære respons på DNA-skade. Pasienter med lave nivåer av ERCC1 ekspresjon har blitt rapportert å ha en bedre respons og en lengre OS i gastrointestinale tumorer behandlet med FOLFOX [23-26]. TS er et enzym som er ansvarlig for generering av deoksytymidin trifosfat (dTMP), som er nødvendig for dannelsen av nukleinsyren tymin. Mest spesielt er TS målet for brukte antimetabolitt 5-Fluorouracil (5-FU). TS genekspresjon har vist seg å være prediktive for respons på 5-FU-basert terapi hos pasienter med mCRC [27-30]. Lave nivåer av TS har også vært korrelert med forbedret responsrate og OS hos pasienter behandlet med FOLFOX, men hadde ingen prognostisk verdi hos pasienter behandlet med FOLFIRI [23, 27, 30]. Fordi genekspresjon er en kontinuerlig variabel, for diagnostiske formål er det viktig å etablere en terskelverdi som definerer en populasjon med høy ekspresjon og en distinkt populasjon med lav ekspresjon. For ERCC1, har terskelverdiene blitt foreslått basert på responsen til platina-basert kjemoterapi i tykktarm, mage, hode /hals, blære og ikke-småcellet lungekreft [23]. Spesifikt for mCRC, Confirm-1 og -2 studier omfattet 122 pasienter med mCRC og etablerte den kliniske nytten av eksisterende terskler for høy vs lav ERCC1 og TS genuttrykk målt ved qPCR og normalisert mot aktin [6]. I disse studiene ble pasienter med høyt TS og /eller høy ERCC1 viste kortere OS på 15,6 måneder sammenlignet med 37 måneder hos pasienter som hadde lave nivåer av både gener.
I lys av disse dataene, vi har innarbeidet på vår institusjon rutine måling av ERCC1 og TS uttrykk som en del av standard behandling for mCRC pasienter. Her gjennomgår vi våre enkelt institusjon kohort av pasienter med de novo mCRC samt en kohort fra Kreft Genome Atlas (TCGA) for å vurdere den kliniske nytten av ERCC1 og /eller TS uttrykk genuttrykk nivåer.
Materialer og metoder
studie~~POS=TRUNC
for denne studien, utførte vi en retrospektiv analyse på to kohorter av pasienter med kjent ERCC1 og TS uttrykk nivåer. Behandlingstiden for svikt (TTF) til første linje kjemoterapi ble valgt som primære endepunktet. Sekundære endepunkter inkluderte objektiv responsrate (ORR) til terapi og OS. TTF ble beregnet fra starten av behandling med enten FOLFOX eller FOLFIRI inntil klinisk eller radiologisk bevis for progresjon. OS ble beregnet fra tidspunktet for oppstart av behandling til død uansett årsak. ORR ble beregnet som summen av komplette eller partielle responser, fastsatt forbedring i enten seriebilde eller serie biomarkør måling. Kriteriene ble definert som følger: Patologisk diagnose av mCRC, første linje behandling med enten FOLFOX-6 eller FOLFIRI, bildebehandling med computertomografi (CT) innen høyst tre måneder etter behandlingsstart. Eksklusjonskriterier inkluderte tidligere adjuvant kjemoterapi, avanserte komorbiditet definert som en nylig hjerteinfarkt eller ustabil angina, ukontrollert hypertensjon eller diabetes mellitus, lever- eller nyresvikt. Pasienter med ufullstendige eller utilgjengelige kliniske poster ble også ekskludert. Pasienter som behandles med samtidig bevacizumab eller cetuximab i tillegg til cytotoksisk kjemoterapi ble inkludert i analysen. Den UCSD Institutional Review Board godkjent denne studien. Gitt sin retrospektive natur det ikke utgjorde mer enn minimal risiko for fag, derfor per Code of Federal forskrift om beskyttelse av mennesker en fraskrivelse av informert samtykke ble gitt. Data for TCGA kohorten ble hentet fra Genome data Analysis Center (GDAC) Firehose nettside. Alle data ble lastet ned fra 15 januar 2014 standard data og analyser løp
Molekylær analyse
ResponseDX. Colon analysen omfatter kvantitativ PCR for å måle genuttrykk for ERCC1, TS, og VEGFR samt som spesifikke mutasjoner. Ekstrahert DNA ble anvendt for å detektere mutasjoner i exon 2 av KRAS ved hjelp av PCR med primere som er spesifikke for kjente mutasjoner [18]. Terskelverdier for de normaliserte genuttrykk målinger brukes til å stratifisere pasienter i høye eller lave uttrykk gruppene var 4,0 og 1,73 for TS og ERCC1 hhv. Disse grenseverdiene er tidligere etablert og brukes i BEKREFT-1 og bekreft-2 forsøk [6]. Kaplan-Meier-funksjoner ble brukt til å estimere overlevelsessannsynlighet. Genekspresjon måling for TCGA pasienter ble utført ved anvendelse av RNAseq, som beskrevet [31]. Fordi det ikke var noen tidligere etablert terskel for ERCC1 eller TS-nivåer målt ved RNAseq, for TCGA kohort middelverdien av ERCC1 og TS ble anvendt som terskel.
Statistical Analysis
Analyse av TTF og OS kurver~~POS=HEADCOMP ble utført ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og rapportert som hazard ratio (HR), betydningen av forskjeller mellom gruppene ble vurdert ved hjelp av log-rank-metoden. Forskjeller i fordelingen av kategoriske variabler ble vurdert ved hjelp av Pearsons X
2 test. Forskjeller i ORR rapporteres som relativ risiko (RR), ble betydningen testet ved hjelp av to-sidig Fishers Exact test. Cox multippel regresjonsanalyse av TTF og OS ble brukt til å vurdere bidraget av alder, kjønn, svulst klasse, og ECOG funksjonsstatus. Korrelasjonen mellom ERCC1 og TS ble beregnet ved hjelp av tosidige Pearson R test. Statistisk beregning ble utført med GraphPad Prism versjon 6.04 og OriginPro 2015.
Resultater
Kliniske og molekylære egenskaper
Kliniske registreringer av pasienter med de novo mCRC behandlet ved vårt senter mellom juli 2008 og august 2013 ble gjennomgått. Femti pasienter som hadde sine svulster testet av ResponseDX: Colon (Response Genetics, Los Angeles, CA) som en del av rutinemessig klinisk omsorg ble identifisert, 41 møtte kriteriene og ble inkludert i den endelige analysen (tabell 1). Komplette pasientens egenskaper er oppsummert i tabell S1. Atten pasienter var menn (44%) og 23 var kvinner (56%). Median alder var 57,6 år, med alt fra 31 til 86. Tjuefire (59%) av pasientene ble operert for primærtumor og 12 (29%) gjennomgikk en metastatectomy i løpet av behandlingen. Flertallet av pasientene ble behandlet med første linje FOLFOX (66%), får i gjennomsnitt 9,5 doser med rekkevidde 2-20. Omtrent en tredjedel av pasientene ble behandlet med første linje FOLFIRI (34%), får i gjennomsnitt 8,5 doser med rekkevidde 2-14. Før oppstart av behandling, 93% av pasientene hadde en ECOG performance status på 0 eller 1. Alle pasienter ble vurdert for ERCC1 og TS uttrykk og KRAS mutasjonsstatus. Ved hjelp av pre-etablerte cutoff-verdier, 37 pasienter (90%) hadde lave ERCC1 uttrykk nivåer og 29 pasienter (71%) hadde lave TS uttrykk nivåer. Median uttrykk ERCC1 for og TS var henholdsvis 1,13 og 2,65. Tjueto pasienter (54%) hadde mutasjoner i KRAS.
TCGA kohort
Kliniske og molekylære data for en annen kohort av pasienter ble hentet fra TCGA. Totalt 6202 pasienter i en pan-kreft-kohorten, inkludert 62 pasienter med mCRC hadde data for både OS og genuttrykk. TTF og svarprosenten var ikke kjent for alle pasientene i TCGA kohort slik analyse ble begrenset til OS. I pan-kreft kohort av alle 6202 TCGA pasientene var det minimal forskjell i median OS mellom pasienter med lave og høye nivåer av ERCC1 (87,2 vs 82,9 mo, HR 0,95, 95% konfidensintervall [CI]: 0,86 til 1,05, p = 0,009) (figur 1A). Pasienter med lave TS nivåer hadde en lengre median OS sammenlignet med pasienter med høye TS nivåer (102 vs 69,8 mo, HR 0,61, 95% KI 0,55 til 0,68, log-rank p 10
-9) (fig 1B ). Effekten av ERCC1 ble forstørret ved å begrense pasientens kohorten til bare de 1835 pasientene som fikk adjuvant kjemoterapi (79,3 mo median OS for lav ERCC1 vs. 54,9 for høy ERCC1, HR 0,72, 95% KI: 0,61 til 0,85, p = 0,0001) . I kohort av alle 62 mCRC pasienter fra TCGA, effekten av ERCC1 uttrykk på median OS var ikke signifikant (ikke-ennå-nådd hos pasienter med lav ERCC1 vs. 39,5 mo hos pasienter med høyt ERCC1, HR 0,96, 95% KI: 0,39 til 2,4, p = 0,93), med fareforhold lik den til den pan-kreft kohort (figur 1C). Tilsvarende var det ingen signifikant sammenheng med TS uttrykk med OS i full TCGA mCRC kohort (HR 0,98, 95% KI: 0,35 til 2,7, p = 0,96) (figur 1D). Blant de 27 mCRC pasienter behandlet med oksaliplatin, hazard ratio for lav ERCC1 var en fjerdedel at av full mCRC kullet; pasienter med lav ERCC1 hadde median OS ikke-ennå-nådd vs. 39,5 måneder for de med høy ERCC1 (HR 0,22, 95% KI: 0,045 til 1,5, p = 0,13) (figur 1E). Det var ingen overlevelse forskjell mellom pasienter med lave TS og høy TS uttrykk i denne populasjonen (HR 0,77, 95% KI: 0,12 til 4,8, p = 0,77). (Fig 1 F)
(A) OS for alle pasienter i TCGA stratifisert etter ERCC1 uttrykk. (B) OS av alle pasientene i TCGA stratifisert etter TS uttrykk. (C) OS for alle mCRC pasienter fra TCGA stratifisert etter ERCC1 uttrykk. (D) OS for alle mCRC pasienter fra TCGA stratifisert etter TS uttrykk. (E) OS bare de mCRC pasienter behandlet oksaliplatin stratifisert etter ERCC1 uttrykk. (F) OS bare de mCRC pasienter behandlet oksaliplatin stratifisert etter TS uttrykk
UCSD Cohort, ERCC1
Tretti-sju pasientene hadde ERCC1 uttrykk nivåer under cut-off på 1,73.; bare fire pasienter hadde ERCC1 nivåer over denne grensen. Pasienter med lav ERCC1 hadde en trend mot høyere ORR til noen kjemoterapi enn de med høy ERCC1 (83% vs. 50%, RR 0,60, 95% KI: 0,22 til 1,6, Fishers eksakte p = 0,16) (tabell 2). Median OS var signifikant lenger for pasienter med lav ERCC1 (36,0 vs 10,1 mo, HR 0,29, 95% KI: 0,095 til 0,84, log-rank p = 9.0×10
-6) (figur 2A). Median TTF var også lenger for pasienter med lav ERCC1 (14,1 vs 2,4 mnd, HR 0,17, 95% KI 0,048 til 0,58, log rank p = 5.3×10
-4) (figur 2B). Etter regnskap for kovariatene alder, kjønn, tumor klasse og ECOG funksjonsstatus i en Cox proporsjonal risikomodell foreningen av lav ERCC1 med lengre OS (HR 0,18, 95% KI 0,14 til 0,26, p = 0,0448) og TTF (HR 0,16, 95% KI 0,14 til 0,21, forble p = 0,0053) betydelig. Blant de 37 pasienter med lav ERCC1, 24 fikk behandling med FOLFOX og 13 fikk FOLFIRI. De som ble behandlet med FOLFOX viste en trend mot lengre median OS i forhold til FOLFIRI (36,0 vs. 22,6 måneder, HR 0,91, 95% KI 0,32 til 2,4, p = 0,83), men forskjellen var ikke statistisk signifikans. Hos pasienter med lav ERCC1, ORR til FOLFOX var 86% sammenlignet med 72% for FOLFIRI (RR 1,3, 95% KI: 0,78 til 2,1, Fishers eksakte p = 0,25).
(A) OS i alt pasientene stratifisert etter ERCC1 uttrykk. (B) TTF hos alle pasienter stratifisert etter ERCC1 uttrykk. (C) OS hos alle pasienter stratifisert etter TS uttrykk. (D) TTF hos alle pasienter stratifisert etter TS uttrykk
UCSD Cohort, TS
Tjueni pasientene hadde TS uttrykk mindre enn terskelverdien 4.0.; tolv hadde uttrykk nivåer over denne grensen. Median OS var signifikant lenger for pasienter med lav TS uttrykk (36,0 mnd vs 14,8 mo, HR 0,37, 95% KI: 0,076 til 0,80, log-rank p = 0,022) (figur 2C). Men etter kontroll for kovariater i en Cox-modell foreningen av OS med TS var ikke lenger signifikant (HR 0,47, 95% KI: 0,31 til 0,94, p = 0,16), erstattet av en sammenslutning mellom ECOG funksjonsstatus og overlevelse (HR 0,35 , 95% KI: 0,28 til 0,48, p = 0,006). Det var en svak tendens i samme retning for median TTF i lav TS uttrykket gruppe til høy ekspresjon gruppen (12,3 vs.11.7 mo, HR 0,82, 95% konfidensintervall: 0,33 til 2,0, log-rank p = 0,18) som gjorde ikke statistisk signifikans. (Fig 2D). ORR på all behandling hos pasienter med lave TS ble 86% mot 58% i høy TS nivå gruppe. (RR 0,68, 95% KI: 0,41 til 1,1, Fishers eksakte p = 0,10) (tabell 2)
UCSD Cohort, ERCC1 /TS kombinasjon
Vi vurderte deretter om ERCC1 og TS kan kombineres for å danne et sammensatt markør stand til å identifisere sub-populasjoner med betydelige forskjeller i TTF, ORR og OS. Tjueni pasientene hadde lave nivåer av både ERCC1 og TS, åtte hadde lave nivåer av ERCC1 men forhøyet TS, og fire pasienter hadde forhøyede nivåer av både ERCC1 og TS. vises Ingen pasienter kombinasjonen av høy ERCC1 med lave TS. Interessant, uttrykk nivåer av ERCC1 og TS ble signifikant korrelert (Pearson
r
= 0,53; p = 0,0004) (fig 3A). Pasienter med høy ERCC1 og TS hadde kortest TTF på bare 2,4 måneder, sammenlignet med 14,1 måneder hos pasienter med lav ERCC1 og høye TS og 15,5 måneder hos pasienter med lave nivåer av både ERCC1 og TS (figur 3B). Forskjellen i median TTF mellom lav ERCC1-lav TS kohort i forhold til høye ERCC1-høy TS (15,5 vs 2,4 mnd, HR 0,17, 95% KI 0,0012 til 0,11, log-rank p = 4.6×10
-4) var statistisk signifikant og forble signifikant etter kontroll for kovariabler (HR 0,13, 95% konfidensintervall: 0,11 til 0,16; p = 0,0029). Lignende tendenser ble sett med OS, høye ERCC1-høy TS pasienter som har kortest median OS på 10 måneder sammenlignet med 15 måneder for lave ERCC1-høy TS og 36 måneder for lave ERCC1-lav TS. Forskjellen i median OS mellom lav ERCC1-lav TS kohort i forhold til høye ERCC1-høy TS (36 vs. 10 mnd, HR 0,10, 95% KI 3.4×10
-5 til 0,0088, log-rank p = 3.8×10
-7) var også statistisk signifikant og forble så etter kontroll for kovariater (HR 0,092, 95% KI:. 0,078 til 0,11, p = 0,014)
(A) Sammenheng mellom ERCC1 og TS uttrykk. (B) Tid til behandlingssvikt av alle pasienter per kombinasjon av ERCC1 /TS. (B) Samlet overlevelse for alle pasienter per kombinasjon av ERCC1 /TS
Pasienter med forhøyet nivå av både ERCC1 og TS hadde en trend mot lavere ORR på 50% sammenlignet med 63% hos pasienter med lav ERCC1 /høye TS og 86% hos pasienter med lave nivåer av begge merkene (tabell 2). Pasienter med lav uttrykk for både ERCC1 og TS hadde en spesielt høy svarprosent på 91% ved behandling med FOLFOX. Blant alle pasienter behandlet med FOLFOX de med dual lav uttrykk hadde en høyere svarprosent i forhold til de med høyt uttrykk av enten eller begge ERCC1 /TS (40% vs. 91%, RR 2,3, 95% KI: 0,77 til 6,7, Fishers eksakte test p = 0,03, n = 27). Den kombinerte ERCC1 /TS biomarkør var ikke prediktiv for respons på FOLFIRI (71% vs. 71%, RR = 1,0, Fishers eksakte test p = 1, n = 14) (tabell 3). Alle unntatt én av pasientene som gikk på å gjennomgå metastatectomy hatt lavt uttrykk av både gener. Frekvensen av metastatectomy hos pasienter med forhøyet ekspresjon av enten genet var 8,3% (1/11), sammenlignet med 27% (10/27) for de med dobbel lav uttrykket (RR 3,2, 95% konfidensintervall: 0,46 til 23, Fisher eksakt p = 0,252).
Diskusjoner
å oppnå en klinisk respons på førstelinjebehandling er av avgjørende betydning i mCRC som det er kjent at mange av disse pasientene ikke vil være plass nok å tolerere en kombinasjon av cytotoksiske kjemoterapeutiske legemidler i den andre linjen på grunn av nedgang i ytelse status. FOLFOX og FOLFIRI, de to store ryggraden kjemoterapiregimer som brukes til å behandle mCRC har vist seg å ha tilsvarende svarprosenter når gjennomsnitt over en stor kohort av mCRC pasienter [3]. Imidlertid, gitt den voldsomme molekyl variasjon mellom forskjellige individuelle colontumorer [31], antagelig det er undergrupper av tumorer større sannsynlighet for å respons på en diett enn den andre. Men for pasienter med metastaserende tykktarmskreft, i dag de fleste av cytostatika gis uten biomarkør for å forutsi respons. Det var målet med denne studien er å undersøke om molekylære data fra kommersielt tilgjengelig genekspresjon og mutasjon panel ResponseDx Colon kunne brukes til å forutsi respons og TTF på førstelinjebehandling.
Vår studie ble iboende begrenset av sin retrospektive utforming og beskjeden prøvestørrelse, og er videre begrenset av den mindre enn forventet antall pasienter med høy ERCC1 uttrykk. Det bør bemerkes vi brukt tidligere etablert tidsavgrensninger for ERCC1 og TS [6]. På grunn av disse begrensningene studien ble drevet til å oppdage bare spesielt store størrelsene av effekter med statistisk signifikans. Til tross for disse begrensningene, kan en observasjon av potensiell klinisk betydning gjøres at pasienter med lave nivåer av både ERCC1 og TS hadde en bemerkelsesverdig høy svarprosent på 91% (20/22) til FOLFOX. Det er vanskelig å foreta en direkte sammenligning til FOLFIRI svarprosent på 71% (5/7) gitt den lille størrelsen på utvalget, men hvis disse responsrater er bekreftet i større studier dette funnet vil foreslå at i fravær av kontraindikasjoner til platina terapi , FOLFOX kan være den foretrukne første behandling hos disse pasientene. Disse pasienter med lav ERCC1 og TS uttrykk hadde en betydelig lengre TTF i forhold til pasienter med høyt uttrykk for enten eller begge gener uansett om de fikk første linje FOLFOX eller FOLFIRI, noe som tyder på dual lav uttrykk for ERCC1 /TS kan være en markør for generell chemo-følsomhet snarere enn spesielt platina følsomhet.
De tolv pasienter med tumorer uttrykker høye nivåer av enten TS eller ERCC1 trend mot lavere svarprosent i forhold til de med dual lav uttrykk. Størrelsen på forskjellen ville være klinisk signifikant hvis bekreftet i større studier, men på grunn av begrenset utvalgsstørrelse det ikke nådde statistisk signifikans i denne studien. Interessant responsraten FOLFIRI var den samme for svulster med dual lav uttrykk og de med høyt uttrykk av enten eller begge ERCC1 eller TS. I kontrast, svarprosenten til FOLFOX var bare 40% (2/5) for svulster med høy uttrykk for en eller begge ERCC1 eller TS. Selv konklusjoner trukket på en prøve av denne størrelsen bør behandles med forsiktighet, disse resultatene støtte FOLFIRI som første linje kjemoterapi for svulster med høy uttrykk for enten ERCC1 eller TS. Med lignende forsiktighet rapporterer vi den dystre prognose av de fire pasienter med høyt uttrykk for både ERCC1 og TS, har TTF på bare 2,4 måneder og OS på 10 måneder. Det var ingen pasienter med høye og lave ERCC1 TS, slik at det relative bidrag av ERCC1 og TS til dette observeres dårlig prognose kan ikke vurderes i denne studien. Det var bare én pasient med høy ERCC1 og høy TS i vår kohort som ble behandlet med FOLFIRI, og denne pasienten reagerte ikke, potensielt som tyder på at den samtidig heving i ERCC1 og TS uttrykk gir resistens mot flere typer cellegift.
Vi undersøkte sammenhengen av ERCC1 og TS uttrykk med OS i TCGA pan-kreft og mCRC årskull for å se om de observerte trendene vil generalisere til disse uavhengige kohorter. For ERCC1 var det en svak trend mot dårligere OS med høy uttrykk i både pan-kreft og mCRC kohorter, omfanget av dem var overdrevet hos pasienter behandlet med platina kjemoterapi. Dette funnet er i samsvar med kjent funksjon av ERCC1 i DNA-reparasjon følgende platina terapi. For TS var det betydelig verre OS med høy uttrykk i TCGA pan-kreft årsklasse, men denne effekten ble ikke sett i mCRC kohorten.
I konklusjonen, denne studien viser potensielle nytten av ERCC1 og TS genuttrykk prognostiske og muligens prediktive biomarkører i mCRC, i samsvar med tidligere studier [6]. Det identifiserer en befolkning med dårlig prognose (høy ERCC1 /TS uttrykk) samt en befolkning med en bemerkelsesverdig høy svarprosent til FOLFOX kjemoterapi (lav ERCC1 /TS uttrykk). I fremtiden prognostisk og prediktiv verdi av ERCC1 og TS uttrykk bør undersøkes sammenheng med en større prospektiv klinisk studie.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. . Pasient Kjennetegn
tabell som viser demografiske, histologisk, molekylære og behandlingsdata for de 41 pasientene som inngår i UCSD kohorten
doi:. 10,1371 /journal.pone.0126898.s001 plakater (XLSX)
Takk
Forskningsmidler til PF blant annet gjennom sjenerøs støtte fra Arthur Athans i navnet til sin kone, Barbara Mae Athans. Vi erkjenner takknemlig støtte for denne studien fra USA National Institutes of Health (R01 ES014811 og U24 CA184427 til T.I.). J.P.S. ble støttet med tilskudd fra Marsha Rivkin Senter for Ovarian Cancer Research og en Conquer Cancer Foundation of ASCO Young Investigator Award.
