Abstract
Opptrapping med overdose kontroll (EWOC) er en bayesiansk adaptiv fase I klinisk studie design som produserer konsistente sekvenser av doser mens kontrollere sannsynligheten for at pasienter blir overdosert. Men denne utformingen ikke ta eksplisitt hensyn til den tid det tar for en pasient å utvise dosebegrensende toksisitet (DLT), siden forekomsten av DLT fastslås i løpet av et forhåndsbestemt tidsvindu. Modeller for å estimere den maksimale tolererte dose (MTD) som bruker det nøyaktige tidspunktet når DLT oppstår er forventet å være mer nøyaktig enn de hvor de variable av interesse er kategorisert som nærvær eller fravær av DLT, gitt at informasjon går tapt i prosessen kategorisering av variabelen. Vi utvikler en klasse av para modeller for tid til toksisitetsdata for å anslå MTD effektivt, og presentere omfattende simuleringer som viser at metoden har god utforming operasjonelle egenskaper i forhold til den opprinnelige EWOC og en versjon av tid til arrangementet EWOC (TITE-EWOC ) som tildeler vekter for å ta hensyn til den tiden det tar for en pasient å stille DLT. Metodikken er eksemplifisert ved en kreft fase I klinisk studie har vi designet for å anslå MTD av Veliparib (ABT-888) i kombinasjon med faste doser av gemcitabin og intensitet modulert strålebehandling hos pasienter med lokalavansert, un-resektabel kreft i bukspyttkjertelen.
Citation: Tighiouart M, Liu Y, Rogatko A (2014) Opptrappings med Overdose kontrollen Bruke tid til giftighet for Cancer fase i kliniske forsøk. PLoS ONE 9 (3): e93070. doi: 10,1371 /journal.pone.0093070
Redaktør: Sam Eldabe, The James Cook University Hospital, Storbritannia
mottatt: 29 juli 2013; Godkjent: 01.03.2014; Publisert: 24 mars 2014
Copyright: © 2014 Tighiouart et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av National Center for Forskning Resources, Grant UL1RR033176, og er nå på Nasjonalt Senter for Advancing Translasjonsforskerne Sciences, Grant UL1TR000124 (MT og AR), Grant 5P01CA098912-05 (AR), P01DK046763 (AR), og 2R01CA108646 -07A1 (AR). Innholdet er utelukkende ansvaret til forfatterne og ikke nødvendigvis representerer den offisielle visninger av NIH. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft fase i kliniske studier utgjør det første trinnet i å undersøke sikkerheten av potensielt lovende nye cytotoksiske eller biologiske legemidler hos mennesker. I disse studiene, er pasienter tilfalt rettssaken sekvensielt og dosen avsatt til neste pasient avhenger av doser og dosebegrensende toksisitet (DLT) status for alle tidligere behandlede pasienter. Målet er å estimere en dosenivå som er knyttet til et forhåndsbestemt nivå av DLT.
Dose oppdrag utføres etter DLT status for pasienter under observasjon er løst. Dette skjer i løpet av en syklus av behandlingen, som typisk varer i 3 til 6 uker. Ønsket dose
γ
blir referert til som den maksimalt tolererte dose (MTD), og er definert som den dosen som er forventet å produsere DLT i en spesifisert andel
θ
av pasienter: (1.1 )
Flere statistiske metoder har blitt foreslått i litteraturen for å velge MTD, se [1], [2], [3], [4] for en gjennomgang. En viktig klasse av metoder som produserer konsekvent sekvenser av dosene er Bayesian adaptive utførelser, slik som den kontinuerlige revurdering metode (CRM) foreslått av O’Quigley et al. [5] og dens modifikasjoner [6], [7], [8], [9], [10], og den opptrapping med overdose kontroll (EWOC) metoden beskrevet av Babb et al. [11], Zacks et al. [12], Tighiouart et al. [13], [14], [15], [16], og Tighiouart og Rogatko [17].
En begrensning med denne designen er at giftig utfallet er kodet som en binær variabel, tilstedeværelse eller fravær av DLT. For studier der lengden av en behandlingssyklus er to måneder eller lenger som i behandlinger med strålebehandling, kan total rettssaken varighet være veldig lenge gjør rettssaken praktisk talt ikke-gjennomførbart. Denne begrensningen motivert utvikling av modeller for å estimere MTD som tar hensyn til hvor lang tid pasientene er under observasjon når nye pasienter er i ferd med å gå inn i rettssaken. Cheung og Chappell [18] utvidet CRM for å tillate sent innsettende toksisitet. Deres tilnærming var å fordele vekter for å ta hensyn til den tiden det tar for en pasient å stille DLT. En lignende tilnærming var tilpasset EWOC av Mauguen et al. [19]. De viste at design opererer karakteristikker av EWOC når det gjelder sikkerhet og MTD anbefaling ble opprettholdt mens lengden av prøveperioden ble redusert sammenlignet med EWOC. Disse metodene forutsetter at vektene er lineær funksjon av tid til å følge opp med verdi lik 1 hvis en pasient opplever DLT. Dette innebærer at pasienter som opplever DLT på
forskjellige
tidspunkt vil bidra
samme
informasjon til sannsynlighetsfunksjonen.
I denne artikkelen, utvikler vi en klasse av adaptiv Bayesiansk modeller som tar hensyn til ikke bare status for DLT under observasjonen vinduet, men også tiden det tar for pasienten å vise DLT. Disse designene er forventet å bli mer effektiv ved beregning av MTD siden mer informasjon blir samlet inn og brukt i rettssaken. Design driftskarakteristikker er studert ved hjelp av omfattende simuleringer og er sammenlignet med to versjoner av EWOC og tid til hendelsen EWOC (TITE-EWOC) er beskrevet i [19].
Metoder
I denne delen, vi beskrive vår konstruksjon ved å anta at risikoen for DLT gitt dose følger en forholdsmessig stor fare modell [20]. Designen er betegnet EWOC-PH.
2,1 EWOC-PH
La
T
1,
T
2, …
T
n
være nonnegative absolutt kontinuerlige tilfeldige variabler som representerer tid til DLT. Anta at hver pasient er observert opp til annen
τ
etter at han eller hun får behandling. I praksis
τ
tilsvarer vanligvis en behandlingssyklus, tilsvarende 3 eller 4 uker siden Drug Administration eller enda lenger for terapi som involverer stråling. La
D
n
= {(
Y
i
,
x
i
,
δ
i
),
i
= 1, …,
n
} være de observerte data, der
Y
i
= min (
T
i
,
τ
),
x
i
er dosen avsatt til pasient
i
, og
δ
i
=
I
(
T
i
≤
τ
). Med andre ord, hvis
δ
i
= 1, vi observere en DLT innen observasjon vinduet, ellers er det på tide å DLT sensurert ved
τ
. Merk at her, forutsetter vi at DLT status for alle pasienter kan løses ved slutten av syklusen av behandlingen. Metodikken er like aktuelt i saken hvor sensurere skjer før tiden
τ
. For eksempel er det på tide å DLT sensurert før tiden
τ
hvis en pasient er tatt ut av studien på grunn av sykdomsprogresjon eller hvis en pasient viser en alvorlig bivirkning ikke tilskrives behandlingen. Etter den klassiske definisjonen av MTD hvor DLT utfallet variabelen er binær gitt i (1.1), definerer vi MTD
γ
som den dose ved hvilken en andel
θ
av pasientene oppviser DLT i løpet observasjon vinduet [0,
τ
], dvs. (2.1)
den valgte for målet sannsynlighetsverdi
θ
avhenger av natur og klinisk administrasjon av DLT; det er satt relativt høyt når DLT er en forbigående, rettes eller ikke-dødelig tilstand, og lavt når det er dødelig eller livstruende. Anta at doser i rettssaken er valgt i intervallet [
X
min,
X
max].
2.1.1. . Sannsynlighet
Vi modellerer risikoen for DLT gitt dose
h product: (
t
