Abstract
Mål
Denne studien hadde som mål å undersøke den prognostiske verdien av uttrykt p16
INK4a i vulva kreft. Selv om tumor suppressor p16
INK4a har vist seg å være av prognostisk verdi i en rekke kreftformer og forstadier til kreft, er fortsatt uklart sin rolle i vulva kreft.
Metoder
alle publikasjoner på engelsk språk på sammenhengen mellom p16
INK4a og clinicopathological funksjoner i vulva kreft ble søkt fra Pubmed, Embase, og Web of Science, og de i kinesisk språk ble identifisert manuelt og på nettet fra Kina Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur. Strenge inklusjons- og eksklusjonskriterier ble fulgt. Odds ratio (ORS) eller risikoforhold (RR) med 95% konfidensintervall (CIS) ble slått sammen for å vurdere styrken av foreningen. Publikasjonsskjevhet ble beregnet ved hjelp av trakt plott og Egger er regresjon test.
Resultater
I alt 17 studier med 2309 pasienter ble inkludert. Den p16
INK4a overekspresjon ble funnet å korrelere signifikant med den nedre International Federation of gynekologi og fødselshjelp scenen (I + II vs III + IV, OR = 0.60,95% KI: 0,41 til 0,86,
P
= 0,006), negativ lymfeknutemetastase (negativ vs positiv, OR = 0.61,95% KI: 0,39 til 0,95,
P
= 0,029), pasientens alder 55 (OR = 0.54,95% KI: 0,31 -0,96,
P
= 0,034), humant papillomavirus-positive status (OR = 0.01,95% KI: 0,00 til 0,11,
P
0,001), og høyere total overlevelse (RR = 0.53,95% CI = 0,35 til 0,80,
P
= 0,003).
Konklusjon
p16
INK4a kan være forbundet med en høyere overlevelse og indikerer bedre prognose av vulvacancer
Citation. Cao H, Wang S, Zhang Z, Lou J (2016) prognostisk verdi av overexpressed p16
INK4a i vulva kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 11 (3): e0152459. doi: 10,1371 /journal.pone.0152459
Redaktør: Magdalena Grce, Rudjer Boskovic Institute, KROATIA
mottatt: 04.11.2015; Godkjent: 15 mars 2016; Publisert: 31 mars 2016
Copyright: © 2016 Cao et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Dataene er fra de inkluderte studiene som forfatterne kan kontaktes på doi: 10,1006 /gyno.1997.4914, doi: 10,1097 /pas.0000000000000454, doi: 10,1002 /ijc.25629, doi: 10.1016 /j.ygyno.2004.07.026, doi: 10,1007 /s13277-013-0955-0, doi: Paor.2006.12.3.0153, doi: 10,1097 /01.pai.0000213118.81343.32, Int J Gynecol Pathol. 2006 Jan; 25 (1): 22-9. fra Pubmed, Web of Science og Embase, kinesiske artikler fra Sichuan Medical Journal (05): 405-406, Maternal and Child Health Care of China (22). 3168-3170, Masteroppgave: Qingdao University. hin J Clin Oncol Rehabil (01). 6-8, Masteroppgave: Kina Medical University. fra CNKI database
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Vulvar kreft er den fjerde vanligste kreftformen hos det kvinnelige kjønnsorgan, sto for 5% av alle gynekologisk kreft [1] .Med et estimat på over 5000 nye tilfeller og over 1000 dødsfall i USA hvert år, den forekomsten av vulvacancer holder på stigende, spesielt hos unge kvinner [1,2] sikret hyppigste histologisk type vulva kreft er plateepitelkarsinom (SCC), som representerer 80% -90% av tilfellene, og kan deles inn i to grupper basert på om de er knyttet til humant papillomavirus (HPV) infeksjon [3,4]. Den ene er HPV-assosiert type som omfatter en vorteaktige eller basaloid SCC, og den andre er HPV-uavhengig keratiniserende SCC [5,6] .Radical kirurgi er den viktigste modalitet for behandling for vulvacancer, noen ganger i kombinasjon med presurgical eller postkirurgisk radioterapi eller kjemoterapi, avhengig av tumorstørrelsen og invasjon, men fører ofte overbehandling i tidlig stadium tilfeller når pasienten opplever nonmetastasis av lymfeknute [7]. Av denne grunn er tumor biologiske markører for å forutsi klinisk oppførsel og metastatisk potensial på vulvacancer.
p16
INK4a protein er et cyklin-avhengig kinase inhibitor som kan opptre på cyklin-avhengige kinaser (CDK ) og dermed inaktivere cellesyklusen [8] sikret tap av p16INK4a uttrykk synes å være et tidlig hendelse i kreftutvikling. I løpet av de siste tiårene, den prognostiske verdien av p16
INK4a protein har blitt evaluert i en rekke kreftformer [9-14] .Among disse, studiet av Hellman et al [15] konkluderte med at p16
INK4A uttrykk kan brukes som en markør for HPV positivitet i vaginal-karsinom, som deler en svært lik etiologi med vulvacancer. Men dens rolle og etiologisk effekten av kombinasjonen med HPV-status i vulva kreft forbli liksom uklart. Tringler og Dong rapportert en signifikant sammenheng mellom p16
INK4a og lengre overlevelse av vulva kreftpasienter, mens Trietsch benektet sin uavhengige prognostisk rolle [16-18] .I denne forbindelse, denne studien utført en meta-analyse for å utforske den prognostiske verdien av uttrykt p16INK4a i vulva kreft.
Metoder
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP
for å identifisere alle artikler som undersøkte foreningen av p16
INK4a uttrykk og vulva kreft, en litteratursøk i PubMed database, Embase, Web of Science, og China National Knowledge Infrastruktur ble gjennomført mellom januar 1991 og 2015. august Alle relevante artikler ble hentet ved hjelp av følgende søkeord: «p16 eller p16
INK4a» og «vulva svulst eller vulva neoplasmer «. Referanser av de uttatte publikasjoner ble også testet for andre relevante studier. For flere publikasjoner fra samme populasjon, ble bare den største stilt studie inkludert. Studieseleksjon ble oppnådd ved to etterforskere uavhengig, i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier, ved screening tittel, abstrakt, og fulltekst. Eventuelle tvister ble løst ved diskusjon. Språket i publikasjonen var begrenset til engelsk og kinesisk. Bare forskningsartikler ble inkludert. Hvis en artikkel rapporterte resultater, inkludert ulike studier, ble hver studie behandlet som en egen sammenligning i dagens meta-analyse.
Inklusjonskriterier
Følgende inklusjonskriterier ble fulgt i å velge studier for dagens meta-analyse: studier der diagnostisering av vulva kreft ble påvist av histopatologiske metoder; studier av p16
INK4a uttrykk som var basert på vulva kreft vev (etter enten kirurgisk fjerning eller biopsi sampling); eksemplarer undersøkt av immunhistokjemi; og alle studier på sammenhengen av p16
INK4a uttrykk med clinicopathological markører eller med HPV status og foreningen av p16
INK4a overekspresjon på total overlevelse (OS) eller sykdomsfri overlevelse (DFS) eller tilbakefall av vulva kreftpasienter. For inklusjon i analysen, ble ingen begrensning innstilt på minimum antall pasienter i hver studie. I tilfelle av flere artikler av samme gruppe basert på lignende pasienter og bruker samme deteksjonsmetoder, bare den største eller den nyeste artikkelen ble inkludert.
Eksklusjonskriterier
eksklusjonskriteriene ble definert som følger:. studier basert på serum eller andre typer prøven, og studier ved hjelp av andre enn immunhistokjemi metoder for å undersøke prøver
data~~POS=TRUNC utvinning
Tre etterforskere (Hanyu Cao, Si Wang, og Zhenyu Zhang) hentet uavhengig alle artikler i samsvar med de nevnte inklusjonskriteriene. Eventuelle avvik ble løst ved diskusjon før ble det inngått avtale mellom etterforskere. Følgende informasjon ble samlet inn fra hver publikasjon: den første forfatterens navn, årstall, pasientens landet, tumor stadium, teknikk, andel av p16
INK4a positive celler, antall pasienter, cutoff verdi av overekspresjon av p16
INK4a i saker og kontroller.
Statistisk analyse
Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (CIS) ble slått sammen for å vurdere sammenhengen mellom p16
INK4a uttrykk og kliniske eller histopatologiske trekk vulvacancer inkludert histologisk grad, International Federation of gynekologi og fødselshjelp (FIGO) scenen, lymfeknutemetastase, alder og HPV status. Risikoratio (RR) og 95% CI’er ble syntetisert for å bestemme sammenhengen mellom p16
INK4a uttrykk og 5-års OS. Heterogenitet ble undersøkt med
Jeg
2 statistikk tolkes som andelen av total variasjon bidratt med mellom-studie variasjoner. Heterogenitet ble undersøkt av Cochran chi-kvadrat Q test med et signifikansnivå på
P
0,10 og
I
2 50% .I dette tilfellet, de tilfeldig effekt modellen ble brukt til å estimere de samlede ORS [19] .Ellers, de samlede ORS ble anslått av fast-effekt-modell. RR ble slått sammen for å evaluere foreningen av p16
INK4a uttrykk og overlevelse resultatdata. Den Engauge Digitaliserer versjon 4.1 software (gratis programvare lastet ned fra https://sourceforge.net) ble brukt når overlevelsesdata ikke kunne hentes ut direkte i henhold til tidligere studier [20]. Begg er trakt tomter og Egger lineære regresjon test ble utført for å undersøke publikasjonsskjevhet [21]. Alle statistiske tester ble utført med stata 12,0 programvare (Stata Corp, TX, USA).
Resultater
Studier inkludering og egenskaper
Som vist i figur 1, totalt av 17 utvalgte studier som omfatter 2309 pasienter fra forskjellige land ble inkludert i denne meta-analysen, med antallet pasienter som strekker seg 4-1287 per undersøkelse [16-17,22-36] .Among dem, åtte studier jobbet med FIGO stadium , og seks studier presenteres data om lymfeknutemetastase. Tre studier presenteres data som er klassifisert i henhold til pasientens alder (55 år), og syv studier rapporterte histologisk grad. I tillegg fire studier rapporterte sammenhengen mellom p16
INK4a og HPV status, mens bare én studie [34] inkluderte DFS og OS data om HPV-status. Videre bare tre studier som tilbys tilstrekkelige data på OS relatert til p16
INK4a uttrykk. Alle av dem brukte immunhistokjemi metoden med ulike grenseverdier. De viktigste kjennetegn ved disse studiene er oppsummert i tabell 1.
Korrelasjonen av p16
INK4a uttrykk med clinicopathological parametre
Som vist i figur 2, overekspresjon av p16
INK4a var signifikant assosiert med lavere FIGO stadium av i-II (OR = 0.60,95% KI: 0,41 til 0,86,
P
= 0,006, fast effekt; figur 2A), ingen lymfeknute metastase (OR = 0.61,95% KI: 0,39 til 0,95,
P
= 0,029, fast effekt; figur 2B), pasientens alder 55 (OR = 0.54,95% KI: 0,31 til 0,96,
P
= 0,034, fast effekt; figur 2C), og HPV-positive status (OR = 0.01,95% KI: 0,00 til 0,11,
P
0,001, tilfeldig effekt; fig 2D) .Men overekspresjon av p16
INK4a var ikke korrelert med histologisk grad (OR = 0.99,95% KI: 0,71 til 1,39,
P
= 0,953, fast effekt; fig 2E).
Forest tomt for sammenhengen mellom p16INK4a uttrykk og clinicopathological markører (A) FIGO stadium. (B) LN metastasering. (C) Pasientens alder. (D) HPV-status. (E) Histologisk klasse. FIGO, International Federation of gynekologi og fødselshjelp; LN, lymfeknute; HPV, humant papillomavirus.
Korrelasjonen av p16
INK4a uttrykk med OS
Fem års OS prisene ble hentet fra tre studier og ble samlet i denne meta-analyse ved hjelp av metoden nevnt tidligere. Overekspresjon av p16
INK4a var signifikant korrelert med høyere OS (RR = 0.53,95% CI = 0.35,0.80,
P
= 0,003, fast effekt; figur 3) uten heterogenitet (
jeg
2 = 0,0%,
P
= 0,636).
publikasjonsskjevhet
Begg er trakt plott og Egger test ble brukt til å vurdere om publikasjonsskjevhet eksistert i fem år OS studier. Ingen åpenbare bevis på asymmetri ble funnet i trakten tomt på OS (
P
= 0,217; figur 4).
Diskusjoner
P16
INK4a, som et medlem av INK4a familien, er kjent for å inaktivere cellecyklusprogresjonen og differensiering ved å forstyrre cyclin D-CDK4 /6 montering og dermed blokkere G1 til S overgang [37] sikret funksjonell tap av INK4a familie har blitt funnet i variabel kreft hos mennesker. Noen tidligere studier har gitt bevis som tyder på at p16
INK4a er en potensiell tumor suppressor som overekspresjon kan hemme unormal cellevekst, mens nedregulering kan føre til tumorigenesis [38]. Selv om p16
INK4a har vist seg å være av prognostisk verdi i en rekke kreftformer og forstadier til kreft så som gastrointestinal stromal tumor, ikke-liten lungecancer, osteosarkom, livmorhalskreft, og cervical intraepitelial neoplasi, bevis for korrelasjon med vulvar kreft mangler [12-13,39-41].
Vulvar kreft er uvanlig, men representerer en viss gruppe i carcinoma av lavere kjønnsorgan hos kvinner. Som behandling for vulva kreft har en tendens til å være mer konservativ og individualisert løpet av det siste tiåret, synes bekjentskap med prognostiske faktorer mer viktig og er av stor verdi for tidlig diagnose, men er fortsatt en utfordring på grunn av knappe bevis sammenlignet med andre gynekologiske kreftformer [ ,,,0],42] .Det ble funnet at FIGO stadium, lymfeknutemetastase, og histologisk grad er de viktigste prognostiske faktorer i vulva kreft [43-45]. Alderen på pasientene er også en dominerende og uavhengig faktor i 5-års overlevelse av vulva kreft [46]. Denne studien er kanskje den første meta-analyse som evaluerte den prognostiske verdien av p16
INK4a i vulva kreft.
Den nåværende meta-analyse ved hjelp av samle ORS vist at p16
INK4a overekspresjon korrelerer signifikant med lavere FIGO stadium, negativ lymfeknutemetastase, og yngre alder, i samsvar med sin velkjente funksjonen til å undertrykke tumorinvasjon [47-49] sikret samlet RR av OS avslører at p16
INK4a overekspresjon indikerer en bedre prognose for pasienter diagnostisert med vulva kreft. Resultatene tyder på at p16
INK4a kan være en potensiell biomarkør for diagnose og prognose av kreft vulva. Selv om studier viser økt overlevelse av HPV-indusert og p16-positive kreft assosiert med hode- og halskreft [50], ingen detaljerte studier er funnet presentere overlevelse data inkludert både HPV status og p16
INK4a.A svært få studier presenteres gjentakelse sats relatert til p16 om vulva plateepitelkarsinom (VSCC) etter gjentatte søk for flere ganger, noe som kan skyldes den lave hyppigheten av VSCC. Blant de inkluderte studier, HPV-positive hastighet uavhengig av p16
INK4a i området mellom 0% og 41% [23,25,27,34], noe som er i overensstemmelse med det faktum at vulvacancer presenterer en generell HPV-infeksjon hastighet bare 30% -40% [51-52] .Moreover viser analysen utfall som p16
ink4a overekspresjon korrelerte signifikant med HPV-positive status, en sterk støtte for den etiologiske rolle av HPV-infeksjon i utviklingen av vulvacancer. De E7 og E6 oncoproteiner kodet av HPV kan integreres i vertsgenomet, binding til tumorsupres proteiner pRB og p53, henholdsvis, og som fører til deres dereguleringen, noe som resulterer i overekspresjon av p16
INK4A som et middel for genetisk ustabilitet kontroll [53] .Alle disse kan med rimelighet føre til spekulasjoner om at p16INK4a er bare assosiert med HPV-indusert vulva karsinom.
Men denne studien noen begrensninger som bør tas i betraktning. Først denne studien inkluderte en liten utvalgsstørrelse. Totalt 817 pasienter kan ikke være i stand til å gi statistisk bevis overbevisende nok til å bevise rollen p16
INK4a i vulva kreft prognose. I tillegg studier om overlevelsen av vulva kreft er enda mindre. For det andre, tilfeldig valgt grenseverdi på positive p16
INK4a uttrykk varierer i ulike studier. Dette kan være forårsaket av mangel på en standardisert immunofarging punkt bestemmes av en kombinasjon av intensitet og de variable faktorer i metodiske immunhistokjemi som lagringstid, fiksering metode, og forskjellige antistoffer [54], som kan resultere i et unøyaktig resultat. Alle studier ble evaluert basert på en gjennomgang av hele histologiske delen, mens noen erklærte evalueringen av farging resultatene av en eller to patologer på samme tid i henhold til tidligere erfaring og etablerte kriterier i vulva neoplasi eller for livmorhalsen [55,56 ], noe som sikrer deres pålitelighet. Tredje, behandlingsmetoder for hver pasient skilte seg til en viss grad for sine flere typer kliniske og histologiske funksjoner, som ikke bør ignoreres. Av disse grunner er videre forskning med et større utvalg og mer bevis som er nødvendig for å bekrefte funnene i denne studien.
Som konklusjon, til tross for begrensningene, resultatene av den foreliggende meta-analyse antydet at p16
INK4a overekspresjon var assosiert med en gunstig prognose hos pasienter med vulva kreft. Vurderingen av p16
INK4a uttrykk er i stand til å gi bedre prognostisk informasjon for pasienter med vulva kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste. PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0152459.s001 plakater (DOC)
Takk
Alle forfatterne var direkte involvert i hele prosessen, derfor er det det beskrives at alle forfatterne bidratt likt til forskningen. Takk til redaktørene og anonyme lesere. Programvaren som brukes i analysen: stata 12,0 programvare (Stata Corp, College Station, TX)
