Abstract
Bakgrunn
Nyere studier har identifisert flere enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i befolkningen som er forbundet med variasjoner i risikoen for mange forskjellige sykdommer, inkludert kreft som brystkreft, prostatakreft og tykktarms. For eggstokkreft, den kjente svært penetrant resistensgener (
BRCA1 Hotell og
BRCA2
) er trolig ansvarlig for bare 40% av det overskytende familiære eggstokkreft risiko, noe som tyder på at andre resistensgener av lavere pene eksistere.
Metoder
Vi har tatt en kandidat tilnærming til å identifisere moderat risiko resistenslene for eggstokkreft. Til dags dato har vi genotypet 340 SNPs fra 94 kandidat gener eller områder, i opp til 1,491 invasiv epitelial eggstokkreft tilfeller og 3,145 upåvirket kontroller fra tre ulike befolkningsbaserte studier fra Storbritannia, Danmark og USA.
Resultater
etter å ha justert for befolknings stratifisering av genomisk kontroll, 18 SNPs (5,3%) var signifikante på 5% nivå, og 5 SNPs (1,5%) var signifikant på 1% nivå. Den mest betydningsfulle forening var for SNP rs2107425, lokalisert på kromosom 11p15.5, som tidligere er blitt identifisert som en mottakelighet allel for brystkreft fra et genom bred forening studie (P-trend = 0,0012). Når SNPs /gener ble stratifisert i 7 forskjellige baner eller grupper av validering SNPs, de brystkreft assosiert SNPs var den eneste gruppen av SNPs som var signifikant assosiert med kreftrisiko eggstokkene (
P
-heterogeneity = 0,0003;
P
-trend = 0,0028, justeres (for befolkningen stratifisering)
P
-trend = 0,006). Vi fant ikke statistisk signifikante assosiasjoner når de samlede data for alle SNPs ble analysert ved hjelp av en blanding maximum likelihood (AML) eksperiment-messig test for forening (
P
-heterogeneity = 0,051;
P
-trend = 0,068).
Konklusjon
Disse dataene tyder på at en del av SNPs vi evaluert var forbundet med kreftrisiko eggstokkreft, men at effekten størrelser var for liten til å påvise assosiasjoner med individuell SNPs
Citation. Quaye L, Tyrer J, Ramus SJ, Song H, Wozniak E, DiCioccio RA, et al. (2009) Sammenheng mellom Felles kimcellelinje genetisk variasjon i 94 kandidatgener eller regioner og risiko ved invasiv epitelial eggstokkreft. PLoS ONE 4 (6): e5983. doi: 10,1371 /journal.pone.0005983
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 13 februar 2009; Godkjent: 08.05.2009; Publisert: 19 juni 2009
Copyright: © 2009 Quaye et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. LQ er finansiert av MRC. SJR er finansiert av Mermaid komponent av Eve Appeal, er HS finansiert av et stipend fra velvære for kvinner, er DFE en Principal Stipendiat of Cancer Research UK, PDPP er en Senior Clinical Research Fellow. Forskningen ble finansiert av en Cancer Research UK prosjektstøtte (nr. C8804 /A7058). Ekstra støtte ble gitt av Roswell Park Alliance og National Cancer Institute (CA71766 og Core Grant CA16056). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
en av de sterkeste risikofaktorer for invasiv epitelial eggstokkreft er en familie historie av sykdommen; en kvinne med et enkelt første-graders slektning diagnostisert med eggstokkreft har 2-3 ganger økt risiko [1]. Familiær aggregering av kreft kan skyldes enten en deling av miljømessige eller livsstil risikofaktorer innen familier, eller gjennom arv av genetiske risikofaktorer. De høyere forekomst av kreft i monozoygotic tvillinger, sammenlignet med toeggede tvillinger eller andre søsken av personer med kreft, antyder at genetiske faktorer spiller en større rolle [2].
kimcellelinje mutasjoner i høy penetrans gener
BRCA1 Hotell og
BRCA2
er ansvarlig for de aller fleste familier som inneholder flere tilfeller av kreft i eggstokkene ( 3 tilfeller) og to eller flere tilfeller av brystkreft og eggstokkreft [3] – [5]. Andre sterkt penetrant gener kan eksistere, men disse er sannsynlig å være sjeldne, og utgjør bare en liten brøkdel av det overskytende familiær risiko. Risikoen for eggstokkreft i førstegradsslektninger av eggstokkreft pasienter sammenliknet med befolkningen risikoen er anslått til om lag 2,4 [6]. Omtrent 60% av dette familiær relativ risiko ikke kan forklares med de kjente høyrisiko loci [7]. Dette gjenværende risiko er sannsynlig å være forårsaket av en kombinasjon av felles lav penetrans gener (den vanlige varianten: vanlig sykdom hypotese). Og /eller sjeldne varianter av moderat pene [8] Hotell
Genetiske foreningen studier som sammenlikner frekvenser av vanlige genetiske varianter mellom saker og upåvirket kontroller, har blitt den foretrukne metode for å lete etter lav penetrans kreft mottakelighet gener. Kandidat gene studier har fokusert på vanlige varianter i gener som kan spille en rolle i kreft (for eksempel cellesykluskontroll, DNA-skade og reparasjon respons, proliferasjon og apoptose) med en viss suksess [9] – [14]. Men de har ofte vært begrenset av små utvalg, noe som reduserer muligheten til å oppdage foreninger på svært strenge nivåer av betydning. Consortium basert studier har blitt anvendt for å øke prøvene størrelse og forsøk på å validere foreløpige resultater [15] – [19]. Mer nylig genom-wide association studies, en tilnærming som sammenligner hyppigheten av hundretusener av SNPs jevnt fordelt over hele genomet, har vært dyktige til å identifisere lav pene følsomhet varianter for bryst, colorectal og prostata kreft [20] – [25] . Det er foreløpig ingen publiserte genomassosiasjonsstudier for eggstokkreft. Derfor har vi fortsatt å ta en kandidat genet tilnærming til å identifisere eggstokkreft resistensmarkører. Vi har hovedsakelig brukt en empirisk tilnærming, hvori et minimalt sett med «merking» enkeltnukleotidpolymorfi (SNP’er) som effektivt fange opp all den felles genetisk variasjon i et gen, for å finne genetisk disposisjon markører for eggstokkreft [11] – [14] . Kandidatgener i denne studien var involvert i flere kreftrelaterte veier; men vi har også analysert kandidat SNPs fra Ovarian Cancer Association Consortium (OCAC) valideringsstudier og fra to nylig avsluttet brystkreft genom bredt assosiasjonsstudier [20], [21].
Analysen av genetiske assosiasjonsstudier uunngåelig involverer et stort antall av statistiske tester, og det har vært mye debatt om hvordan man skal korrigere for multippel hypotesetesting. Dette har vanligvis vært ansett som en hypotesetesting oppgaven, hvor målet er å regulere den generelle «eksperiment-messig» type I-feil. Nullhypotesen er at det ikke er noen sammenheng mellom noen av SNPs blir testet med sykdom, og målet er å teste om denne globale nullhypotesen om ingen sammenheng kan bli avvist. En rekke metoder er blitt foreslått for å teste den globale nullhypotesen [26] – [30]. En av disse, blandingen maximum likelihood (AML) test anslår samtidig andelen av tilhørende SNP og deres typiske effektstørrelse. Kraften i AML test har vist seg å være lik eller bedre enn alle andre tester (rang avkortet produkt, ubegrenset maksimal sannsynlighet, begrenset plass maksimal sannsynlighet, mest betydnings SNP, global χ2, Best undergruppe χ2) over et bredt spekter av scenarier for alternativ hypotese [31]. Den enkle Bonferronikorreksjon gjorde det best bare når antall tilhørende SNPs var liten. (Typisk ≤3 eller 5% av SNPs testet, avhengig av hva som er mindre)
AML metoden har blitt brukt til å vurdere den samlede bevis av foreningen mellom 710 vanligste variantene i 117 kandidat gener og risiko for brystkreft [32]. Resultatene av denne studien viste at en andel av SNP i disse kandidatgener var forbundet med risiko for brystkreft, men som sannsynligvis ville være liten virkningene av de enkelte SNP’er. I denne studien bruker vi AML metode for å evaluere data fra 12 tidligere studier [9] – [19] for global bevis på assosiasjoner mellom risikoen for invasiv epitelial eggstokkreft og 340 SNPs fra 84 gener og 10 forskjellige kromosomale regioner – SNPs i disse regionene ikke er innenfor kjente gener eller åpne leserammer. Tre populasjonsbaserte studier som omfatter ca 1500 tilfeller av invasiv epitelial eggstokkreft og 3100 upåvirket kontroller ble analysert.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Etikk komité godkjenning ble innhentet for innsamling og genetisk analyse av alle prøvene, og en informert skriftlig samtykke ble innhentet fra alle deltakerne. Etikk godkjennelser ble gitt av; de danske etiske komiteer i København og Frederiksberg (Malova), Anglia og Oxford Multi Centre forskningsetiske komité (SØK) og Institutional Review styrene i Stanford University School of Medicine og Roswell Park Cancer Institute (GEOCS).
Studie individer
Tre populasjonsbasert eggstokkreft case-control serie ble brukt i denne forskningen [9]: Malova (446 tilfeller, 1,221 kontroller) fra Danmark, SØK (719 tilfeller, 855 kontroller) fra Storbritannia, og GEOCS (325 tilfeller, 429 kontroller) fra USA. Saken samling for Malova løp 1994-1999 i danske fylker med en gynekologisk sykehus avdeling. Tilfellene var kvinnene diagnostisert med invasiv epitelial eggstokkreft i alderen 30-80 år. Kontrollene var samme alder (innen 3 år) og ble tilfeldig trukket fra født danske kvinner i studieområdet ved hjelp av datastyrte danske Folkeregisteret. SØK begynte rekruttering i 1998 og dekker områdene som betjenes av East Anglia og West Midlands kreftregistre i Storbritannia. Kvalifiserte kvinner ble de diagnostisert siden 1991 med invasiv epitelial eggstokkreft under 70 år. Kontroller, i alderen 45-74 år, fra samme geografiske region som tilfellene var fra Norfolk bestanddel av European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) kohort. The Genetic Epidemiology Ovarian Cancer Study (GEOCS, tidligere kjent som Froc) rekruttert deltakere fra 6 fylker i San Francisco Bay-området USA fra 1997 til 2002. Pasienter i alderen mellom 23-64 år, med invasiv epitelial eggstokkreft ble identifisert via raske saken konstatering gjennom Greater Bay Area Kreftregisteret drives av Nord-California Cancer Centre som en del av seer-programmet. Kontroll kvinner ble identifisert gjennom random-sifret oppringt og ble frekvens-tilpasset tilfeller på rase /etnisitet og fem-års alderen. Saker i Malova ble samlet prospektivt, GEOCS retrospektivt og søk både forkant og i etterkant. For alle tre studiene, ble DNA-prøver hentet fra blod av Whatman International. Ytterligere detaljer om disse studiene har vært publisert tidligere [9] – [14]
Gene og tag SNP utvalg
Kandidat genet valget var først og fremst basert på biologiske mekanismer som er anslått til å være involvert i. ovarian kreftutvikling. De store trasé evaluert var DNA dobbel tråd pause reparasjon, cellesykluskontroll og DNA mismatch reparasjon (MMR). Vi har også analysert flere kjente eller kandidat tumorsuppressorgener og onkogener for ovarian cancer og en serie av gener som vi identifisert fra analysen av en
in vitro
funksjonell modell for ovariekreft [33]. Til slutt, analyserte vi SNPs som tidligere har vist svake bevis for assosiasjon med eggstokkreft risiko og SNPs som er kjent for å være forbundet med risiko for brystkreft. Trasé, gener og SNPs analysert er oppført i tabell S1. Nærmere om noen av disse genene og SNPs, og deres tilknytning til eggstokkreft er publisert [9] – [14]
For de fleste gener, ble en tagging SNP tilnærming brukes til å velge kjente vanligste variantene.. Haploview og Tagger ble brukt for valg av felles varianter fra referanse CEPH genotyper. Tilnærmingen involvert merking av felles SNPs med tagging SNP (tSNP) med et minimum r
2 på 0,8. Hvis en SNP er dårlig korrelert med andre SNP’er, og 2- eller 3-markør haplotyper ble anvendt (en metode som kalles «aggressive merking»), hvis haplotyper merket SNP (e) med et minimum r
2 på 0,8 . SNP tagging reduserer antall SNPs som krever genotyping i assosiasjonsstudier. Den MMR-genet Studien ble gjennomført før tagging SNP tilnærminger ble mye brukt på grunn av mangel på tilgjengelig informasjon fra det internasjonale HapMap prosjekt; og så vi analysert SNPs av varierende frekvenser valgt fra offentlige databaser som dbSNP database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) og fra NIEHS Miljø Genome Project (EGP) (http: //egp .gs.washington.edu /) [12].
De genotyping metoder som brukes i disse studiene har vært beskrevet tidligere (9-14). Alle analyser ble utført i 384-brønns plater og inkluderte 12 duplikate prøver pr plate (3%). Genotypene ble ekskludert hvis dupliserte konkordans priser for en studie var 98%. Plater også inkludert ikke-mal negative test kontroller. Endelig genotyper ble ekskludert fra analysen hvis ringeprisene var 90% per plate. Den gjennomsnittlige ringeprisene for disse SNP var 94% i tilfeller og 96% i kontroller. En liste over de SNPs genotypet i denne studien er gitt i tabell S1
Statistiske metoder
Sammenhenger mellom invasiv epitelial eggstokkreft og hver SNP ble vurdert ved hjelp av to tester.; den en-frihetsgrad Cochran-Armitage trend test og den generelle to frihetsgrader χ
2-test (heterogenitet test). Begge testene ble fordelt etter studie for å ta hensyn til eventuelle forskjeller innad i prøvesettene. Den samlede bevis for et overskudd av assosiasjoner mellom vanlige varianter og risikoen for kreft i eggstokkene ble evaluert med AML-metoden, som er beskrevet i detalj i Tyrer et al [31]. I korthet formulerer AML fremgangsmåte alternativ hypotese når det gjelder sannsynlighet (α) at en gitt SNP er assosiert med sykdom og en målt effekt størrelse. Når en SNP er assosiert med sykdom, vil den beregnede χ
2 statistikk distribueres, asymptotisk, som en ikke-sentral χ
2 fordeling med de vanlige frihetsgrader og en ikke-sentralitet parameter η. Den ikke-sentralitet parameteren er et mål på størrelsen av effekten av SNP, og er nært knyttet til bidraget av SNP til genetisk variasjon av trekket. Den ikke-sentrale parameter ble antatt å være den samme for alle SNPs å gjøre modellen mer parsimonious. Dette var en tilnærmelse men forbedrer kraft hvis den ikke-sentralitet parameter er omtrent den samme for tilknyttede SNP’er som færre parametere må optimaliseres. Hvis η antas å være den samme for hver tilknyttede SNP, da både α og η kan estimeres ved maksimal sannsynlighet, og en test for null-hypotesen kan deretter oppnås som et sannsynlighetsforhold test. I tilfeller som dette, hvor noen SNP var korrelert kan pseudo-maksimum sannsynlighetsestimater fremdeles fremstilles ved den samme fremgangsmåte, som om de var uavhengige SNP. Derfor pseudo-maksimal sannsynlighet metoden ble brukt til å gjøre rede for LD mellom SNPs. Simulering kan deretter brukes til å etablere statistisk signifikans av testen. Vi søkte AML metode med både trend og heterogenitet tester. Alle analyser ble justert for kryptisk befolkning lagdeling ved å bruke fremgangsmåten beskrevet av Devlin
et al product: [32], [33]. Genotyping data fra 280 tilfeldig utvalgte, ukoblet SNPs ble brukt til å justere for befolkningen lagdeling med genomisk kontroll metode [33]. Disse genotyping data var fra saker og kontroller avledet fra en brystkreft genom-wide forening studie [20]. Inflasjons testobservator vi brukte var basert på inflasjons sett i genomisk kontrollprøver for brystkreft studien, og ble valgt til å være noe høyere enn estimert inflasjon som en «konservativ» korreksjon. Vi justerte derfor p-trenden ved 10% (1.1) og p-heterogenitet med 5% (1,05) som et middel for konservativt slik at for enhver kryptiske befolkning lagdeling. Statistisk signifikans er på 5% nivå med mindre annet er oppgitt.
Resultater
Vi har genotypede 340 SNPs i opp til 1,491 invasiv epitelial eggstokkreft tilfeller og 3,145 upåvirket kontroller fra tre ulike befolkningsbaserte studier fra Storbritannia, Danmark og USA. SNPs ble enten tagging SNPs ligger i 84 kandidatgener fra trasé innblandet i eggstokkreft utvikling, eller kandidat SNPs ligger i 10 forskjellige regioner på kromosomer 2, 3, 5, 8, 11, 12 og 17 som hadde blitt valgt for validering av Ovarian Cancer Association Consortium (OCAC) eller hadde blitt identifisert i en brystkreft genom-wide forening studie [9] – [21]. Genotypefrekvensene for disse SNPs i saker og kontroller er gitt i tabell S1.
Bruke trend test for foreningen, 22 SNPs (6,5%) ble signifikante på 5% nivå, og 5 SNPs (1,5%) var signifikant ved 1% nivået. Etter å ha justert for befolknings stratifisering av genomisk kontroll, 18 SNPs (5,3%) var signifikante på 5% nivå, og 5 SNPs (1,5%) var signifikant på 1% nivå (tabell 1). Testresultatene for hver SNP er gitt i Tabell S2. Figur 1 viser resultatene av univariate trend test vist som en quantile-quantile (Q-Q) plottet, der de bestilte testobservatorene er plottet mot de forventede statistikken gitt rang. Q-Q tomten følger linjen av likeverdighet for de første 240 SNPs og deretter begynner å avvike, som ville være forventet hvis en beskjeden andel av SNPs var assosiert med sykdom.
De bestilte testobservatorene er plottet mot forventede statistikk gitt rang.
av de 22 SNPs som var signifikante på 5% nivå, tre var SNPs som hadde blitt valgt på grunn av sin tilknytning til brystkreft i genom vide assosiasjonsstudier (av 16 i den gruppen) var åtte fra den cellesykluskontroll pathway (av 101), to fra DNA mismatch reparasjon svei (43), en var fra DNA dobbel tråd bryte reparasjon pathway (av 28), to var fra MMCT-18 (funksjonell kandidat-gen) gruppe (63) og fem fra det OCAC gruppen av SNP (55). Men ingen enkelt SNP nådd et nivå av betydning for å gi definitive bevis for foreningen – den viktigste foreningen var for en brystkreft assosiert SNP, rs2107425, som ligger på kromosom 11p15.5 (ujustert
P
-trend = 0,0012 ). SNP var fremdeles signifikant assosiert med kreftrisiko eggstokkreft etter justering for befolkningen stratifisering (
P
-trend = 0,0019).
Tabell 2 viser resultatene av AML eksperimentet-messig tester oppsummert for komplett sett av SNPs kategorisert i henhold til funksjonell gruppe, biologisk sti eller genotyping gruppe. Testen for generelle foreningen var av betydning for brystkreft tilknyttet gruppe av SNPs identifisert av genomet bredt assosiasjonsstudier (
P
-Het = 0,0003,
P
-trend = 0,0028;. Justeres
P
-trend = 0,0059). Ingen annen gruppe av SNPs var betydelig. Når alle data ble samlet, AML eksperiment-messig test for foreningen var ikke signifikant for både heterogenitet test (
P
= 0,051) og trenden test (
P
= 0,068). Dette tyder på at selv om ikke statistisk signifikant, er det en trend mot en andel av SNPs evaluert bli assosiert med sykdom og at effekten størrelser var for liten til å oppdage for individuelle SNPs.
Diskusjoner
det er mange studier i publisert litteratur som beskriver en kandidat SNP /genet tilnærming for å søke etter felles, germline genetiske varianter assosiert med epitelial eggstokkreft risiko. Disse studiene gir noen bevis for tilknytning til sykdomsrisiko for noen SNPs [9] – [19], [34], [35]. I denne studien har vi benyttet data fra 12 av disse studiene fra tre befolkningsbaserte ovarialcancer case-control serie. I alt ble 340 SNPs i 94 gener eller regioner analysert i ca 1500 tilfeller og 3100 kontroller. Basert på resultater fra univariate analyser, fant vi border bevis for foreningen for flere SNPs, men ingen resistens alleler signifikante på
P
0,00001 nivå, som har blitt foreslått som terskelen for kandidat genet studier [36] . I dagens analyse, de mest betydelige SNPs identifisert i dette datasettet var rs2107425 på chr 11p15.5 (
P =
0,0012) og rs3817198 i
LSP1 product: (
P =
0,0016), som begge har blitt identifisert som følsomhet alleler for brystkreft, og rs9322336, som ligger i østrogenreseptoren (
ESR1
) genet (
P =
0,0013). Alle tre SNPs forble signifikant etter justering for befolkningen lagdeling.
Selv om ingen av de assosiasjoner vi fant var svært statistisk signifikant, vi kan ikke utelukke at en eller flere av disse SNPs, eller alternative SNPs innenfor kandidatgener vi analysert var assosiert med kreftrisiko eggstokkreft. Den kombinerte utvalgsstørrelsen fra de tre case-kontrollstudier hadde ikke tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise assosiasjoner med svært strenge nivåer av statistisk signifikans. For enkelte varianter, den statistiske kraften av studien er avhengig av den mindre allel frekvens, risikoen som er tillagt, og den genetiske modell. For denne studien, hadde vi 97% effekt på 5% signifikansnivå å oppdage en co-dominant allel med en mindre allel frekvens på 0,3 som overfører en odds ratio på 1,2, og 96% kraft til å oppdage en dominant allel med en mindre allel frekvens på 0,1 som overfører en odds ratio på 1,3. For de tre øverste SNPs, brukte vi Pupasuite PupaSNP (https://pupasuite.bioinfo.cipf.es/) [37] for å lete etter ytterligere bevis for at de kan være involvert i kreft etiologi, men fant ingenting slående. rs2107425 er plassert i et område av kromosomet 11p15.5 som ikke har noen kjente gener eller åpne leserammer; men det koder en annen SNP (rs2251375) med r
2 = 1 som er i en region konservert i mus. rs3817198 er i lymfocytt-spesifikke protein 1 (
LSP1
) genet, også på kromosom 11p15.5, og også i en region konservert i mus. Tap av heterozygositet i denne regionen har blitt funnet i eggstokkene, brystkreft, lunge, mage og blære kreft, og har blitt beskrevet som en tumor suppressor region i lunge- og brystkreft [38] – [44]. rs9322336 er i intron 2 av
ESR1
; ingen andre vanlige variantene ser ut til å merke dette SNP.
ESR1
er en ligand aktivert transkripsjonsfaktor, som har vært implisert i eggstokkreft og brystkreft [45], [46].
Enkle flere testkorreksjonsmetoder som Bonferroni eller Sidak er altfor strenge for å justere resultatene for de enkelte SNPs. Ingen av disse metodene tar hensyn til korrelasjon som eksisterer mellom SNPs den koden den genetiske variasjonen over genområder. Derfor de rapporterte resultatene ikke er justert for multippel testing. Men disse SNPs ikke være signifikant etter justering for multippel testing. Vi har nylig vist at metoder som tar hensyn til helheten av dataene har større makt til å oppdage foreninger [33]. Derfor har vi brukt AML metode for å teste hypotesen om at delsett av SNP vi evaluert, snarere enn individuelle SNP, var assosiert med kreftrisiko i eggstokkene. Vi fant ikke bevis for en helhetlig sammenheng mellom felles genetisk variasjon i de 94 kandidatgener eller regioner og kreftrisiko eggstokkreft. Men vi fant bevis for en forening for SNPs som hadde blitt identifisert av brystkreft assosiasjonsstudier. Dette er interessant gitt tidligere studier som har vist sterke genetiske bånd mellom brystkreft og eggstokkreft for den svært de penetrant genene
BRCA1 Hotell og
BRCA2 product: [3], og senere foreningen studier som tyder på noen vanlige variantene kan være lav penetrans følsomhet alleler for flere fenotyper (dvs. pleiotropism). For eksempel SNP’er i en region av kromosom 8q24 ser ut til å være assosiert med bryst-, prostata- og risiko for kreft i eggstokkene [47].
Konklusjonen er at den eneste betydelige globale foreningen identifisert var med brystkreftforbundet SNP’er. Imidlertid er å gi definitive bevis på at noen av disse variantene representerer en sann mottakelighet allel begrenset av prøvestørrelsen og følgelig den statistiske kraft for å identifisere risiko for alleler hvor effekten størrelse er sannsynlig å være liten. Det må også tas i betraktning at mange forbindelser ikke er validert i et andre trinn studie. Genom brede assosiasjonsstudier har blitt identifisert felles risiko alleler for noen vanlige kreftformer, inkludert bryst og prostata kreft [20], [48]. I begge studiene utvalgsstørrelsene var mye større enn de som brukes i denne studien. Disse studiene viste også at empiriske genomstudier representerer en effektiv måte å identifisere lav penetrans resistens alleler, men at de mest betydningsfulle lene bare gi små relative risikoen ( 1,3). Det vil kreve større tall fra mer omfattende multisenter samarbeid for å finne eggstokkreft resistenslene der det gis slike beskjedne risiko. Det har nylig blitt oppnådd med utviklingen av kreft i eggstokkene krets konsortium (OCAC), som omfatter mer enn 20 eggstokkreft case-control studier over hele verden [49]; men som erfaringene i bryst og prostata konsortier show, felles risiko alleler for eggstokkreft er sannsynlig å eksistere, og en kombinasjon av både kandidat genet og Genome brede assosiasjonsstudier har potensial til å identifisere dem. Det har imidlertid hittil vist seg vanskelig å identifisere signifikante SNP’er for ovarian cancer ved hjelp av kandidaten genet tilnærming. GWAS studier av andre krefttyper har vist at dette er sannsynlig å påvise en mer vellykket tilnærming til å identifisere lav-moderat risiko alleler for eggstokkreft i fremtiden.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
genotypefrekvensene for alle SNPs i saker og kontroller
Doi: 10,1371 /journal.pone.0005983.s001 plakater (0,07 MB XLS)
Tabell S2. Bedrifter Den logistiske regresjon resultater for alle SNPs
doi:. 10,1371 /journal.pone.0005983.s002 plakater (0,36 MB XLS)
Takk
Vi takker: Joan MacIntosh, Hannah Munday, Barbara Perkins, Clare Jordan, Kristy Driver, Mitul Shah, den lokale generelle retningslinjer og sykepleiere og Øst Anglian Kreftregisteret for rekruttering av søke tilfeller: de EPIC-Norfolk etterforskere for rekruttering av søkekontrollene; Craig Luccarini og Don Conroy for sakkyndig teknisk assistanse. Til slutt ønsker vi å uttrykke vår dype takk til alle deltagerne som har bidratt til denne forskningen.
