Abstract
Viktig
EGFR-hemmere (EGFR-I) cetuximab og panitumumabs og angiogenesehemmere (AIS) bevacizumab og aflibercept har demonstrert varierende effekt i mCRC.
Mål
for å dokumentere den samlede virkningen av spesifikke kjemoterapiregimer på effekten av målrettede midler ved behandling av pasienter med mCRC. Datakilder: MEDLINE, EMBASE og Cochrane-databasene ble søkt til 2014, supplert med hånd søker ASCO /ESMO konferanse abstracts
Study Utvalg
Publisert RCT av pasienter med histologisk bekreftet mCRC ble inkludert hvis. de undersøkte enten 1) kjemoterapi med eller uten et biologisk middel, eller 2) forskjellige kjemoterapiregimer med den samme biologiske middel. EGFR-I-studier ble begrenset til
KRAS
exon 2 villtype (WT) populasjoner.
Data Utvinning og Synthesis
Data ble uavhengig abstrahert av to forfattere og kvaliteten på studiene vurderes etter Cochrane kriterier. Det primære resultatet var total overlevelse med sekundære endepunkter progresjonsfri overlevelse (PFS), total responsrate (ORR) og toksisitet.
Resultater
EGFR-jeg lagt til irinotekanbasert kjemoterapi beskjedent bedre OS med HR 0,90 (95% KI 0,81 til 1,00, p = 0,04), men mer PFS med HR 0,77 (95% KI 0,69 til 0,86, p 0,00001). Ingen fordel var tydelig for EGFR-jeg lagt til oksaliplatinbasert kjemoterapi (OS HR 0,97 (95% KI 0,87 til 1,09) og PFS HR 0,92 (95% KI 0,83 til 1,02)). Vesentlige oksaliplatin-irinotecan undergruppe interaksjoner var til stede for PFS med jeg
2 = 82%, p = 0,02. Ytterligere analyser av oksaliplatin + EGFR-I studier viste større effekt med infusjon 5FU regimer (PFS HR 0,82, 95% KI 0,72 til 0,94) sammenlignet med kapecitabin (HR 1,09, 95% KI 0,91 til 1,30) og bolus 5-FU (HR 1,07; 95 % KI 0,79 til 1,45); undergruppe samspillet var tilstede med jeg
2 = 72%, p = 0,03. Den oksaliplatin-irinotecan samspillet var ikke tydelig for infusjon 5FU regimer. For AIs, ble observert OS fordel med både oksaliplatinbasert (HR 0,83) og irinotekanbasert (HR 0,77) regimer uten betydelige undergruppe interaksjoner. Oksaliplatin + AI studier viste ingen undergruppe interaksjoner etter type FP, mens en interaksjon var til stede for irinotecan + AI forsøk selv om aflibercept ble bare brukes med infusjon FP (I
2 = 89,7%, p = 0,002).
Konklusjon og Relevans
tillegg av EGFR-i til irinotekanbasert kjemoterapi har konsekvent effekt, uavhengig av FP diett, mens EGFR-i og oxaliplatin-baserte regimer var mest aktiv med infusjon 5FU. Ingen slik forskjells aktivitet ble observert med varierende kjemoterapi tidsplaner når kombinert med AIs
Citation. Chan DL, Pavlakis N, Shapiro J, Prisen TJ, Karapetis CS, Tebbutt NC, et al. (2015) Har Kjemoterapi Backbone virkningen på effekten av målrettede agenter i metastatisk kolorektalcancer? En systematisk gjennomgang og meta-analyse av litteratur. PLoS ONE 10 (8): e0135599. doi: 10,1371 /journal.pone.0135599
Redaktør: Rafael Rosell, katalanske Institute of Oncology, SPANIA
mottatt: 1 mai 2015; Godkjent: 23 juli 2015; Publisert: 14. august 2015
Copyright: © 2015 Chan et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser: DC har mottatt honorarer fra Roche og et reisestipend fra Sanofi. NP har mottatt honorarer fra Bayer, Roche og Sanofi, gitt råd til Roche, Merck, Bayer, Sanofi og Amgen, og fikk et reisestipend fra Roche. JS har gitt råd til Merck, Sanofi og Roche. TP har gitt råd til Merck, Amgen, Sanofi og Roche. CK har gitt råd til Merck, Amgen og Roche. ES har gitt råd til Merck, Amgen, Sanofi og Roche. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Biologiske midler har blitt grundig undersøkt i metastatisk kolorektalcancer (mCRC), begge i kombinasjon med kjemoterapi [1-21] og som monoterapi. [22, 23] har inkonsistente resultater fra kombinasjonsterapi studier er postulert å forholde seg til interaksjon med kjemoterapi partnere, både med hensyn epidermal vekstfaktor reseptor hemmere (EGFR-i) [24], [ ,,,0],25] og anti-angiogenese-hemmere (AIS) [26]. Vi foretok en systematisk oversikt og meta-analyse for å vurdere den samlede effekten av kjemoterapi partner valg når det kombineres med biologiske midler som brukes i rutinemessig klinisk behandling av pasienter med mCRC, dvs. EGFR-I cetuximab [2, 3, 12, 18-20, 27 ] og panitumumabs [16, 21], så vel som de AI bevacizumab [1, 4-9, 11, 13, 15, 17, 28] og aflibercept [14, 29]. Effekten av type FP, enten muntlig (kapecitabin), som infusjon eller bolus ble også undersøkt.
Metoder
Søkestrategi
Publikasjons databaser (Medline, EMBASE og Cochrane Trials Registry-til 31. oktober 2014) ble søkt (S1 Metoder) og saksbehandling av større konferanser (ASCO, ASCO GI, ESMO til januar 2015) ble gjennomgått manuelt. Denne studien ble ikke prospektivt registrert med en sentral registret. Upubliserte data ble søkt fra forfatterne.
Kriterier
Publisert randomiserte kontrollerte studier i alle språk eller år var kvalifisert for inkludering. Deltakerne inkludert var pasienter med metastatisk (eller avansert, unresectable) tykktarmskreft.
Intervensjoner studerte var EGFR-I eller AIS. EGFR-I-studier ble begrenset til
KRAS
exon 2 villtype (WT) populasjoner. Kvalifiserte sammenligninger var 1) kjemoterapi med biologisk middel versus kjemoterapi alene eller to) ulike kjemoterapiregimer med samme biologiske agenter.
Søkeresultater ble vurdert uavhengig av to forfattere (DC, NP /ES), med uenigheter i valgbarhet løst ved konsensus etter referanse til den fullstendige teksten i artikkelen. Data ble hentet inn styrt former og dobbeltsjekket av en annen forfatter for å sikre nøyaktighet
endepunkter
Det primære endepunktet var total overlevelse (OS).; sekundære endepunkter var progresjonsfri overlevelse (PFS), total responsrate (ORR) og toksisitet. Livskvalitet (QoL) data ble hentet der det er tilgjengelig.
Andre data hentet inkludert PICOS, kvaliteten /beskrivelse av randomisering og eventuelle relevante finansieringskilder. Risiko for skjevhet ble utført ved studienivå, ved hjelp av Cochrane risiko for skjevhet verktøy, med oppsummering risiko for skjevhet som per Cochrane anbefalinger.
Hoved sammendrag tiltakene var hazard ratio (HR) for OS /PFS og odds forholdstall for ORR og giftighet. Meta-analyse ble utført ved hjelp av generiske inverse variant metode, med faste-effekter analyse og beregning av HR /ELLER som gjelder med 95% konfidensintervall (KI).
Trials ble preget av type biologisk og kjemoterapi ryggrad. De to gruppene av biologisk behandling undersøkte var:
EGFR-I: med oksaliplatin (okse) ryggrad vs med irinotecan (IRI) ryggrad
AI:.. Med okse ryggrad vs med iri ryggrad vs FP alene
Subgruppeanalyser ble utført etter type FP: kapecitabin, infusjon eller bolus. Den mIFL regime ble vurdert i bolus gruppen.
Gitt den økende litteratur om den forbedrede effekten av EGFR-I i lengre RAS innstillinger, utførte vi tilleggsanalyse for OS i studier som rapporterte dette utfallet i utvidet RAS villtype populasjoner .
Heterogenitet ble utforsket når jeg
2 50% og p 0,10. Følsomhetsanalyser og trakter tomter ble gjennomført for å undersøke mulige bias.
Resultater
Study utvalg
Litteratursøket identifiserte 256 potensielt kvalifiserte henvisninger fra søke 2827 resultater. Trettini papirer som representerer 23 studier som omfatter 10478 pasienter var kvalifisert for inkludering (tabell 1, figur 1). EPIC rettssaken [30] ble ekskludert, som analyse av KRAS exon 2 status var tilgjengelig for kun 300/1298 pasienter med ufullstendig OS og PFS data. Ved avklaring med hovedforfatter, fikk vi bekreftet at utilstrekkelige data var tiden tilgjengelig for å aktivere meta-analyse, og at det var ingen aktive planer for denne analysen som skal gjennomføres i fremtiden. PEAK rettssaken, sammenligner FOLFOX + cetuximab til FOLFOX + bevacizumab i førstelinje setting, var ikke inkludert i kvantitativ analyse fordi den ikke etterforske aktiviteten til enten cetuximab eller bevacizumab alene i tillegg til cellegift, men heller sammenlignet effektene. Videre fikk begge armene samme kjemoterapi ryggrad, noe som betyr at den ikke tar opp problemstillingen stilt. De andre studier som sammenligner anti-EGFR til anti-angiogenese midler med samme ryggrad (SPIRITT, FIRE-3) er ekskludert av samme grunn
Fra
. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Prisma Group (2009).
P
referert
R
eporting
I
systemer for
S
ystematic Anmeldelser og
M
eta-
A
nalysis: Prisma Erklæring. PLoS Med seks (6): e1000097. doi: 10,1371 /journal.pmed1000097 For mer informasjon, besøk www.prisma-statement.org
Ye studie [20] (undersøker tillegg av cetuximab til FOLFOX /FOLFIRI) møtte de fastsatte krav. , men ble ekskludert fra analysen som ingen resultater var tilgjengelige separat for FOLFOX og FOLFIRI armer. PACCE og CAIRO2 ble ekskludert gitt at begge armene inneholdt minst ett biologisk middel (bevacizumab).
Fare for Bias
Den generelle kvaliteten på studiene var god (tabell 1). Trakt tomter for PFS viser mulig publikasjonsskjevhet med AI (S2 figur).
1. Effekten av kjemoterapi partner på effekten av EGFR-I.
1,1 Oxaliplatin ryggrad + EGFR-I. Fem studier (COIN [12], OPUS [2], PRIME [21], NEW EPOC [27] og NORDIC VII [18]), med 2061 pasienter, undersøkte tillegg av EGFR-I til oksaliplatinbasert kjemoterapi. Tilsetning av EGFR-jeg ble ikke bedre OS (HR 0,97, 95% KI 0,87 til 1,09, p = 0,62, figur 2) eller PFS (HR 0,92, 95% KI 0,83 til 1,02, p = 0,13, figur 3). Total responsrate (ORR) ble forbedret med 7,5% med odds ratio (OR) 1,36 (95% KI 1,12 til 1,64, p = 0,002). Betydelig heterogenitet var til stede i PFS analyse (jeg
2 = 69%, p = 0,006), muligens på grunn av forskjeller i de kliniske innstillinger og bruk av ulike fluoropyrimidin ryggrad tvers av studiene.
1.1.1. Effekt av FP type på oksaliplatin + EGFR-I: Analyse av type FP ble utført i de ovennevnte studiene. Ingen signifikant interaksjon var til stede for OS (S3 figur), men signifikante forskjeller ble kjent for PFS (I
2 = 72%, p = 0,03, figur 4), med infusjon 5FU gruppen demonstrerer en PFS fordel (HR 0,82 (95 0,72 til 0,94% CI)) i motsetning til den kapecitabin (HR 1,09, 95% CI 0,91 til 1,30) og bolus FP (HR 1,07, 95% CI 0.79-1.45) grupper. Bare to studier som evaluerte kapecitabin (n = 529 pasienter) ble inkludert i PFS analysen av FP, men bare én studie (COIN) ble inkludert i OS-analyse, som data fra den nye EPOC Study for OS ikke var tilgjengelig for å inkludere.
1,2 Irinotecan ryggrad + EGFR-I. Fire studier (Crystal [19], Study 181 [22] Piccolo [16] og New EPOC [27]), med 1431 pasienter, undersøkte tillegg av EGFR-I til irinotekanbasert kjemoterapi. Tilsetting av EGFR-I forbedret OS (HR 0,90, 95% KI 0,81 til 1,00, p = 0,01, figur 2) samt PFS (HR 0,77, 95% KI 0,69 til 0,86, p 0,00001, figur 3). ORR ble forbedret med + 21,3% med OR 3,09 (95% KI 2,47 til 3,86, p 0,00001). Betydelig heterogenitet var til stede i den ORR analyse (I
2 = 85%, p 0,0001), men ORR ble fortsatt forbedret i tilfeldig effekt-analyse (OR 3,53, 95% CI 1,88 til 6,65). Analyse av FP Typen ble ikke utført som forsøk benyttes kun FOLFIRI eller monoterapi irinotecan stamnett.
1.3 Interaksjon mellom oksaliplatin og irinotekan med EGFR-I. I sammenligne studier som kombinerer EGFR-I med okse til de som kombinerer EGFR-I med iri, signifikant interaksjon var til stede for PFS (I
2 = 71,2%, p = 0,06, figur 2) og ORR (I
2 = 96,7%, p 0,00001), men ikke OS (jeg
2 = 0%, p = 0,32). Når analysen var begrenset til de som anvender infusjon FP regimer (dvs. FOLFOX og FOLFIRI), interaksjonen for PFS ikke lenger var tilstede (PFS I
2 = 0%, p = 0,49, S4 figur) selv om ORR interaksjonen vedvarte (I
2 = 90,5%, p = 0,001), noe som tyder på at valget av FP kan være ansvarlig for samspillet mellom oksaliplatin holdige v irinotecan-regimer. For å markere dette punktet, kan man se at den samlede HR for PFS med alle oksaliplatin regimer er 0,92 (95% KI 0,83 til 1,02) sammenlignet med irinotecan som inneholder regimer (HR 0,77, 95% KI 0,69 til 0,86) (fig 2) . Når kun infusjon 5FU regimer vurderes (S4 figur), den samlede PFS HR for oksaliplatin regimer er 0,82 (95% KI 0,72 til 0,94) sammenlignet med irinotecan som inneholder regimer (HR 0,77, 95% KI 0,67 til 0,88). Dermed større PFS effekt og tillit er observert med infusjon 5-FU regimer og oksaliplatin enn med bolus eller kapecitabin basert oksaliplatin kombinasjoner.
1.4 Sensitivitetsanalyser for EGFR-I forsøkene-utvidet RAS, cetuximab /panitumumab. Av de ovennevnte studiene, har fire forsøk-to ved hjelp av oksaliplatin (OPUS, PRIME) [31, 32] og to ved hjelp av irinotecan (CRYSTAL, Study 181) [33] rapporterte utfall mot utvidet RAS status. Tilsetning av EGFR-I til oksaliplatinbasert kjemoterapi medførte ingen signifikant forbedring i OS (HR 0,81, 95% KI 0,65 til 1,00, p = 0,05, figur 5). Tilsetning av EGFR-I til irinotekanbasert kjemoterapi ble bedre OS (HR 0,74, 95% KI 0,63 til 0,89, p = 0,0009). Vi merker oss imidlertid at ingen signifikante undergruppe forskjeller ble påvist (I2 = 0%, p = 0,56).
Med hensyn til den sekundære utfallet av PFS, ble samlet analyse også utført. Tilsetning av EGFR-I til oksaliplatinbasert kjemoterapi forbedret PFS (HR 0,70, 95% KI 0,57 til 0,86, p = 0,0009, S5 fig). Tilsetning av EGFR-I til irinotekanbasert kjemoterapi også forbedret PFS (HR 0,64, 95% KI 0,52 til 0,78, p 0,00001). Igjen ble ingen signifikante undergruppe forskjeller oppdages (I2 = 0%, p = 0,52). Ingen signifikant statistisk heterogenitet var til stede for noen av de ovennevnte analysene.
Vi har utført flere analyser for å fastslå hvorvidt valget av cetuximab eller panitumumab kan ha påvirket resultatene av vår analyse, og fant at resultatene ikke ble påvirket. Når kun studier som undersøker cetuximab ble inkludert (4 oksaliplatin, 2 irinotecan), tilsetning av EGFR-I til oksaliplatinbasert kjemoterapi ble ikke bedre OS (HR 1,02, 95% KI 0,88 til 1,17, p = 0,480, S6 figur) eller PFS ( HR 0,98, 95% KI 0,87 til 1,11, p = 0,80, S7 fig). Tilsetting av EGFR-I til irinotekanbasert kjemoterapi forbedret OS (HR 0,80, 95% KI 0,67 til 0,95, p = 0,01) samt PFS (HR 0,69, 95% KI 0,56 til 0,86, p = 0,0007). Det var igjen betydelig undergruppe samhandling favoriserer irinotekanbasert arm med hensyn OS (I2 = 77,9%, p = 0,03) og PFS (I2 = 87,3%, p = 0,005).
Gjenta analyse utført i 1,1 0,1 (Impact of FP type på oksaliplatin + EGFR-i) begrenset til forsøk utnytte cetuximab bekreftet at det var ingen signifikant undergruppe samhandling i OS analyse. Moderate undergruppe interaksjoner var fortsatt til stede for PFS (I
2 = 40%, p = 0,19, S8 figur) favorisering infusjon 5FU (HR 0,85, 95% KI 0,69 til 1,05) over bolus 5-FU (HR 1,07, 95% KI 0,79 -1,45) og kapecitabin (HR 1,09, 95% KI 0,91 til 1,30). Gitt at bare fire forsøk var involvert samlet i denne analysen (OPUS, COIN, NEW EPOC, NORDIC VII), denne analysen bør tolkes med forsiktighet.
Med hensyn panitumumab, gitt at det var bare en oksaliplatin og to irinotekanbasert studier, meta-analyse ble ikke utført.
2. Effekten av kjemoterapi partner på effekten av anti-angiogenese midler.
2,1 Oxaliplatin ryggrad + bevacizumab. Fire studier (NO16966 15, E3200
6, TML en
og ITACA [13]) omfatter 2675 pasienter undersøkt tillegg av bevacizumab til oksaliplatinbasert kjemoterapi. Ingen aflibercept forsøk ble rapportert tilstrekkelig detaljert for analyse. Tillegg av bevacizumab betydelig forbedret OS (HR 0,86, 95% KI 0,79 til 0,94, p = 0,0005, figur 6) og PFS (HR 0,79, 95% KI 0,72 til 0,87, p 0,0001, figur 7). ORR ble forbedret med 4,2% med OR 1,21 (95% KI 1,01 til 1,46, p = 0,04). Betydelig heterogenitet var til stede for OS (jeg
2 = 54%), PFS (I
2 = 89%) og ORR (I
2 = 88%), muligens på grunn av samkjøring av bevacizumab studier med differensial nytte i forskjellige linjer av behandlingen. Random-effekter modellering bekreftet vedlikehold av OS fordel, men PFS nytte (HR 0,76, 95% KI 0,55 til 1,07) og ORR nytte (OR 1,50, 95% KI 0,76 til 2,97) var ikke lenger signifikant.
2.1.1. Effekt av FP type på oksaliplatin + bevacizumab: Analyse av type FP ble utført i NO16966 og E3200 studier. TML ble ekskludert som separate resultater for flere typer FP brukes (XELOX, XELIRI, FOLFOX og FOLFIRI) var ikke tilgjengelig. Ingen signifikante undergruppe forskjeller etter type FP var til stede. For OS, HR for infusjon gruppen var 0,77 (95% KI 0,65 til 0,90), for kapecitabin gruppen 0,78 (95% KI 0,53 til 1,15) med undergruppe interaksjons verdier I
2 = 0%, p = 0,93. For PFS, HR for infusjon gruppen var 0,70 (95% KI 0,60 til 0,81) og for kapecitabin 0,72 (95% KI 0,50 til 1,04) med undergruppe interaksjons verdiene jeg
2 = 0%, p = 0,387.
2,2. Irinotecan ryggrad + bevacizumab /aflibercept. Fire bevacizumab studier (AVF2107g [28], ARTIST [7], TML [1] og ITACA [13],) og en aflibercept studie (VELOUR [29]), med 2734 pasienter, undersøkte tillegg av AI til irinotekanbasert kjemoterapi . Tillegg av AI forbedret OS (HR 0,77, 95% KI 0,70 til 0,85, p 0,0001, figur 5B) samt PFS (HR 0,66, 95% KI 0,60 til 0,73, p 0,00001, figur 6). ORR ble forbedret med 4,5% med OR 1,30 (95% KI 1,09 til 1,56, p = 0,004). Betydelig heterogenitet var til stede for PFS (I
2 = 75%, p = 0,007), ORR (I
2 = 73%, p = 0,02) og toksisitet (jeg
2 = 72%, p = 0,03), sannsynligvis på grunn av forskjeller i kjemoterapi infrastruktur og agenter (mIFL med bevacizumab i AVF2107g og ARTIST, FOLFIRI + aflibercept i VELOUR). Random-effekter modellering bekreftet vedlikehold av PFS fordel, men ORR fordelen var ikke lenger signifikant (OR 1,44, 95% KI 0,96 til 2,16)
2.2.1 Effekt av FP type på irinotecan + bevacizumab /aflibercept. Analyse av type FP ble utført i AVF2107g (mIFL), ARTIST (mIFL), ITACA (FOLFIRI) og VELOUR (FOLFIRI) forsøk. Som i 2.1.1, ble TML utelukket. For OS, HR for infusjon gruppen var 0,81 (95% KI 0,72 til 0,91) og for bolus gruppen 0,71 (95% KI 0,61 til 0,83), med undergrupper interaksjons verdiene jeg
2 = 40,4%, p = 0,20 . For PFS, HR for infusjon gruppen var 0,76 (95% KI 0,67 til 0,86) og for bolus gruppen 0,55 (95% KI 0,47 til 0,64). Selv om betydelig undergruppe interaksjon ble observert mellom infusjon og bolus 5-FU grupper i PFS (I
2 = 90,3%, p = 0,001), ser vi at mesteparten av statistisk styrke i infusjon 5FU gruppen (50,3% av 58,8% vekt) ble bidratt til av VELOUR studien, evaluere aflibercept i andrelinje setting.
2,3. Monoterapi FP + bevacizumab. To forsøk med infusjon 5-Fluorouracil (AVF0780g [8], AVF2192g [9]), og to ved hjelp av kapecitabin (MAX [17], AVEX [5, 8, 9, 17]) omfatter 1064 pasienter undersøkt tillegg av bevacizumab til enkelt agenten FP. Tillegg av bevacizumab betydelig forbedret OS (HR 0,81, 95% KI 0,69 til 0,95, p = 0,01, figur 5C) og PFS (HR 0,55, 95% KI 0,48 til 0,64, p 0,00001, figur 6). ORR ble forbedret med sammenslått ORR økte med 10,1% (OR 1,77 (95% KI 1,28 til 2,46, p = 0,006)). Ingen betydelig heterogenitet var til stede. Analyse av type FP ble ingen signifikante undergruppe interaksjoner bemerket.
2,4. Samspill mellom oksaliplatin, irinotecan og mono FP med anti-angiogene midler. Å analysere disse tre regimene i AI studier betydelige undergruppe interaksjoner var tilstede med hensyn til PFS i favør av FP alene (jeg
2 = 89,3%, p 0,0001, figur 6), men ingen interaksjoner ble observert i OS (I
2 = 25,9%, p = 0,26, figur 5) eller ORR (I
2 = 49,7%, p = 0,14). Oksaliplatin og irinotecan grupper ble sammenlignet etter utelukkelse av FP-bare forsøk. Oksaliplatin-irinotecan undergruppe interaksjons verdiene var jeg
2 = 85,5%, p = 0,009 for PFS og jeg
2 = 62,8%, p = 0,10 for OS, noe som tyder på større nytte av å kombinere irinotekanbasert regimer med VEGF-hemmere sammen til oksaliplatinbasert regimer. Vurderer infusjon 5FU forsøk bare (dvs. bevacizumab med FOLFOX versus med FOLFIRI), PFS samspillet var ikke lenger til stede (I2 = 0%, p = 0,42).
3. Trials direkte sammenligne ulike kjemoterapi stamnett med samme målrettet agent.
Fire studier (CELIM, KRK0104, CECOG, Schmeigel 2013 [34-36]) evaluere totalt 262 pasienter undersøkt kombinasjon av biologisk behandling (cetuximab i 3 studier , bevacizumab i Schmeigel) med ulike kjemoterapi stamnett. Begrensede utfallet data var tilgjengelige for de fire studiene. For de tre cetuximab studier ble ingen signifikante forskjeller observeres for OS (HR 1,20, 95% KI 0,85 til 1,70), PFS (meta-analyse ikke utføres som bare én studie), eller ORR (OR 1,25, 95% KI 0,64 til 2,45 ). Meta-analyse ble ikke utført for enkelt bevacizumab studien, som viste ingen signifikante forskjeller i OS eller PFS mellom CAPOX + B og CAPIRI + B (selv om det ikke var spesielt drevet for disse endepunktene).
Følsomhetsanalyse
Vi undersøkte effekten av eksklusive NEW EPOC studien, som undersøkte tillegg av perioperativ cetuximab for resektable levermetastaser, da dette klinisk setting involverer kurativ forsøk operasjonen var tydelig forskjellig til metastatisk setting av de andre studiene. PFS HR ble bedret seg noe for oksaliplatin regimer med EGFR-I (HR 0,88, 95% KI 0,80 til 0,98), men uendret for irinotecan regimer.
På samme måte, vi utforsket utelukkelse av VELOUR i irinotecan-AI studier (2,2 ) på grunn av den annen virkningsmekanisme av aflibercept sammenlignet med bevacizumab. Fordel ble opprettholdt for PFS (HR 0,58, 95% KI 0,50 til 0,66) og OS (HR 0,73, 95% KI 0,65 til 0,83).
toksisitet og livskvalitet
Tillegg av biologiske legemidler resulterte i økte samlede tallene for toksisitet (S9 og S10 Fiken). Bare 7/22 studier rapporterte livskvalitet resultater med validerte verktøy (S1 Table). Piccolo og AVF2192g studier rapporterte bedre livskvalitet i den eksperimentelle armen med andre studier som viser ingen signifikant forskjell.
Vurderer giftighet utfall mot kjemoterapi partner, ble ingen signifikant undergruppe interaksjon observert (jeg
2 = 60,6 %, p = 0,11) for tilsetting av EGFR-i, men mindre toksisitet ble funnet å legge AIs til oksaliplatinbasert studiene sammenlignet irinotekanbasert forsøk (i
2 = 90,1%, p = 0,002).
diskusjon
Mens biologiske legemidler har bedret resultater for pasienter med mCRC og er integrert i retningslinjer for behandling, spørsmålet om den optimale kombinasjonen og sekvensering av midler er fortsatt uklart. Denne studien er den første til å systematisk undersøke effekten av kjemoterapi ryggrad, inkludert fluoropyrimidin valg, på effekten av biologisk behandling i mCRC.
Vurderer tillegg av EGFR-I kjemoterapi i KRAS ekson 2 WT pasienter, fordeler i OS, ble PFS og ORR funnet i kombinasjon med irinotecan-basert, men ikke oksaliplatinbasert kjemoterapi. Gransker EGFR-I + oksaliplatin undergruppe nærmere, ble overlegen effekt observert i studier som benytter infusjon 5FU over dem ved hjelp av kapecitabin. Påfølgende analyse av infusjon FP basert forsøk alene viste bemerkelsesverdig lik effekt mellom de to rygger, peker til bruk av kapecitabin som en mulig årsak til den lavere effekten av EGFR-I når de brukes i kombinasjon med oksaliplatin.
Denne studien utdyper meta-analyse av Vale et al [24] ved å inkludere data fra PICCOLO og NEW EPOC, og bekrefter at FP valg kan være ansvarlig for differensial effekten av å legge til EGFR-i til OX kjemoterapi. Vi merker oss også meta-analyse utført av Loupakis et al [37] av anti-EGFR agenter i den første linjen innstillingen. Vi bygger på dette ved å ta anti-EGFR forsøk i alle linjer, studier som undersøker anti-angiogenese midler og utføre ytterligere subgruppeanalyser. Gitt dette konsekvent og uavhengig funn antyder tilgjengelige bevis for at infusjon 5-FU regimer kombinert med oxaliplatin og EGFR-jeg kan være å foretrekke å bolus 5-FU eller kapecitabin kombinasjoner, til tross for andre faktorer som påvirker valg av diett som giftighet og pasientpreferanser.
To hypoteser kan forklare den tilsynelatende differensial aktivitet mellom type FP og EGFR-i. En forklaring kan være økt toksisitet fra kapecitabin-regimer med resulterende redusert total dose intensitet og dermed effekt. Pasienter i XELOX arm av mynten prøve fikk en kortere varighet av behandling, median 25,1 uker i XELOX versus FOLFOX armen (28,1 uker). Diaré (23% vs 16% i behandlingsarmene), HFS (16% vs. 4%) og stomatitt (4% vs 1%) ble alle økt i XELOX arm og kan ha ført protokoll endringen mid-studien redusere dosen av kapecitabin fra 1000 til 850 mg /m
2 bud (som også overført til den nye EPOC studien).
en annen hypotese, om enn spekulativ, innebærer at kapecitabin krever metabolsk aktivering i cellene til sin aktive form i motsetning til 5-FU. Cetuximab fører til G1 arrest og dermed redusert celle sykling kan føre til mindre cytotoksisk aktivitet
Det er snaut informasjon om hvorvidt kapecitabin kombinert med irinotecan har skadelige effekter på EGFR-I effekt.; den eneste rettssaken identifisert undersøke denne kombinasjonen var KRK-0104, direkte sammenligne CAPIRI + C og CAPOX + C (sitert ovenfor) som viste ingen signifikante forskjeller i effekt.
Nylig retrospektive analyser av store EGFR-I-studier inkludert PRIME [32], BRANN-3 [38], CRYSTAL [33] og OPUS [31] har vist begrensning av behandling fordel for utvidet RAS WT populasjoner (KRAS eksoner 2, 3 og 4 samt NRAS eksoner 2, 3 og 4 ).
CALGB 80405 [39], som sammenligner bruk av cetuximab og bevacizumab, viste ingen OS effekt forskjell i både KRAS ekson 2 WT og utvidet RAS WT populasjoner (selv om høyere respons rate 68,6% vs 53,6%, p. 0,01 -Var oppnådd med cetuximab i utvidet RAS WT populasjoner)
kombinasjonen av AIs bevacizumab og aflibercept med kjemoterapi bedre OS, PFS og ORR med fordel bevart på tvers av både oksaliplatin og irinotekanbasert stamnett. Undergruppe samhandling testing favoriserte økt effekt av irinotecan. Dette funnet ble rapportert tidligere, men i en samlet analyse av 3763 pasienter kun [26]. Denne systema bekrefter disse funnene og omfatter også flere studier (Velour og Avex).
Begrensning i forhold til utprøving av AIs bruker infusjon-bare FP i kombinasjon med enten okse eller iri viste en vedvarende betydelig PFS fordel, men ikke lenger undergruppe interaksjon. Denne interaksjonen er vanskelig å tolke gitt VELOUR bidrar til den samlede mengde av den statistiske kraft i FOLFIRI analysen. En fase II RCT med FOLFOX + aflibercept er ufullstendig rapportert [14], og vi var ikke i stand til å inkludere det i analysen. Mens det var bevis for økt effekt av bevacizumab lagt til mono FP i forhold til FP kjemoterapi alene, mindre aktivitet av mono FP betyr at det vanligvis er reservert for eldre eller svake pasienter i rutinemessig klinisk praksis.
Et eget spørsmål ikke eksplisitt adressert av studien er som biologisk middel optimalt kombinerer med som kjemoterapi middel (dvs. chemo + EGFR-jeg først da chemo + AI eller vice versa). Mens FIRE-3 og PEAK peker på mulig økt effekt av EGFR-I i RAS WT pasienter, deres begrensning til en kjemoterapi (FOLFIRI i FIRE-3, FOLFOX i PEAK) mener at de ikke kan få et endelig svar på spørsmålene som stilles av denne artikkelen om kjemoterapi ryggrad valg. Vi merker oss andre studier nylig publisert som adresserer dette spørsmålet. [40]
De sterke sider av denne studien omfatter systematisk gjennomgang av alle relevante studier og grundig metodikk. Det store antall pasienter inkludert i analysen bidrar til å trekke topp konklusjoner om emnet. Forslaget som FP valg kan være ansvarlig for negative interaksjoner mellom oksaliplatinbasert chemotherapies og EGFR-jeg gir rom for videre forskning.
Vi erkjenner flere begrensninger i denne studien, herunder begrensning av analyse for å publiserings-bare resultater, statistisk heterogenitet og relativt lite antall pasienter i direkte sammenligning studier.
Listen meta-analyse har flere implikasjoner for praksis i mCRC. Forutsatt at tilgjengeligheten av alle midler, vil det synes best å kombinere EGFR-I med FOLFIRI eller FOLFOX baserte regimer. Basert på tilgjengelige data, CAPOX inngått samarbeid med EGFR-jeg ser ut til å være den minst effektive.
I motsetning til det ovennevnte, kan AI kombineres med enten oksaliplatinbasert eller irinotecan-baserte alternativer. Den forbedrede effekten av AI lagt til fluoropyrimidin monoterapi kan gjenspeile deres større effektivitet i mindre aktive regimer. Dette peker på viktigheten av å vurdere bruk av målrettede midler selv i frailer pasienter.
Mens denne studien reiser interessante muligheter for et samspill mellom cetuximab, oksaliplatin og kapecitabin, det biologiske grunnlaget underliggende kombinasjonen av agenter har ikke vært fullt belyst og denne studien peker på viktigheten av pågående forskning på dette området.
Konklusjoner
EGFR-i er best brukt i kombinasjon med irinotecan baserte regimer eller med infusjon FP regimer når det kombineres med oksaliplatin. Kapecitabin-oksaliplatin kombinasjoner med EGFR-jeg synes mindre effektive. Ingen statistisk signifikant forskjell i effekt er sett når AIs brukes med både irinotecan eller oksaliplatin baserte regimer.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. CONSORT diagram
doi:. 10,1371 /journal.pone.0135599.s001 plakater (TIF)
S2 Fig. . Trakt tomt for anti-angiogene midler-PFS
doi: 10,1371 /journal.pone.0135599.s002 plakater (TIF)
S3 Fig. OS utfall for oksaliplatin + EGFR-I med FP ryggrad
doi:. 10,1371 /journal.pone.0135599.s003 plakater (TIF)
S4 Fig. PFS utfall for EGFR-I-begrenset til infusjon beskyttet populasjoner
doi:. 10,1371 /journal.pone.0135599.s004 plakater (TIF)
S5 Fig. PFS utfall for EGFR-I med kjemoterapi ryggrad-utvidet RAS analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0135599.s005 plakater (TIF)
S6 Fig. OS utfall for EGFR-I med kjemoterapi ryggrad-cetuximab bare
doi:. 10,1371 /journal.pone.0135599.s006 plakater (TIF)
S7 Fig.
