Abstract
Bakgrunn
For å vurdere risiko og nettstedene til metachronous sekundære kreftformer (SPM) blant pasienter med spiserørskreft.
Metoder
nydiagnostiserte esophageal kreftpasienter mellom 1997 og 2011 ble rekruttert. For å unngå overvåking bias, ble SPMs som utviklet innen ett år ekskludert. Standardiserte forekomsten forhold (SIRs) av metachronous SPMs i disse pasientene ble beregnet ved å sammenligne forekomsten av kreft i den generelle befolkningen. Risikofaktorer for SPM utvikling, inkludert alder, kjønn, komorbiditet og kreft-relaterte behandlinger, ble estimert ved Cox-modeller.
Resultater
I løpet av 15-års perioden, 870 SPMs utviklet blant 18,026 esophageal kreftpasienter, med en oppfølging av 27,056 årsverk. SIR for alle kreft var 3,53. SIR av oppfølgingsperioden ≥ 10 år var 3,56; 5-10 år, 3.14; og 1-5 år, 3,06. Kreft SIRs i hode og hals (15.83), mage (3,30), lunge og mediastinum (2,10), nyre (2,24) og leukemi (2,72), ble betydelig økt. Multivariat analyse viste at alder ≥ 60 år (hasardratio [HR] 0.74), å være mann (HR 1,46) og levercirrhose (HR 1,46) var uavhengige faktorer. Ifølge behandlinger, stor operasjon (HR 1,24) økte risikoen, men cellegift var nesten signifikant.
Konklusjoner
Pasienter med kreftfaren hadde økt risiko for å utvikle metachronous SPMs. SIR holdt seg høy i oppfølgingen 10 år, så det kan være nødvendig tett oppfølging for tidlig deteksjon av SPM blant disse esophageal kreftpasienter
Citation. Chen S-C, Teng C-J, Hu Y-W, Yeh C-M, Hung M-H, Hu L-Y, et al. (2015) Sekundær Primær Ondartethet Risk blant pasienter med spiserørskreft i Taiwan: En Nationwide populasjonsbaserte studien. PLoS ONE 10 (1): e0116384. doi: 10,1371 /journal.pone.0116384
Academic Redaktør: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG
mottatt: May 22, 2014; Godkjent: 05.12.2014; Publisert: 30 januar 2015
Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Denne studien støttes av en bevilgning fra Taipei Veterans General Hospital (V103B-022 og V103E10-001) og er delvis basert på data fra National Health forsikring forskningsinformasjon, levert av Bureau of National Health Insurance, Department of Health, og forvaltes av National Health Research Institutes. Tolkningen og konklusjoner som er gitt her representerer ikke de av Bureau of National Health Insurance, Department of Health eller National Health Research Institutes. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Esophageal kreft, en av de mest alvorlige kreftformer med dårlig overlevelse, har en høy forekomst i Sør-Afrika og Øst-Asia [1]. Plateepitelkarsinom (SCC) er den vanligste histologiske form (mer enn 80%), og Taiwan, en av de mest utbredte landene i Øst-Asia, er økende i SCC utbredelsen [2]. I vestlige land, epidemiologi Resultatene viste en økende trend med adenokarsinom i nedre tredjedel av spiserør [3], sannsynligvis på grunn av en høyere forekomst av de viktigste risikofaktorer fedme og Barretts øsofagus [4,5]. En høyere global helseutgiftene er å forvente, og trekker en voksende global bekymring.
Med forbedret stråling planlegging og levering metoder og innføring av neoadjuvant kjemoradioterapi har samlet 5-års overlevelse økt til 40% [ ,,,0],6]. Spørsmålet om sekundære primære maligniteter (SPMs) etter en primær kreftfaren dukket opp senere på grunn av en lengre overlevelse-levetid og mer aggressiv kjemoterapi og strålebehandling.
To store kohortstudier har vist en økt standardisert insidensratio (SIR) av SPM i esophageal kreftpasienter [7,8], men en heterogenously histologisk grunnlov [9] og inkonsekvent trender av histologiske typer i forskjellige geografiske regioner [10] er av interesse. I tillegg er kun noen få studier fokusert på forholdet mellom behandling og SPM [11,12]. Frem til i dag har det ikke vært noen stor undersøkelse for å demonstrere økning på metachronous SPMs i Asia. Derfor er det verdt å gjennomføre en landsomfattende befolkningsbasert studie på dette spørsmålet.
Taiwan National Health Insurance Forskning Datasett (NHIRD) er en landsomfattende befolknings datasett levert for helseforskning. Alle maligniteter som er registrert i henhold til en streng protokoll i NHIRD er egnet for analyse av SPM. NHIRD inkluderer ikke bare pasientenes alder og kjønn, men også full informasjon om komorbiditet, og kreft-relaterte behandlinger som kirurgi, cellegift og strålebehandling.
Formålet med denne studien er å undersøke risikoen for metachronous SPM i esophageal kreftpasienter ved å sammenligne med den generelle befolkningen. I tillegg har vi også undersøke effekten av behandling og andre samtidige sykdommer, som kan være potensielle predisposisjoner mot å utvikle SPM.
Metoder
Datakilder
Taiwans National Health Insurance (NHI) system, som startet i 1995, er et obligatorisk universell helseforsikring program som gir omfattende medisinsk behandling til alle innbyggerne i Taiwan, med en dekningsgrad på over 99% [13]. Det leverer medisinsk behandling for poliklinisk, innleggelse, beredskap, dental, og tradisjonell kinesisk medisin tjenester, inkludert reseptbelagte legemidler.
Denne studien hentet data fra NHIRD database, som administreres av National Health Research Institute of Taiwan . Videre gir NHI database med katastrofal sykdom (Registeret katastrofal sykdom) opplysninger om pasienter med alvorlige sykdommer og integrerer flere Nhi databaser, for eksempel krav data, Nhi innmelding filer og registret for narkotika resepter. Alle maligniteter anses katastrofale sykdommer, og sertifisering av alle malignitet krever vev patologisk bevis for fagfellevurdering. All NHI pasientopplysninger er kryptert. Av denne grunn har Institutional Review Board of Taipei Veterans General Hospital fritatt vår studie fra full omtaler (2013-10-002CE).
Studiepopulasjon
Denne landspopulasjonsbasert kohort studie, fra 1. januar 1997 til 31 desember 2011, hentet nylig diagnostisert esophageal kreft (ICD-9-CM 150) fra registeret av katastrofal sykdom. Pasienter under 20 år ved diagnose eller med antecedent maligniteter ble ekskludert. Disse pasientene ble fulgt til forekomst av SPM, død eller frafall fra NHI program før utgangen av året 2011. Informasjon om komorbiditet og esophageal kreft behandlinger som en større operasjon (inkludert total esophagectomy, esophagogastrectomy), ble stråling og kjemoterapi samlet for videre analyse.
Statistiske analyser
hoved~~POS=TRUNC avhengig variabel var forekomsten av SPM. Vi brukte SIRs for å bestemme risiko for SPM i denne studien kohort. SIRs er definert som det observerte antall kreftutvikling dividert med det forventede antall, som er beregnet ved å multiplisere pasientantall i vår studie kohort av forekomsten av kreft i den generelle befolkningen ved den tilsvarende gruppe. Hver gruppe ble stratifisert etter kjønn, kalenderåret, og alder i fem-års intervaller med den tilsvarende stratum spesifikke person-tid påløpt i den generelle befolkningen. Vi kjøpte kreft insidensdata blant befolkningen generelt fra Taiwan nasjonale Kreftregisteret. De 95% konfidensintervall (CIS) av SIRs ble estimert basert på en forutsetning om de observerte tallene kreft holde en Poisson sannsynlighetsfordeling. I tillegg har vi definert SIRs for undergrupper i henhold til kjønn og alder. For å unngå overvåking bias, utførte vi en subgruppeanalyse stratifisert etter perioden for å utvikle SPM. Av samme grunn, ekskluderte vi de SPMs som skjedde i løpet av ett år til å beregne SIRs for ulike typer kreft. Vi utførte en kumulativ insidens analyse for å estimere den kumulative risikoen for SPM. Risikofaktorer for utvikling av SPM blant esophageal kreftpasienter ble analysert med bruk av univariate og multivariate Cox-modeller. Variabler som alder, kjønn, komorbiditet og kreftrelaterte terapier ble inkludert i modellen, og p lt 0,1 i univariate modellen ble så satt inn i en Cox multivariabel modell
Data ble innhentet og beregnet ved hjelp av Perl programmeringsspråk (versjon 5.12.2, Perl Foundation, Walnut, California).. Microsofts SQL Server 2012 (Microsoft Corp., Redmond, Washington), ble brukt for data sammenhengen, behandling og prøvetaking. I denne studien brukte vi SAS 9.2-programvare (SAS Institute Inc., Cary, NC) og STATA statistisk programvare (versjon 11.0, StataCorp, College Station, TX) for statistiske analyser. En p-verdi 0,05 ble definert som statistisk signifikans.
Resultater
Kjennetegn på studiepopulasjonen
Vi identifiserte 19,404 pasienter med spiserørskreft i NHIRD katastrofal sykdom registret. Av dem ble 188 pasienter feilklassifisert, fire pasientene var under 20 år, 1.182 pasienter hadde forutgående maligniteter før kreftfaren, og fire pasienter ble tapt for oppfølging etter diagnose (Fig. 1). Derfor den endelige studiekohorten besto av 18,026 pasienter, inkludert 16,675 (92,5%) menn og 1.351 (7,5%) kvinner, med en median alder av 59 år på diagnose (interkvartilt rekkevidde, 50-70 år) og en oppfølging av 27,056 årsverk. Egenskapene til denne kohorten er vist i tabell 1.
Alle Kreft
I løpet av observasjonsperioden, 870 SPMs utviklet. For å sammenligne med den generelle befolkningen, pasienter med spiserørskreft hadde en signifikant økt risiko for generelle SPMs (SIR 3,53, 95% KI 3,30 til 3,77,
p
0,001), både hos menn (SIR 3,63, 95 % KI, 3,39 til 3,89,
p
0,001) og kvinner (SIR 2,52, 95% KI, 1,90 til 3,28,
p
0,001). En subgruppeanalyse viser at pasienter i alderen 20-39 har høyest SIR av 36.56 (95% KI 23,42 til 54,40). Subgruppe analyse basert på oppfølgingsperioden viste signifikant høyere SIRs av perioden 0-1 (SIR 4,17, 95% KI 3,78 til 4,60,
p
0,001), 1-5 (SIR 3,06, 95% CI 2,74 til 3,42,
p
0,001), 5-10 (SIR 3,14, 95% KI 2,59 til 3,77,
p
0,001) og ≥ 10 år (SIR 3,56, 95% KI 2,26 til 5,34,
p
0,001). Resultatene er vist i tabell 2.
Spesifikke krefttyper
å fokusere på metachronous SPMs, ekskluderte vi disse SPMs utviklet innen ett år etter diagnostisering av spiserørskreft. SIRs var signifikant høyere i kreft i hode og hals (15,83, 95% CI 13,94 til 17,90), mage (3,30, 95% KI 2,24 til 4,69), lunge og mediastinum (2,10, 95% KI 1,56 til 2,77), nyrer ( 2,24, 95% CI 01.03 til 04.26), så vel som i leukemi (2,72, 95% CI 1,00 til 5,92). SIRs for bestemte typer kreft er vist i detalj i tabell 3. (Analyse inkludert de SPMs utviklet innen ett år er vist i S1 tabell) med en oppfølgingsperiode på 5-10 år, ble økt SIRs observert blant kreft i hodet og halsen (17,25, 95% CI 13,10 til 22,29), lunge og mediastinum (1,96, 95% KI 1,01 til 3,42), og magen (4,76, 95% KI 2,38 til 8,51). Med en oppfølgingstiden av 10 år, forble signifikant høy i kreft i hode og hals (16,61, 95% KI 7,17 til 32,73), lunge og mediastinum (6,37, 95% KI 2,56 til 13,12) SIRs. SIRs for bestemte krefttyper ved ulike oppfølgingsperioder er vist i tabell 4, og den kumulative insidensen tomt på SPMs av hode og nakke, mage, lunge og mediastinum er vist i fig. 2.
Predictive faktorer for Sekundære kreftformer
Vi beregnet kumulativ forekomst og hazard ratio (HR) med en tidsavhengig kovariat i Cox regresjon modell. Univariate Cox analyse viste at alder ≥ 60 år, å være mann, og har skrumplever var signifikant assosiert med kreftutvikling. Multivariat analyse viste at alder ≥ 60 år (HR 0,74, 95% KI 0,64 til 0,85,
p
0,001), å være mann (HR 1,46, 95% KI 1,11 til 1,93,
p
= 0,007), og blir diagnostisert med skrumplever (HR 1,46, 95% KI 1,21 til 1,76,
p
0,001) forble uavhengige prediktorer for SPM utvikling. I analysen av behandlinger av spiserørskreft, en større operasjon (HR 1,24, 95% KI 1,06 til 1,44,
p
= 0,006) var uavhengig risikofaktor for senere SPM; kjemoterapi og strålebehandling var ikke. Disse resultatene er vist i tabell 5.
Diskusjoner
Dette er den største landsdekkende populasjonsbasert kohort studie i Asia for å avgjøre SPM risiko mellom esophageal kreftpasienter. Våre viktigste funnene er: (1) risiko for metachronous SPM ble betydelig økt, selv etter ti års oppfølging; (2) SPMs med en betydelig økt SIR inkludert kreft i hode og nakke, mage, lunge og mediastinum, nyrer, og leukemi; (3) uavhengige risikofaktorer for SPM var å være mann, ha skrumplever og har gjennomgått en større operasjon.
SPM risiko etter en primær spiserørskreft er sjelden rapportert i store studier. Chuang et al. rapporterte en økt risiko (SIR 1,34) av SPM blant esophageal kreftpasienter i 13 populasjonsbaserte kreftregistre i ulike land [7]. Zhu et al. rapporterte også et lignende resultat (SIR 1,34) ved bruk av seeren datasettet, men med ukjente histologiske typer [8]. I Asia Matsubara et al. presenterte SIR av 2,98 i esophageal plateepitelkarsinom pasienter i Japan [14]. At SIR i Japan kullet var mer enn dobbelt av den ikke-Asia kohort kan tilskrives forskjellen i histologiske spektrum i forskjellige geografiske regioner. Men et lite antall pasienter (kun 679 pasienter), kombinert med et enkelt institutt erfaring, kan begrense strømmen av studien analyse i Japan kohort. Som bruker NHIRD i Taiwan, denne store kohortstudie, viser en SIR på 3,53 fungerer som en mer overbevisende og støttende rapport om den asiatiske regionen. I tillegg, med den fordelen av helhetlig oppfølging, vår studie gir en betydelig høyere SIR i en enda lengre oppfølgingsperiode (det betyr, 10 år) enn studier av Chung [7] og Zhu [8] m.fl. ., hvor oppfølgingen var begrenset til 5-10 år.
de vanligste stedene SPMs forbundet med spiserørskreft er aerodigestive veis organer, som for eksempel hode og hals, lunger og mage [7,11,14,15] som ble forklart av kreftfremkallende effekten av tobakk og alkohol på de andre delene av aerodigestive kanalen samtidig [16]. Vår studie støtter dette konseptet, og vi fant ut at SIRs var betydelig høy i kreft i hode og hals, lunge og mediastinum, selv med oppfølging av 10 år. Akkompagnert med fig. 2 som viser den økende kumulative forekomsten tomt på disse kreftformene med langsiktig oppfølging, er det tyder på at effekten av feltet cancerization kan vedvare i lang tid.
Det har blitt rapportert at hode og nakke kreft er den mest vanlige SPM etter en primær spiserørskreft. Disse rettighetene er spesielt høy i Japan og i vår befolkning [14], i forhold til de i vestlige studier [7,8]. Dette kan være på grunn av de ulike risikofaktorene mellom øst og vest. I Asia er plateepitelkarsinom den store typen esophageal kreft og det er forbundet med inntak av alkohol og tobakk. [17] i hode og hals kreft deler også den samme risikofaktor. [18,19]
Når det gjelder den etterfølgende lungekreft, kan det være vanskelig å helt utelukke muligheten for lungemetastasering av spiserørskreft. Men med unntak av de som lungekreft utviklet innen ett år, og det overskytende av risikoen vedvarte selv på ti år til, ser vi muligheten for skjevhet minimal.
Magekreft er også et vanlig SPM. Chuang et al. viste at esophageal adenokarsinom har en høyere SIR av magekreft enn esophageal plateepitelkarsinom [7]. Likevel viser esophageal plateepitelkarsinom fortsatt en betydelig økt SIR av magekreft i andre studier [8,14]. I tillegg til deling av felles risikofaktorer mellom spiserøret og magekreft, er en annen forklaring som mage kreft risikoen øker etter gastrektomi i esophageal kreftpasienter [20].
Disse rettighetene for nyrekreft [7] og leukemi [21] var også signifikant økt, som observert i tidligere studier. Den vanligste risikofaktoren mellom nyre og esophageal kreft er røyking [22]. På den annen side kan sekundær leukemi være relatert til kjemoterapi og radioterapi [23]. Men saken antall både kreft er liten, så det er mulig at foreninger er grunn til tilfeldighetene.
I multivariat analyse, vår studie viste at skrumplever var en uavhengig risikofaktor for SPM. Svært lite data har vist en økt kreftrisiko hos pasienter med skrumplever [24]. I tillegg, diabetes fører visstnok til en økt risiko for kreft [25]. Men diabetes ble ikke funnet å være en risikofaktor for SPM i esophageal kreftpasienter som utgjør vår kohort.
Vår studie viser også at en større operasjon (HR 1,24) øker risikoen for SPM, og kjemoterapi ( HR 1,14, 95% KI 0,91 til 1,32) er nesten signifikant. De pasientene som fikk kirurgi var yngre og hadde tidligere stadier. De var forventet å leve lenger og kan ha større sjanser for å utvikle SPMs. På den annen side, leger har en tendens til å utføre mer intensiv sykdom undersøkelse etter operasjonen hos pasienter hvis de er mistenkt for å ha en ny lesjon, og dermed mer SPMs ble oppdaget.
Generelt er kjemoterapi og strålebehandling anses å ha cytotoksisk effekter på andre organer og dermed øke sekvensiell kreftrisiko. Vår studie viser at kjemoterapi er bare nesten signifikant, mens strålebehandling er det ikke. Resultatene var kontroversielt i tidligere studier. Matsubara et al. presentert som begge behandlingene ikke var korrelert med SPM [14], men Zhu et al. uttalt at disse behandlingene kan øke risikoen [8].
Denne retrospektive studien har flere begrensninger. Først, vi visste ikke histologiske typer spiserøret kreft. Risikofaktorer for hver type er ikke de samme, og disse faktorer kan være forbundet med SPMs. Men for å plateepitelkarsinom står for om lag 95% av alle esophageal kreft i Taiwan [26], så det er rimelig å anta at vår kohort ligner i så måte. For det andre kan det høyere forekomst av SPMs forholde seg til lukke overvåking eller feilklassifisering. Det er velkjent at kreftfaren, hode- og halskreft, og lungekreft ofte utviklet synkront [27]. I tillegg kan tilbakevendende metastatiske svulster i lungene bli feilklassifisert som primær lunge plateepitelkarsinom. Derfor ekskluderte vi disse SPMs diagnostisert innen ett år. I tillegg ble den kumulative forekomsten av SPM økte etter fem år. Resultatet ble mindre sannsynlig relatert til feilklassifisering og tett overvåking. Til slutt, flere potensielle confounders, inkludert fedme, tobakk og alkohol, genetisk endring og familie malignitet historie kunne ikke analyseres.
I konklusjonen, viser vi at risikoen for metachronous SPM er betydelig økt blant esophageal kreftpasienter. Med oppfølginger som varer mer enn 10 år, var det SIR fortsatt høy. Derfor, etter de første standard fem års overvåking, lengre overvåking kan vurderes for tidlig deteksjon av SPM, særlig kreft i hode og hals, lunge og mediastinum.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Standardiserte forekomsten forholdstall (SIRs) for bestemte krefttyper hos pasienter med spiserørskreft
SIR, standardisert insidensratio.; KI, konfidensintervall; N /A, ikke aktuelt
doi: 10,1371 /journal.pone.0116384.s001 plakater (DOC)
