PLoS ONE: The 677C & gt; T (rs1801133) polymorfisme i MTHFR Gene Bidrar til tykktarmskreft risiko: A Meta-analyse basert på 71 Forskning Studies

Abstract

Bakgrunn

677C T polymorfisme av metylentetrahydrofolat reduktase

(MTHFR)

genet anses å ha en betydelig effekt på tykktarmskreft mottakelighet, men resultatene er inkonsekvent. For å undersøke sammenhengen mellom

MTHFR

677C . T polymorfisme og risikoen for tykktarmskreft, ble en meta-analyse holdt basert på 71 publiserte studier

Metoder

Kvalifiserte studier ble identifisert gjennom å søke i MEDLINE, EMBASE, PubMed, Web of Science, kinesisk Biomedisinsk litteratur database (CBM) og CNKI database. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere foreningen. Den statistiske heterogenitet på tvers av studier ble undersøkt med x

2-baserte Q-test. Begg og Egger test ble også utført for å evaluere publikasjonsskjevhet. Sensitiv og subgruppe analyse ble også holdt i denne meta-analysen.

Resultater

Totalt 71 publikasjoner inkludert 31,572 tilfeller og 44,066 kontroller ble identifisert.

MTHFR

677 C T variant genotyper signifikant assosiert med økt risiko for tykktarmskreft. I stratifisert analyse av etnisitet, ble betydelig økt risiko også blant kaukasiere for

CC vs TT plakater (OR = 1,076; 95% CI = 1,008 til 1,150;

2 =

52,3%),

CT vs TT plakater (OR = 1,102; 95% CI = 1,032 til 1,177;

2 =

51,4%) og dominerende modellen (OR = 1,086; 95 % CI = 1,021 til 1,156;

2 =

53,6%). Asiater for

CC vs TT plakater (OR = 1,226; 95% CI = 1,116 til 1,346;

2 =

55,3%),

CT vs TT product: ( OR = 1,180; 95% CI = 1,079 til 1,291;

2 =

36,2%), recessiv (OR = 1,069; 95% CI = 1,003 til 1,140;

2 =

30,9%) og dominerende modellen (OR = 1,198; 95% KI = 1,101 til 1,303;

2 =

52,4%), og Mixed populasjoner for

CT vs TT

(OR = 1,142; 95% CI = 1,005 til 1,296;

2 =

0,0%). Det ble imidlertid ikke assosiasjoner funnet i afrikanere for alle genetiske modeller

Konklusjon

Denne metaanalyse antyder at

MTHFR 677C . T

polymorfisme øker risikoen for å utvikle kolorektal kreft, mens det ikke er noen sammenheng mellom afrikanere som finnes i subgruppeanalyse etnisitet

Citation. Teng Z Wang L, Cai S, Yu P, Wang J, Gong J et al. (2013)

677C T plakater (rs1801133) polymorfisme i

MTHFR

Gene Bidrar til tykktarmskreft risiko: A Meta-analyse basert på 71 forskningsstudier. PLoS ONE 8 (2): e55332. doi: 10,1371 /journal.pone.0055332

Redaktør: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Italia

mottatt: 10. oktober 2012; Godkjent: 20 desember 2012; Publisert: 20 februar 2013

Copyright: © 2013 Teng et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Disse forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en verdensomspennende folkehelsen problemet, som er den tredje vanligste diagnosen kreft hos menn, og den andre hos kvinner med mer enn 1,2 millioner nye pasienter og CRC 608,700 dødsfall skjedde i verden [1], [2]. Tidligere studier viste at kolorektal kreftutvikling er en komplisert flertrinns fremskritt som involverer endringer i mange onkogener og tumorsuppressorgener indusert ved interaksjon av mange faktorer. Samtidig er andre faktorer som alkohol, lav metionin, lave folat dietter, tung drikke, røyking og miljøkreftfremkallende stoffer antatt mulige risikofaktorer. Mens ikke alle personer som er utsatt for de ovennevnte eksogene risikofaktorene vil utvikle CRC, noe som antydet at den individuelle responsen faktorer kan spille en viktig rolle i kreftutvikling.

metylentetrahydrofolat-reduktase (MTHFR) lokalisert på kromosom 1p36 en ved. 3, er et viktig enzymer som er involvert i den metabolske veien folat. Det reduserer 5,10-methylenetetra-hydrofolate som beskytter cellene mot DNA-skader indusert av uridylate misincorporation til 5-metyltetrahydrofolat, en karbon donor for homocystein /metionin konvertering. I tillegg er 5-metyltetrahydrofolat den viktigste sirkulerende form av folat og er viktig for DNA-syntese, reparasjon, og metylering [3], [4]. Folat, i sin 5- metyl form, deltar i enkeltkarbon overføringer som oppstår som en del av syntese av nukleotider, syntesen av

-adenosyl-metionin, remetylering av homocystein til metionin, metylering av DNA, proteiner, nevrotransmittere og fosfolipider. DNA avvikende metylering kan også øke risikoen for CRC [5]. Det har blitt betraktet som en av de molekylære mekanismer som gen-ekspresjon er regulert [6].

Redusert aktivitet av MTHFR, på grunn av C677T polymorfismer, øker utvalget av 5,10-metyl-lene-THF som reduserer misincorporation av uracil i DNA, som kan føre til dobbelttrådbrudd i løpet av uracil eksisjons- reparasjonsprosesser og øke kromosomavvik risiko [7]. C677T (rs1801133) er en enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) i exon 4 på folat bindingssetet av MTHFR genet som påvirker den generelle balansen mellom DNA-syntese, reparasjon og metylering prosesser. Personer med den MTHFR 677TT genotypen har blitt vist å ha bare 30% av den in vitro MTHFR enzymaktivitet sammenlignet med vill-type, mens de med heterozygot CT-genotypen har blitt funnet å ha 60% av villtype-MTHFR enzymaktivitet [8 ]. Opp til 15% av individer er homozygote 677TT for varianten, som er forbundet med høyere plasma-nivåer av homocystein og redusert plasma folate nivåer [9]. Tatt i betraktning de funksjonelle virkningene av polymorfismer for disse enzymene, er det forventet at disse gene polymorfismer kan være forbundet med den CRC risiko.

Tidligere epidemiologiske studier har blitt utført forsøk på å klarlegge sammenhengen mellom den MTHFR C677T polymorfisme og CRC mottakelighet, men få kontroversielle resultater. Til dags dato, utførte vi en meta-analyse fra alle kvalifiserte studier og gitt mer nøyaktig anslag sammenhengen mellom MTHFR C677T polymorfisme og risiko for CRC.

Materialer og metoder

Litteratur og søkestrategi

Vi vurderte alle studier som undersøkte foreningen av MFTHR 677C T polymorfisme med CRC. Kildene inkludert MEDLINE, EMBASE, PubMed, Web of Science, kinesisk Biomedisinsk litteratur database (CBM) og CNKI database (forrige søk var oppdatering juli 2012). Jakten strategi for å identifisere alle mulige studier involvert bruker kombinasjoner av følgende stikkord: «metylentetrahydrofolat reduktase», «

MTHFR

«, «

MTHFR C677T

«, «

SNPs

«,»

rs1801133

«; «Polymorfi», «genotype»; «Kolorektal», «kolon», «rektal»; «Cancer», «carcinoma», «adenokarsinom». Ingen språk restriksjonene ble innført. Referanselistene i oversiktsartikler, kliniske studier og metaanalyser, ble også hånd søkte på innsamling av andre relevante studier, og to forfatterne gjennomført alle søk uavhengig. Ikke-familiær case-kontrollstudier var kvalifisert hvis de bestemt fordeling for denne polymorfisme i urelaterte pasienter med CRC og i en samtidig kontrollgruppe av friske personer som bruker molekylære metoder for genotyping. Vi inkluderte ikke sammendrag eller upubliserte rapporter. Når overlappende data fra samme pasientpopulasjon ble inkludert i mer enn én publikasjon, var bare det siste eller fullstendig undersøkelse som brukes i denne meta-analysen.

Kriterier

De akseptert for denne studier meta-analyse måtte oppfylle følgende kriterier: (1) benyttet platinabaserte regimer for pasienter med patologisk påvist tykktarmskreft; (2) kontroller ble besto med normale personer; (3) bare kohortstudier og kasus-kontrollstudier som inngår i denne meta-analyse; (4) evaluering av

MTHFR C677T

polymorfismer og kolorektal kreftrisiko; (5) Papiret skal tydelig beskrive kildene til saker og kontroller; (6) Forfatterne må tilby størrelsen på utvalget, OR og deres 95% CI eller informasjon som kan bidra til å utlede resultatene i avisene

Følgelig viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var:. (1 ) ikke utformet som case /kontroll eller kohortstudier; (2) anmeldelser og gjentatte undersøkelser; (3) ikke tilbyr kildene til saker og kontroller og annen viktig informasjon; (4) kontroll befolkningen inkludert ondartet svulst pasienter; (5) duplisert publikasjoner

Kvalitetsvurdering

Newcastle -. Ottawa Quality Assessment Scale for kohortstudier ble brukt til å vurdere kvaliteten på studiene [10], [11]. Denne skalaen består av åtte elementer som vurderer pasientens valg, studier sammenlignbarhet og utfall. Skalaen ble anbefalt av Cochrane Ikke-randomiserte studier Metoder Working Group [12]. To etterforskere utført kvalitetsvurdering uavhengig. Uenighet ble løst ved konsensus.

Data utvinning

Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to forfattere i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene nevnt ovenfor. Uenighet ble løst ved diskusjon mellom de to forfatterne. Følgende data ble samlet inn fra hver studie: første forfatters etternavn, årstall, etnisitet, og antall saker og kontroller med

CT Hotell og

genotyper, og Hardy – Weinberg likevekt (

HWE

) i kontroller, henholdsvis. Annen etnisitet utforkjøringer ble kategorisert som kaukasiske, asiatisk, afrikansk, og blandet befolkning. Når studiene inkluderte fagene mer enn én etnisitet og var i stand til å skille, ble data hentet separat for hver etnisk gruppe. Vi gjorde ikke definere noen minimum antall pasienter til å inkludere en studie i vår meta-analyse.

Statistisk analyse

Vi brukte rå odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (

CI’er

) for å vurdere styrken av denne krets i henhold til metoden ifølge Woolf [13]. Subgruppeanalyser ble gjort av etnisitet. Både faste effekt-modell med Mantel – Haenszel metode [14] og tilfeldig effekt modellen ved hjelp av DerSimonian og Laird metode [15] ble brukt til basseng resultatene. Den faste-effekter modellen ble brukt når det var ingen heterogenitet av resultater fra studier; ellers ble tilfeldig effekt modellen.

Heterogenitet antagelsen ble kontrollert av Chi-kvadrat-baserte Q-test [16]. En P-verdi større enn 0,10 for Q-testen indikerer en mangel på heterogenitet blant studier. Samtidig ble det også vurdert ved hjelp av

statistikk, som tar verdier mellom 0% og 100% med høyere verdier betegner større grad av heterogenitet (

= 0-25%: ingen heterogenitet;

= 25-50%: moderat heterogenitet;

= 50-75%: stor heterogenitet;

= 75-100%: ekstrem heterogenitet) [17]. Betydningen av de sammenslåtte ELLER ble bestemt ved den Z-test, og P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Enveis følsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene. Et estimat for potensielle publikasjonsskjevhet ble utført av trakten tomten, Begg og Egger test. Betydningen av skjæringspunktet ble bestemt ved t-test antydet ved Egger (P 0,05 ble betraktet som representative for statistisk signifikant publikasjon bias) [18]. Hardy – Weinberg likevekt i kontrollgruppen ble testet ved hjelp av Chi-square test, og P-verdien av 0,05 ble betraktet som signifikant. Alle beregningene ble utført ved hjelp av Stata (versjon 12.0, Stata Corporation, College Station, TX)., Ved hjelp av tosidige P-verdier

Resultater

Studie egenskaper

studier som er relevante for de som søker ordene ble hentet opprinnelig. Den flytdiagram av litteraturen søkestrategi er vist i Figur 1. 71 publikasjoner som involverer 31,572 CRC tilfeller og 44,066 kontroller ble til slutt analysert, adressering sammenhengen mellom

MTHFR C677T

polymorfisme og CRC mottakelighet var foreløpig kvalifisert [19] – [89]. De viktigste kjennetegn ved disse studiene som inngår i denne meta-analysen ble presentert i tabell S1. Alle sakene ble histologisk bekreftet. Kontrollene var hovedsakelig sunne bestander. Derfor ble hver studie vurderes separat for pooling subgruppeanalyse. Det var totalt 71 studier, inkludert 77 uavhengige case-control eller kohort forskning, som inkluderte 38 grupper av kaukasiske, 27 grupper av asiater, 8 grupper av blandede bestander og 4 grupper av afrikanere. Fordelingen av genotyper i kontrollene av alle studier var i samsvar med Hardy – Weinberg likevekt unntatt 13 forskere [20], [21], [24], [40], [42], [43], [46], [ ,,,0],49], [58], [75], [81], [84], [88].

Meta-analyseresultater

De viktigste resultatene av denne meta-analyse ble oppført i tabell 1. Totalt ble betydelig forhøyet CRC risiko forbundet med noen genetiske modeller når alle kvalifiserte studiene ble samlet inn i meta-analyse (OR = 1,089; 95% CI = 1,002 til 1,183;

= 52,2% for

CC vs TT

, figur 2; OR = 1,113; 95% CI = 1,037 til 1,195;

= 38,5% for

CT vs TT

, figur S1, OR = 1,097; 95% CI = 1,019 til 1,182;

= 48,7% for dominerende modellen, figur 3). I kontrast, var det ingen assosiasjoner ble funnet i andre genetiske modeller. Samtidig C-allelet genotype ble ikke assosiert med økt CRC risiko sammenlignet med T-allelet genotype (OR = 1,014; 95% CI = 0,973 til 1,056;

2 =

60,9%, Figur S2)

i stratifisert analyse av etnisitet, ble signifikant økt risiko funnet blant kaukasiere for

CC vs TT plakater (OR = 1,076;. 95% KI = 1,008 til 1,150;

2 =

52,3%, figur S3),

CT vs TT plakater (OR = 1,102; 95% CI = 1,032 til 1,177;

jeg

2 =

51,4%, figur S4) og dominerende modellen (OR = 1,086; 95% CI = 1,021 -1,156;

2 =

53,6%, figur S5), (tabell 1). Samtidig betydelig økt risiko ble også funnet blant asiater for

CC vs TT plakater (OR = 1,226; 95% CI = 1,116 til 1,346;

2 =

55,3%, Figur S3 ),

CT vs TT plakater (OR = 1,180; 95% CI = 1,079 til 1,291;

2 =

36,2%, figur S4), recessiv (OR = 1,069; 95 % CI = 1,003 til 1,140;

2 =

30,9%, figur S6) og dominerende modellen (OR = 1,198; 95% CI = 1,101 til 1,303;

2 =

52,4%, figur S5), (tabell 1). For Blandede populasjoner, ble signifikant økt risiko funnet for

CT vs TT plakater (OR = 1,142; 95% CI = 1,005 til 1,296;

2 =

0,0%, figur S4) (tabell 1). Men ingen signifikante sammenhenger ble funnet i afrikanere for alle genetiske modeller (tabell 1).

Det var signifikant heterogenitet for alle genetiske modell sammenligninger mellom verdensbasis populasjoner. Etter å ha vurdert kilden til heterogenitet for all genetisk modell sammenligning av subgruppeanalyse på etnisitet heterogenitet ble delvis redusert eller fjernet. Men det var fortsatt betydelig heterogenitet mellom ulike nedstigningen befolkningsstudier. Når vi slettet studie om å vurdere ulike nedstigningen populasjoner for avgang fra

HWE

, heterogeniteten ble helt fjernet.

Følsomhetsanalyse

For å kunne sammenligne forskjellen og evaluere følsomheten i meta-analyser, gjennomførte vi enveis sensitivitetsanalyse for å evaluere stabiliteten av meta-analyse. Den statistiske signifikans av resultatene ble ikke endret ved noen enkelt undersøkelse ble utelatt, noe som bekrefter stabiliteten av resultatene. Derfor resultatene fra følsomhetsanalysen tilsier at dataene i denne meta-analysen er relativt stabil og troverdig (dato ble ikke vist).

publiseringsskjevheter

Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet i litteraturen. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri i alle sammenligning modeller. Videre ble Egger test anvendes for å tilveiebringe statistisk bevis for trakt plott symmetri (figur 4). Resultatene fortsatt ikke foreslå noen bevis for publikasjonsskjevhet.

Diskusjoner

Det er velkjent at det er en rekke individuelle responsen på CRC selv med identisk miljøeksponering. Enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) er den mest vanlige form for menneskelig genetisk variasjon, og kan bidra til individuell mottagelighet for kreft, er imidlertid den underliggende molekylære mekanisme ikke kjent. Derfor har genetisk disposisjon for kreft vært et forskningsfokus i forskningsmiljøet. Noen varianter, særlig de i promotorområdene av gener, kan påvirke enten uttrykket eller aktivitet av enzymer [90] – [93], og derfor kan være mekanistisk forbundet med kreftrisiko. Tidligere studier som undersøker sammenhengen mellom

MTHFR C677T

polymorfisme og CRC risiko har gitt inkonsistente resultater. Disse inkonsekvente resultater er muligens fordi de fleste av disse studiene er involvert ikke mer enn noen få hundre CRC tilfeller, som er for få til å vurdere eventuelle genetiske effekter på en pålitelig måte, noe som resulterte i en liten effekt av polymorfisme på CRC risiko og relativt lav statistisk kraft publiserte studier. Derfor var nødvendig en meta-analyse for å gi en kvantitativ tilnærming for å kombinere resultater fra ulike studier med samme tema, og for estimering og forklare deres mangfold.

Meta-analysen har vært ansett som et viktig verktøy for å mer presist definere effekten av utvalgte genetiske polymorfismer på risiko for sykdom og for å identifisere potensielt viktige kilder til mellom-studie heterogenitet. Forrige meta-analysen inkluderte bare 8 case-control studier i analyse av asiatiske befolkningen, som var for lite til å bekrefte sammenhengen mellom

MTHFR C677T

polymorfisme og CRC risiko [94]. Yang et al inkluderte 21 studier for å undersøke assosiasjoner i sitt arbeid, men bare fra asiatisk avstamning [95]. For å gi den mest omfattende vurdering av sammenhengen mellom

MTHFR C677T

polymorfisme og CRC risiko i hele verden befolkninger, vi gjorde en oppdatert meta-analyse av alle tilgjengelige studier. Endelig, utførte vi denne oppdaterte meta-analyse på sammenhengen mellom

MTHFR C677T

polymorfisme og CRC risiko ved kritisk gjennomgang av 71 enkeltstudier inkludert 31,572 tilfeller og 44,066 kontroller.

I denne meta analyse, fant vi at variant genotyper av

MTHFR C677T

polymorfismer var signifikant assosiert med CRC risiko. Samtidig subgruppeanalyser av etnisitet videre identifisert denne foreningen. Vi fant ut at den varianten genotype av

MTHFR C677T

polymorfisme i kaukasiske befolkningen, var assosiert med signifikant økning i CRC risiko. De samme resultatene ble oppdaget blant asiatiske, og blandet befolkning. Selv om

MTHFR C677T

polymorfi kan være forbundet med DNA-reparasjon aktivitet, ingen signifikante assosiasjoner av noen variant genotyper med CRC risiko ble funnet i kaukasiske, asiatiske og blandede bestander, noe som tyder på påvirkning av genetisk variant kan være maskert av tilstedeværelsen av andre som ennå uidentifiserte kausale gener involvert i CRC. Dessuten er det ingen signifikant sammenheng ble funnet blant afrikanske nedstigningen populasjoner.

Mulige begrensninger av denne meta-analysen skal bli anerkjent. For det første kan publikasjonsskjevhet ha oppstått fordi bare publiserte forskere ble inkludert i denne studien. Selv trakt tomter ble utført for å få tilgang til publikasjonsskjevhet i denne meta-analyse og resultatet antydet at publikasjonsskjevhet var ikke tydelig i denne studien, men publikasjonsskjevhet i denne analysen var fortsatt ikke ubetydelig. For det andre feilklassifisering skjevhet var mulig. For eksempel kan de fleste studiene ikke utelukke latent krefttilfeller i kontrollgruppen. Kontrollene i noen studier ble valgt fra ikke-kreftpasienter, mens kontrollene i andre rekke studier ble bare valgt fra asymptomatiske individer. For det tredje, i subgruppeanalyser av etnisitet, bare fire studier i afrikanske populasjoner inkludert i vår meta-analyse, som betyr relativt begrenset studie nummer gjorde det umulig å utføre etnisk subgruppeanalyse. Dermed er flere studier garantert å evaluere effekten av denne funksjonell polymorfisme på CRC risiko i ulike etniske grupper, spesielt i afrikanske nedstigningen populasjoner. Til slutt, gen-miljø-interaksjoner ble ikke fullt ut ivaretatt i dette arbeidet for mangelen på tilstrekkelige data. Som vi vet, bortsett fra genetisk faktor, røyking, kosthold vane, røyking, drikking status og noen miljømessige risikofaktorer er viktige risikofaktorer for CRC. Men vi gjorde ikke utføre subgruppeanalyser basert på miljø eksplosjon på grunn av begrenset rapporterte opplysninger om slike foreninger i de inkluderte studiene. I tillegg gjorde vår analyse ikke vurdere muligheten for gen-gen eller SNP-SNP interaksjoner eller muligheten for koblingsulikevekt mellom polymorfismer. Tatt i betraktning at, bør gjennomføres en mer presis analyse justert av alle de faktorene nevnt ovenfor.

Til tross for disse begrensningene, denne meta-analysen gitt bevis på sammenhengen mellom

MTHFR C677T

polymorfismer og CRC risiko, støtter hypotesen om at

MTHFR C677T

polymorfisme er bidratt til generell CRC risiko. I subgruppeanalyse, ble de samme resultatene funnet i kaukasiske, asiatiske og blandede bestander, men ikke i afrikanske nedstigningen menn. For å verifisere våre funn, er godt designede studier er nødvendig for å ytterligere evaluere sammenhengen mellom

MTHFR C677T

polymorfisme og CRC risiko.

Hjelpemiddel Informasjon

Figur S1.