Abstract
Innledning
nøytrofile til lymfocytt ratio (NLR) og standard opptak (SUV) ved
18F-FDG PET representere verts immunitet og tumor metabolsk aktivitet, henholdsvis. Vi undersøkte NLR og maksimal SUV (SUVmax) prognostiske markører ved metastatisk kreft i bukspyttkjertelen (MPC) pasienter som får palliativ kjemoterapi.
Metoder
Vi har vurdert 396 MPC pasienter som får palliativ kjemoterapi. NLR ble oppnådd før og etter den første syklus av kjemoterapi. I 118 pasienter med PET før kjemoterapi, ble SUVmax samlet. Cut-off-verdier ble bestemt av ROC kurve.
Resultater
I multivariat analyse av alle pasienter, NLR og endring i NLR etter første syklus av kjemoterapi (ΔNLR) var uavhengige prognostiske faktorer for generelle overlevelse (OS). Vi scoret risikoen vurderer NLR og ΔNLR og identifisert 4 risikogrupper med ulik prognose (risiko scorer 0 vs 1 vs 2 vs 3: OS 9.7 vs 7.9 vs 5.7 vs 2.6 måneder, HR 1 vs 1,329 vs 2,137 vs 7,915, henholdsvis;
P
0,001). I PET årsklasse, NLR og SUVmax var uavhengig prognostisk for OS. Prognostication modell med både NLR og SUVmax kunne definere 4 risikogrupper med forskjellige OS (risiko scorer 0 vs 1 vs 2 vs 3: OS 11.8 vs 9,8 vs 7,2 vs 4,6 måneder, HR 1 vs 1,536 vs 2,958 vs 5,336, henholdsvis;
P .
0,001)
Konklusjoner
NLR og SUVmax som enkle parametre for verten immunitet og metabolsk aktivitet av tumorceller, henholdsvis, er uavhengige prognostiske faktorer for OS i MPC pasienter som gjennomgår palliativ kjemoterapi
Citation. Choi Y, Oh DY, Park H, Kim TY, Lee KH, Han SW, et al. (2016) Mer nøyaktig anslag av metastatisk kreft i bukspyttkjertelen pasient Survival med Prognostic Modell Bruke Både Host immunitet og Tumor metabolsk aktivitet. PLoS ONE 11 (1): e0145692. doi: 10,1371 /journal.pone.0145692
Redaktør: Yves St-Pierre, INRS, CANADA
mottatt: 14 oktober 2015; Godkjent: 07.12.2015; Publisert: 04.01.2016
Copyright: © 2016 Choi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Ifølge kreftstatistikken, er kreft i bukspyttkjertelen (PC) den femte og fjerde største årsaken til kreft dødsfall hos menn og kvinner, henholdsvis [1]. Selv om rask fremdrift i utviklingen av målrettet terapi har generelt bedret overlevelse etter kreft, prognosen for pasienter med PC er fortsatt skuffende [2].
Fra tidlig 21
århundre, samler bevis har vist at systemisk inflammatorisk respons påvirker tumorvekst og metastase [3, 4]. Med en økende interesse for cancer immunitet, ble mekanismer for immuntoleranse for kreft, så vel som de av anticancerimmunrespons undersøkt i prekliniske dyremodeller og i tidlige kliniske forsøk [5]. De oppmuntrende resultatene av immunsjekkpunkt hemmere har akselerert interesse immunitet kreft [6, 7].
I de senere år, nye bevis viser at et høyt antall nøytrofile til lymfocytt ratio (NLR) kan være en prediktor for dårlige resultater i forskjellige maligniteter, for eksempel kolorektal cancer [8], magekreft [9], nyrecellekarsinom [10], brystkreft [11], og lungekreft [12]. Det er også bevis for at normalisering av NLR etter noen få sykluser med kjemoterapi kan brukes som et tidlig prediktor for respons på behandling [9, 12], Bevis akkumuleres for NLR som en lett tilgjengelig verktøy av immunrespons og som en prognostisk faktor pasienter med kreft. Imidlertid har rollen som NLR i kreft i bukspyttkjertelen ikke blitt akkumulert tilstrekkelig.
Baseline svulst stoffskiftet i seg selv er også en viktig prognostisk faktor for kreft utfall. Selv
18F-fluorodeoxyglucose (FDG) opptak i positronemisjonstomografi (PET) ble vist å kvantifisere tumor metabolismen [13], bevis for dens nytte som et prognostisk redskap er begrenset i faste tumorer, inkludert kreft i bukspyttkjertelen.
i denne studien undersøkte vi den kliniske implikasjonen av svulst immunitet og svulst metabolisme i MPC pasienter som prognostiske parametere. Tumor immunitet ble evaluert med NLR og endring i NLR under kjemoterapi, og tumor metabolisme ble evaluert med en maksimal standard opptak (SUVmax) i
18F-FDG PET.
Materialer og metoder
Studie pasienter
Vi vurderte alle påfølgende pasienter med histologisk bekreftet bukspyttkjertelen adenokarsinom, som fikk palliativ kjemoterapi ved Seoul National University Hospital mellom 2003 og 2012. Blant de vurderte pasientene, inkluderte vi bare MPC pasienter, med unntak av pasienter med lokal avansert kreft i bukspyttkjertelen. Vi identifiserte den prognostiske verdien av NLR og endring i NLR under kjemoterapi hos alle pasienter og deretter analysert prognostiske betydningen av NLR og SUVmax hos pasienter med
18F-FDG PET billeddiagnostikk før palliativ kjemoterapi (PET kohort).
Datainnsamling
Alle relevante klinisk-patologiske data ble hentet fra pasientjournaler. Laboratoriedata, inkludert nøytrofile og lymfocytter, ble oppnådd innen en uke før første og andre syklus startdatoer for førstelinje kjemoterapi. De nøytrofile refererer til segmenterte nøytrofile og umodne nøytrofile, ikke inkludert monocytter eller myelocytes. Den absolutte nøytrofiltall ble beregnet ved prosentandelen av segmenterte nøytrofile ut av de hvite blodcellene. Den NLR ble bestemt av antall nøytrofile granulocytter dividert med absolutt lymfocytter. Endringer i NLR etter en syklus av kjemoterapi (ΔNLR) ble oppnådd ved å subtrahere den opprinnelige verdien fra forbindelsen erholdt etter en syklus av kjemoterapi (syklus 1-syklus 0) verdi. Overlevelse ble beregnet fra tidspunktet for diagnose av MPC til datoen for siste oppfølging eller død.
Kjøp av
18F-FDG PET billeddiagnostikk.
PET ble vanligvis utført innen 1 uke før du starter den første syklusen av kjemoterapi ved hjelp av integrerte PET /CT-skannere (Gemini, Philips, Cleveland, Ohio, USA, Biograph Sant eller mCT40, Siemens, Hoffmann Estates, IL, USA). Etter faste i minst 8 timer,
18F-FDG (5,18 MBq /kg) ble injisert, og bildene ble kjøpt opp en time senere. PET skanner ble deretter hentet fra midten av låret til skallebasis, og bildene ble rekonstruert ved hjelp av det bestilte undergruppe forventning maksimal iterativ rekonstruksjon algoritme. SUV ble beregnet som vev konsentrasjon av radioaktivitet (kBq /ml) dividert med injisert dose pr vekt (kBq /g). For å måle SUVmax av den sirkulære regionen av interesse (ROI), som ble definert som toppen SUV i pixel med høyest teller i ROI, og SUVmax ble automatisk målt ved hjelp av en analyse programvarepakke (Syngo.via, Siemens).
Statistisk analyse
Vi brukte mottakeren opererer karakteristikk (ROC) kurve for å bestemme de beste cut-off verdier for total overlevelse (OS) med NLR og SUVmax. For å sammenligne mellom-gruppe forskjeller i demografiske og kliniske data, ble kontinuerlige variabler konvertert til kategoriske variabler og undersøkt med Fishers eksakte test. Medianverdier og middelverdier av de to gruppene ble sammenlignet ved logistikkregresjonsanalyse og uavhengig t-test, respektivt. Forholdet mellom kontinuerlige variabler ble vurdert av Pearsons korrelasjonskoeffisienter og Spearmans
rho
. Median OS ble bestemt ved hjelp av Kaplan-Meier metoden. Vi utførte en univariat analyse og deretter en multivariat analyse ved hjelp av Cox proporsjonal risikomodell med frem trinnvis utvalg for å vurdere påvirkning av flere parametre på overlevelse. Hazard ratio (HR) ble rapportert som relativ risiko med tilhørende 95% konfidensintervall (CI). Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS versjon 19.0 (IBM Corp. Armonk, NY, USA), og en tosidig
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Etikk
Denne undersøkelsen ble gjennomgått og godkjent av Institutional Review Board i Seoul National University Hospital (IRB No: H-1307-146-507). Alle aspekter av studien ble gjennomført i henhold til etiske retningslinjer (Helsinkideklarasjonen) for biomedisinsk forskning. Fordi vår studie ble gjort med retrospektive metode, anonymisert vi pasientjournaler /informasjon som skal avidentifisert før analyse stedet for å motta informert samtykke fra deltakerne for deres kliniske poster som skal brukes i denne studien.
Resultater
Baseline karakteristika
Vår studie inkluderte 396 pasienter med MPC (tabell 1). Median alder for alle pasienter var 61 år (range, 20-85 år). Flertallet av pasientene (96,0%) fikk gemcitabin-basert kjemoterapi, inkludert 66 pasienter (16,7%) med gemcitabin monoterapi, 306 pasienter (77,3%) med gemcitabin-baserte dubletter, og 24 pasienter (6,0%) av gemcitabin-baserte trillinger. De forble 16 pasienter fikk fluoropyrimidin-basert kjemoterapi (S1 tabell). Etter den første syklusen med kjemoterapi, ble NLR endret 2,6 til 1,9 og lymfocytter, 1522-1572, henholdsvis. De cut-off-verdier var som følger: NLR, 2,5 og 4,5 (S1A fig); ΔNLR, 0 (S1B fig); og lymfocytter, 2000. Median OS for alle pasienter var 7,2 måneder (95% KI, 6.6-7.8 måneder)
Analyse av alle pasienter. prognostisk verdi av NLR (N = 396)
Univariat analyse av OS identifisert Eastern Cooperative Group (ECOG) performance status (PS) ≥2 (
P
0,001), forhøyet karbohydrat antigen 19-9 (CA19-9) (
P
0,001), redusert albumin (
P =
0,006), forhøyet alkalisk fosfatase (ALP) (
P =
0,002), forhøyet NLR (
P
0,001), ΔNLR ≥0 (
P =
0,049), og lymfocytter 2000 (
P =
0.004) som viktige faktorer. Multivariat analyse viste en økt risiko for død i forhold til økning i NLR (NLR 2,5: HR 1; NLR 02.05 til 04.04: HR 1,659,
P
0,001; NLR ≥4.5: HR 2,926,
P
0,001). ΔNLR ≥0 (HR 1,510;
P
0,001), ECOG PS ≥2 (HR 1,406;
P =
0,011) og forhøyet CA19-9 (HR 1,493;
P =
0,001) var også viktige faktorer (tabell 2). Som NLR økt, redusert median OS (NLR, 2,5 vs 2.5 til 4.4 vs ≥4.5; median OS, 9,0 måneder vs 7,2 måneder kontra 3,9 måneder, fig 1a).
(a) Samlet overlevelse i henhold til NLR hos alle pasienter (N = 396): NLR 2,5: referanse; NLR 02.05 til 04.04: HR 1,659, P 0,001; NLR ≥4.5: HR 2,926 (
P
0,001). (B) Total overlevelse i henhold til risiko score av hele pasienter (N = 396): Gruppe A (skår 0), gruppe B (skår 1), gruppe C (skår 2), gruppe D (skår 3). Total risiko score på pasienter ble beregnet ved tilsetting av hver score på NLR (0 poeng, NLR 2,5; scorer ett, 2.5≤ NLR 4,5, scorer to, NLR ≥4.5) og ΔNLR (skår 0: ΔNLR 0 ; scorer 1: ΔNLR ≥0). (C) Total overlevelse i henhold til NLR i PET kohort (N = 118): NLR 2,5: referanse; NLR 02.05 til 04.04: HR 2,113, p = 0,002; NLR ≥4.5: HR 3,500, P 0,001. (D) Total overlevelse i henhold til SUVmax i PET kohort (N = 118): SUVmax 4,5: referanse; SUVmax ≥4.5: HR 1,845, P = 0,004. (E) Total overlevelse i henhold til risiko score med NLR og SUVmax i PET-kullet (N = 118): Gruppe A (skår 0), gruppe B (skår 1), gruppe C (skår 2), gruppe D (scorer 3). Total risiko score på pasienter ble beregnet ved tilsetting av hver score på NLR (0 poeng, NLR 2,5; scorer ett, 2.5≤ NLR 4,5, scorer to, NLR ≥4.5) og SUVmax (skår 0: SUVmax 4,5 , scorer ett. SUVmax ≥4.5)
Vi gjorde risikoen scoring system vurderer både NLR (0 poeng, NLR 2,5; scorer ett, 2.5≤ NLR 4,5, scorer to, NLR ≥4.5) og ΔNLR (skår 0: ΔNLR 0; scorer 1: ΔNLR ≥0). Ved å legge til 2 risiko score fra NLR og ΔNLR, ble 4 risikogruppene identifisert som følger: gruppe A (risikoscore 0); gruppe B (risikoscore 1); gruppe C (risikoscore 2); gruppe D (risikoscore 3) (tabell 3, fig 1b). Multivariat analyse viste en gradvis økning i risiko for død med økende risiko score (gruppe A vs B vs C vs D: 9,7 vs 7,9 vs 5,7 vs 2,6 måneder, HR 1 vs henholdsvis 1,329 vs 2,137 vs 7,915,;
P
0,001), CA19-9 (HR 1,494;
P
0,001) og ECOG PS (HR 1,420;.
P
= 0,007)
Analysis av pasientene i PET-kullet (N = 118)
Blant 118 pasienter i
18F-FDG PET kohort, median OS var 8,6 måneder (95% KI, 7.4-9.8 måneder). I dette kullet, fikk vi en cut-off verdi på SUVmax på 4,5 gjennom ROC kurven for å diskriminere OS (S2 fig). Det var ingen sammenheng mellom NLR og SUVmax (Pearson
r
= -0,019,
P
= 0,837; S3 figur) og heller ikke noen signifikant forskjell i fordelingen av NLR mellom høy (SUVmax ≥4.5) og lave (SUVmax 4,5) metabolisme grupper (
P =
0,105) (tabell 4)
multivariat analyse for OS avslørte også en økt risiko for OS i forhold til NLR. (NLR 2,5: 11,1 måneder, HR 1; NLR 02.05 til 04.04: 7.2 måneder, HR 2,113,
P =
0,002, NLR ≥4.5: 5.1 måneder, HR 3,500,
P
0,001, fig 1c). Pasienter med høyt stoffskifte viste kortere overlevelse enn pasienter med lavt stoffskifte (SUVmax 4,5: 11,1 måneder, HR 1 vs SUVmax ≥4.5: 7,8 måneder, HR 1,845,
P =
0,004; figur 1d) (tabell 5 .)
Vi gjorde risikoen scoring system vurderer både NLR (0 poeng, NLR 2,5; scorer ett, 2.5≤ NLR 4,5, scorer to, NLR ≥4.5) og SUVmax (poengsum 0: SUVmax 4,5, scorer 1: SUVmax ≥4.5). Ved hjelp av dette scoring system, ble 4 risikogruppene identifisert som følger: gruppe A (risiko scorer 0); gruppe B (risikoscore 1); gruppe C (risikoscore 2); gruppe D (risikoscore 3). Multivariat analyse viste en gradvis økning i risiko for død som risiko score økt (gruppe A vs B vs C vs D: 11,8 vs 9,8 vs 7,2 vs 4,6 måneder, HR 1 vs 1,536 vs 2,958 vs 5,336, henholdsvis;
P
0,001, Tabell 6, fig 1e)
Diskusjoner
i denne studien har vi demonstrert nytten av pre-kjemoterapi NLR og endring av NLR etter første syklus av kjemoterapi (. ΔNLR) som utfallsmål prediktorer for MPC pasienter som gjennomgår palliativ kjemoterapi. Våre resultater er i overensstemmelse med tidligere studier [14, 15]. Den nye funn i vår studie var at etter scoring system oppstått både NLR og ΔNLR, vi kunne identifisere 4 risiko grupper av pasienter med signifikant forskjellige prognoser (Tabell 3, Figur 1b).
Kreft-relatert kronisk betennelse fremmer angiogenese og celleproliferasjon, beskytter tumorer fra apoptose og bidrar til metastase og regional lymfeknute invasjon. Denne prosess var kjent for å initieres med forskjellige kjemokiner som tumorceller utskiller og markedsført av pro-inflammatoriske celler som infiltrerer inn i svulsten mikromiljøet, og gjør det fordelaktig for kreft progresjon av sekresjon av inflammatoriske mediatorer, slik som interleukiner, tumor nekrose faktor- α (TNF-α) og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) [4, 16, 17].
Flere nyere studier har gitt en potensiell mekanisme for økt metastasering i nærvær av neutrophilia. De sirkulerende neutrofiler kan fungere som et surrogat for antall tumor-assosierte neutrofiler (tans), som virker som klebe adaptere mellom sirkulerende tumorceller og den metastatiske target [18], og som spiller en viktig rolle i tumorangiogenese og vekst ved å skille VEGF og matriks-metalloproteinase-9 [19, 20].
lymfocytter spiller en betydelig rolle i celle-mediert immunitet mot tumorceller. CD8 + T-cellene er ansvarlig for undertrykkelse av tumorvekst ved å indusere cytotoksiske T-celle-dreping, mens CD4 + T-celler er viktig for antitumorimmunrespons. Et forhøyet nivå av tumor-infiltrerende lymfocytter (Tīlss) er assosiert med forbedrede resultater i en rekke kreftformer [21]. På den annen side er hukommelses T-celler antas å ha en avgjørende rolle i karsinogenese [22]. Som et resultat, er kontroversielt lymfopeni som en dårlig prognostisk faktor [23], og dens betydning ble ikke bekreftet i vårt studium.
Den mest interessante funn av studien er at vertsimmunrespons og metabolsk aktivitet av tumoren cellen selv er uavhengige prediktorer for utfall i MPC pasienter som fikk palliativ kjemoterapi. Den NLR som en markør av immunitet korrelerte ikke med SUVmax som en markør for svulst metabolisme (tabell 4, S4 fig). Derfor har vi gjort scoring system bestående av både NLR og SUVmax, som kan dele fire pasientgrupper med ulike prognoser (Tabell 6, fig 1e). Vi viste at pasienter med lav NLR og lav SUVmax (risiko scorer 0) hadde lengste OS (11,8 måneder). Som risikoen stillingen øket til 1, 2 og 3, ble pasientens overlevelse reduseres lineært til 0,83 ganger, 0,61 ganger og 0,38 ganger så stor risiko for gruppe A (Spearman
rho
-1,000; S4 Fig). Vi kunne etablere den prognostiske modellen til mer nøyaktig forutsi pasientens overlevelse ved hjelp av enkle parametre for både verts immunitet og tumor metabolsk aktivitet.
18F-FDG PET har allerede vært ansett som en prediktor for behandlingsrespons gjennom raskere endringer i metabolsk aktivitet sammenlignet med tumorstørrelsen [24]. Graden av
18F-FDG-opptak kan semiquantified av SUV, som er en lett målbar og pålitelig indikator for tumor metabolsk aktivitet [25]. Men selv om PET ble godkjent for å forutsi endelige behandlingsresultatene i lymfom [26], er det fortsatt begrenset dokumentasjon for andre kreftformer. SUV i PET også kunne økes ved pankreatitt eller peritumoral betennelse, ikke bare av tumor metabolsk aktivitet. Siste innsats er bare begrenset i methodologic aspekt av SUV, ikke svulst spesifisitet. For å oppnå en mer nøyaktig refleksjon av metabolsk tumorbyrden, ny PET-basert volumetriske avbildnings parametere som metabolisk tumorvolum (MTV) og det totale lesjonen glykolyse (TLG) blir forsøkt for bruk i forskjellige maligniteter [27].
Vår nåværende studie har begrensning av en retrospektiv tilnærming og må ytterligere validert gjennom en prospektiv studie.
i konklusjonen, forbehandling NLR og endring i NLR etter første syklus av kjemoterapi (ΔNLR) kan gi prediktiv informasjon om prognosen for pasienter med MPC som får palliativ kjemoterapi. Videre er pasientens immunitet ble ikke korrelert med metabolismen av kreftcellene. Derfor hensynet til både NLR og SUVmax kunne gi en mer nøyaktig prognose for pasienter med MPC. Etter flere valideringsstudier med en større kohort, kan vi potensielt bruke denne lett tilgjengelig prognostisk modell tidlig i beslutningsprosesser i en klinisk setting.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. ROC kurve av NLR (A) og forskjell fra NLR (B)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s001 plakater (TIF)
S2 Fig. ROC kurve av SUVmax
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s002 plakater (TIF)
S3 Fig. Sammenheng mellom NLR og SUVmax
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s003 plakater (TIF)
S4 Fig. Lineær proporsjonalitet for å overleve til risikoscore
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s004 plakater (TIF)
S1 Table. Første linje kjemoterapi (N = 396)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s005 plakater (DOC)
