Abstract
Bakgrunn og Objective
Overuttrykte COX-2 er bevist å bidra til tumorvekst og kreftutvikling gjennom å stimulere celleproliferasjon, hemme apoptose og styrke invasivitet av kreftceller. Apoptose-relaterte molekyler er potensielle prediktive markører for overlevelse og giftighet i platina behandling. Denne studien tar sikte på å undersøke sammenhengen mellom COX-2 polymorfismer og forekomst av grad 3 eller 4 toksisitet i avanserte ikke-småcellet lungekreft pasienter behandlet med platinabasert kjemoterapi.
Materialer og Metoder
To hundre og tolv pasienter med inoperabel stadium IIIB-IV NSCLC mottatt førstelinje kjemoterapi mellom 2007 og 2009 ble rekruttert i denne studien. Fire funksjonelle COX-2 polymorfismer ble genotypet ved PCR-basert rflp (RFLP) metoder.
Resultater
Forekomsten av grad 3 eller 4 hematologisk toksisitet var betydelig høyere i G allel bærere av COX-2 rs689466 (-1195G /A) polymorfisme sammenlignet med vill-type homozygoter AA (p-verdi = 0,008; odds-ratio, 2,47; 95% konfidensintervall indre, 1,26 til 4,84) og den betydning fremdeles fantes etter Bonferroni korreksjon. Statistisk signifikant forskjell ble også funnet i klasse 3 eller 4 leukopeni (P-verdi = 0,010; OR = 2,82; 95% CI = 01.28 til 06.20). Ingen annen signifikant sammenheng ble observert mellom genotypen og toksisitet i studien. Den haplotype Analysen viste at haplotype AGG var assosiert med en redusert risiko for grad 3 eller 4 hematologisk og leukopeni toksisitet (P-verdi = 0,009; OR = 0,59; 95% CI = 0,39 til 0,88 og P-verdi = 0,025; OR = 0,61; 95% CI = 0,39 til 0,94, henholdsvis) mens haplotype GGG var forbundet med en økt risiko for grad 3 eller 4 hematologisk og leukopeni toksisitet (P-verdi = 0,009; OR = 1,71; 95% CI = 1,14 til 2,56 og P-verdi = 0.025, OR = 1,65; 95% CI = 1,06 til 2,57, henholdsvis)
Konklusjon
Denne undersøkelsen for første gang antydet at polymorfisme i COX-2 rs689466 kan være en potent bio-. markør i å forutsi alvorlig hematologisk toksisitet hos NSCLC pasienter etter platinabasert kjemoterapi
Citation. Zhou F, Gao G, Ren S, Li X, han Y, Zhou C (2013) Foreningen mellom COX-2 Polymorfisme og hematologisk toksisitet hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft som behandles med platinabasert kjemoterapi. PLoS ONE 8 (4): e61585. doi: 10,1371 /journal.pone.0061585
Redaktør: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, USA
mottatt: 14 november 2012; Godkjent: 11 mars 2013; Publisert: 19 april 2013
Copyright: © 2013 Zhou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den vanligste diagnosen kreft og ledende årsak til kreft-relaterte dødsfall i verden, og NSCLC omfatter den mest vanlige form for det [1] – [2]. De fleste NSCLC pasienter diagnostisert er i avanserte stadier, med de fleste av dem presentere med stadium III eller IV sykdom. 5-års overlevelse av disse pasientene er fortsatt skuffende lav på mindre enn 20% [2]
Platinum-baserte regimer har vært brukt som standard førstelinje kjemoterapi hos NSCLC pasienter [3] -. [4] mens de uforutsigbare og noen ganger alvorlige bivirkninger, spesielt hematologisk toksisitet, fortsette å være et vanskelig problem. Forekomsten og alvorlighetsgraden av toksisitet varierer sterkt mellom individer [5]. Dermed søking av prediktive markører som kan identifisere pasienter som vil ha stor nytte av kjemoterapi med minimal toksisitet er en nødvendig og lovende jobb i lungekreft forskning.
De fleste platinaforbindelser indusere skader svulster gjennom induksjon av apoptose mens apoptose er ansvarlig for den karakteristiske hematologisk toksisitet, gastrointestinal toksisitet, og de fleste andre legemiddeltoksisitet [6]. Det tyder også på at utviklingen av platinaforbindelser motstand kan være et resultat av enten inhiberingen av apoptotiske gener eller aktivering av antiapoptotic gener. Svulster som er resistente overfor cisplatin kan også bli resistente mot induksjon av programmert celledød som følge av utviklingen av overlevelsesmekanismer i løpet av malign transformasjon [7]. Derfor apoptose-relaterte molekyler er potensielle prediktive markører for overlevelse og giftighet i platinabasert behandling. Nylig, caspase-3 (CASP3), en apoptose-relatert gen, ble rapportert å være assosiert med alvorlig hematologisk toksisitet risiko [6].
syklooksygenase-2 (COX-2), også kjent som prostaglandin-endoperoxide syntase 2 (PTGS2), er et viktig enzym som er involvert i kreftutvikling og progresjon og spiller en viktig rolle i modulering av apoptose, angiogenese, immunrespons og tumorinvasjon [8] – [9]. COX-2 overekspresjon viser redusert følsomhet apoptotisk ved oppregulering av Bcl-2 og undertrykkelse av CASP3 og CASP9, to viktige familier av apoptose-relaterte molekyler [10] – [11] .Det er rapportert at COX-2 er overuttrykt i forskjellige maligne lidelser som magekreft, spiserør karsinom, inkludert NSCLC, noe som tyder på sitt engasjement i lunge tumorigenesis [12] – [14]. Økt COX-2 ekspresjon er også assosiert med mer aggressiv oppførsel tumor og dårligere prognose i NSCLC [15]. Preklinisk studie viser at taksaner kan stimulere ekspresjon av COX-2-gen og redusere effekten av anti-cancer og forklare, i det minste delvis, giftigheten av disse stoffene [16]. I tillegg er overekspresjon av COX-2 mRNA knyttet til ioniserende stråling (IR) indusert lungebetennelse og hemme IR-indusert COX-2 uttrykk kan være nyttig mot stråling-indusert normalt vev skade [17].
Flere funksjonelle enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) som har blitt identifisert i COX-2-genet kan bidra til forskjellige genuttrykk eller enzymaktivitet [18] – [19]. En fersk studie viser at COX-2-genet polymorfi kan være en potensiell prediktiv markør for å overleve i lokalavansert NSCLC pasienter behandlet med kjemoradioterapi eller strålebehandling alene [20]. Selv om sammenhenger mellom genetisk polymorfisme av COX-2 og risikoen for å utvikle visse kreftformer [14], [19], [21], [22] og overlevelse utfall har blitt rapportert [20], tilsvarende studier med toksisitet er sjelden rapportert .
i denne studien, fire antatte funksjonelle SNPs i COX-2-genet ble undersøkt. Disse SNPs omfatter rs689465 (-1290A /G), rs689466 (-1195G /A), og rs20417 (-765G /C) i promoter-regionen, som ble vist å påvirke uttrykket av COX-2 [14], [23] ; rs3218625 (-1759G /A) i exon10, som også var assosiert med økt risiko for mage Cardia adenokarsinom [24]. Ved hjelp av DNA-prøver hentet fra en rekke pasienter med avansert NSCLC som behandles med platinabasert kjemoterapi, vi vurdert sammenhengen mellom disse COX-2 polymorfismer og toksisitets utfall.
Materialer og metoder
Pasient rekruttering og følge opp
Pasienter med nylig diagnostisert avansert stadium lungekreft ble inkludert i studien på Shanghai lunge~~POS=TRUNC Hospital i Shanghai, Kina, mellom januar 2007 og desember 2009. Pasienter med histologisk bekreftelse av NSCLC stadium IIIB og scene IV ble valgt. Andre kriteriene inkludert Eastern Cooperative Oncology Group funksjonsstatus (ECOG PS) av 0-2; i alderen over 18 år; tilstrekkelig hematologisk funksjon (hemoglobin 9 g /dl, nøytrofile 1500 /mm
3, og trombocytter 100 000 /mm
3); tilstrekkelig nyrefunksjon (kreatininclearance hastighet 50 ml /sek); tilstrekkelig leverfunksjon (bilirubin 1,5 ganger den normale øvre grense, aspartat aminotransferase og alaninaminotransferase 2 ganger den normale øvre grense) og målbar sykdom. Pasienter med symptomatisk hjernemetastaser, ryggmargskompresjon, ukontrollert massiv pleuravæske og de som tidligere har fått kjemoterapi ble ekskludert. Protokollen ble gjennomført i henhold til Helsinkideklarasjonen og god klinisk praksis retningslinjer og ble godkjent av etikkomiteer av Tongji University Affiliated Shanghai Lunge Hospital. Den informert samtykke ble skrevet og innhentet fra hver pasient før oppstart av et studierelatert prosedyre. Dette var en prospektiv innsamling av kliniske data og biologiske prøver og senere studien ble utformet.
Kliniske data ble systematisk registrert ved innreise. Før du starter noen behandling, alle pasienter gjennomgikk en fullstendig medisinsk historie intervju, fysisk undersøkelse og laboratorieprøver, inkludert rutine hematologi og biokjemi analyser, staging med brystrøntgenbilder og computertomografi av thorax og buk, og magnetisk resonans avbildning av hjernen og et bein skanne.
forekomsten av grad 3 eller 4 toksisitet ble vurdert to ganger i uken i løpet av syklus 1 kjemoterapi, da vurderingen ble gjentatt gang på begynnelsen av hver syklus eller før kjemoterapi for dagen åtte behandling ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versjon 3.0 (CTCAE 3.0). Pasient diagrammer ble anmeldt for å hente ut data om toksisitet opplevde under førstelinje kjemoterapi. Det verste toksisitet grad av hver pasient i alle kjemoterapi sykluser ble registrert. Etterforskerne ble blindet av polymorfisme status av pasientene
kjemoterapiregimer
Alle 212 pasienter som deltok i studien var ubrukelig og fikk førstelinje platinumbasert kjemoterapi. Cisplatin i en dose på 75 mg /m
2 eller karboplatin (AUC = 5) gitt på dag 1 i kombinasjon med enten gemcitabin i en dose på 1000 mg /m
2 på dag 1 og 8, eller vinorelbin 25 mg /m
2 på dag 1 og 8, eller paclitaxel 175 mg /m
2 på dag 1, eller docetaxel 75 mg /m
2 på dag 1, for maksimalt seks sykluser, opp til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet . Syklusene ble gjentatt hver tredje uke, og alle cellegifter ble administrert intravenøst
Dosejustering ble i henhold til NCCN retningslinje og det ble gjort ved protokollen. Kort fortalt, hvis toksisitet høyere enn grad 3 non-hematologi toksisitet (med unntak av kvalme og oppkast) og grad 4 hematologi toksisitet, nøytropeni uten feber som varer mer enn 7 dager, eller febril nøytropeni eller infeksjon og /eller trombocytopeni assosiert med blødning oppstår, dosen av cytotoksiske midler i den neste syklus ble redusert med 25%. Samtidige støttende terapi, for eksempel erytropoetiske midler eller granulocytt kolonistimulerende faktorer, ble tillatt i henhold til American Society of Clinical Oncology retningslinjer [25].
DNA innsamling og genotyping
Genomisk DNA ble ekstrahert fra 5 ml blodprøve som ble samlet inn fra hver pasient ved rekruttering. Genotypene ble bestemt ved PCR-basert rflp (RFLP-PCR). PCR-primerpar som brukes til å forsterke COX-2 promoter region inneholdende rs689465 (-1290A /G), rs689466 (-1195G /A), rs20417 (-765G /C) og rs3218625 (-1759G /A). Sekvensene til primerne er som følger: 1290F5′-caggttttatgctgtcattttcc-3 «/1290R5» = -tagtgctcagggaggagcat-3 «, 1195F5′-ccctgagcactacccatgat-3 /1195R5′-gcccttcataggagatactgg-3», 765F5′-tattatgaggagaatttacctttcgc-3′/765R5′-gctaagttgctttcaacagaagaaat-3′and1759F5′-tgttctcctgcctactggaagc-3′/1759R5′-ctgttgcggagaaaggagtcat-3′.
The primere og reaksjonsbetingelser ble beskrevet i vår forrige rapport [26]. Genotypene ble bekreftet ved direkte DNA-sekvensering av PCR-produktene. En 10% blind, tilfeldig utvalg av forsøkspersonene ble genotypet to ganger ved forskjellige personer og reproduserbarheten var 100%.
Statistisk analyse
Toksisitet utfall i hver gruppe ble dikotomisert ved tilstedeværelse eller fravær av grad 3 eller 4 toksisitet i løpet av førstelinjebehandling. Assosiasjonene mellom hver genetisk polymorfisme og grad 3 eller 4 toksisitet ble estimert ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (95% KI), som ble beregnet av ubetinget logistisk regresjon. Justere kovariater var funksjonsnivå, kjønn, røykestatus, histologi, scene, strålebehandling, antall sykluser med kjemoterapi mottatt i løpet av førstelinjebehandling, mottak av taxaner og type platina agent (cisplatin versus carboplatin). Tester for trend ble gjort ved å inkludere genotyper som et ordens variabel i regresjonsmodeller. Hardy-Weinberg likevekt ble testet av Pearson Chi-Square test (
X
2). Allel og genotypefrekvensene, Hardy-Weinberg likevekt, koblingsulikevekt analyse, haplotyper og deres frekvenser ble gjennomført elektronisk ved hjelp SHEsis programvareplattform, som er tilgjengelig på https://analysis.bio-x.cn [27], [28]. For hvert gen ble Bonferroni korreksjon laget for P-verdi. Alle P verdiene rapportert var tosidig, og et nivå på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser brukt SPSS, versjon 17.0.
Resultater
Pasient egenskaper og giftighet utfall
Totalt 212 pasienter med avansert stadium NSCLC ble inkludert i denne studien. Median alder ved diagnose var 60 år (range, 33-77 år). Av fagene, 153 (72,1%) var menn. Alle pasientene hadde avansert ubrukelige svulster, der 73 (34,4%) med stadium IIIB, og 139 (65,6%) med stadium IV sykdom. I henhold til kreftcelletyper, adenocarcinoma var den vanligste histologi (n = 117, 55,2%), etterfulgt av 62 (29,2%) squamous cell carcinoma og 33 (15,6%) adenosquamocarcinoma. Alle pasientene hadde en ECOG performance status på 1 eller 0. Det var 120 (56,6%) røykere og 92 (43,4%) ikke-røykere. Ingen pasienter har fått definitive thorax strålebehandling, mens 38 (17,9%) pasienter ble sendt ut som palliativ behandling for å lindre symptomer forårsaket av luftveisobstruksjon eller smerte ved beinmetastaser. Flertallet av pasientene (n = 146, 68,9%) fikk 3 eller flere sykluser med kjemoterapi i løpet av første-linje behandling, mens 66 (31,1%) pasienter fikk 2 eller mindre sykluser med kjemoterapi. Tabell 1 viser de kliniske og patologiske kjennetegn ved pasientene.
For COX-2 A /G polymorfisme på rs689465, 178 (84,0%) av pasientene var homozygot av A /A genotype, mens 31 ( 14,6%) var heterozygote A /G og 3 (1,4%) var variant homozygote G /G. For COX-2 rs689466 polymorfisme, 67 (31,6%) pasienter som var homozygote for A /A genotype, mens 99 (46,7%) var heterozygote A /G og 46 (21,7%) var homozygote variant G /G. For COX-2 rs3218625 polymorfisme, 207 (97,6%) av pasientene hadde henvisning G /G genotype, mens fem (2,4%) var A /G. For COX-2 rs20417 polymorfisme, 195 (92,0%) pasienter som var homozygote med G /G genotype, mens 16 (7,5%) var heterozygote A /G, 1 (0,5%) var homozygote variant C /C. Alle genotypen distribusjoner var i Hardy-Weinberg likevekt (P 0,05).
Alle pasientene fikk platinabasert kjemoterapi. 150 (70,8%) fikk gemcitabin pluss cisplatin /karboplatin regimer (GP eller GC), 42 (19,8%) fikk vinorelbin pluss cisplatin /carboplatin (NP eller NC) og 20 (9,4%) fikk docetaxel /taxel pluss cisplatin /carboplatin ( DP eller DC, PP eller PC). Det var ingen signifikant sammenheng mellom fordelingen av behandlingsregimer og polymorfisme gruppe. Tabell 2 viser detaljert fordeling av behandlingsregime ved polymorfisme gruppe.
Alle kjemoterapirelatert toksisitet ble registrert i hver behandlingssyklus. Forekomst av alle grad 3 og 4 toksisitet ble vist i Tabell 3. Eighty-to pasienter (38,7%) led av grad 3 eller 4 hematologisk toksisitet, hvorav 58 (27,4%) hadde grad 3 eller 4 leukopeni, 26 (12,3%) grad 3 eller 4 trombocytopeni, 8 (3.8%) grad 3 eller 4 anemi. Tjueåtte (13,0%) av pasientene opplevde grad 3 eller 4 gastrointestinal toksisitet. I tillegg Twenty-tre pasienter (10,8%) og ti pasienter (4,6%) led av alopecia (uansett grad) og tre eller fire hjertetoksisitet, henholdsvis. Det var ingen pasienter som opplevde mer enn én kategori av toksisitet.
Association mellom COX-2 polymorfismer og grad 3 eller 4 toksisitet
Logistisk regresjon ble utført for å avdekke foreningen mellom COX-2 polymorfismer og pasientutfall. Sammenhengen mellom polymorfismer og toksisitet ble vist i Tabell 4.
Forekomsten av grad 3 eller 4 hematologisk toksisitet (44,8%) var signifikant høyere i G allel bærere av COX-2 rs689466 polymorfisme (P = 0,008; OR = 2,47; 95% CI = 1,26 til 4,84, betydningen forble etter Bonferroni korreksjon (P = 0,024), Fet i tabell 4.) sammenlignet med dem med villtype homozygote AA (25,4%). Når bare alvorlig leukopeni toksisitet ble vurdert, var statistisk signifikant forskjell også i rs689466 polymorfisme gjennomført med hyppigheten av forskjellige genotyper og forekomst av grad 3 eller 4 leukopeni (P = 0,010; OR = 2,82; 95% CI = 01/28 til 06/20, og den betydning forble etter Bonferroni korreksjon (P = 0,030), Fet i tabell 4). Analyse av grad 3 eller 4 trombocytopeni eller anemi toksisitet viste ingen statistisk signifikant sammenheng med rs689466 polymorfisme. Ingen annen signifikant sammenheng mellom genotype og ikke-hematologisk toksisitet ble observert i denne polymorfisme.
Det skal bemerkes at variant AG og AA-genotyper av rs3218625 polymorfisme viste en tendens til å være assosiert med høy risiko for anemi, sammenlignet med GG genotype (P = 0,045; OR = 16,55; 95% CI = 0,67 til 86,75), men betydningen tapt etter Bonferroni korreksjon (P = 0,135, Tabell 4). Det var ingen annen signifikant sammenheng mellom risiko for noen grad 3 eller 4 toksisitet og rs689465 og rs20417 polymorfismer (tabell 4).
haplotype analyse
Parvise Heise disequilibriums for de fire SNPs presenteres henholdsvis . rs689466, rs3218625 og rs20417 polymorfismer var i sterk koblingsulikevekt med hverandre og derfor dannet en haplotype blokk. De to vanligste haplotyper, AGG og GGG (i størrelsesorden rs689466, rs3218625 og rs20417), ble funnet å utgjøre 94,6% av studiepopulasjonen. Globalt poengsum test viste statistisk signifikante forskjeller i haplotype frekvensfordeling og forekomst av grad 3 eller 4 hematologisk og leukopeni toksisitet (global X
2 = 6,74, df = 1, p = 0,009, og Global X
2 = 5.02 , df = 1, p = 0,025, respektivt, Fet i tabell 5). Den haplotype AGG var assosiert med en redusert risiko for grad 3 eller 4 hematologisk og leukopeni toksisitet (P = 0,009; OR = 0,59; 95% CI = 0,39 til 0,88 og P = 0,025; OR = 0,61; 95% CI = 0,39 til 0,94 henholdsvis), mens haplotype GGG var forbundet med en økt risiko for grad 3 eller 4 hematologisk og leukopeni toksisitet (P = 0,009; OR = 1,71; 95% CI = 1,14 til 2,56 og P = 0,025; OR = 1,65; 95% CI = 1,06 til 2,57, henholdsvis). Ingen signifikant sammenheng mellom andre haplotyper og 3 eller 4 toksisitet ble observert (tabell 5).
Diskusjoner
I denne studien undersøkte vi om polymorfismer av COX-2 ble assosiert med økt toksisitet i avansert NSCLC pasienter som behandles med platinabasert kjemoterapi. Vi har funnet at pasienter som bærer minst én variant COX-2 rs689466 G-allelet (AG eller GG) ble assosiert med en signifikant økt risiko av grad 3 eller 4 hematologisk og leukopeni toksisitet.
COX-2 er en induserbar skjema av enzymet og uttrykker primært i respons til inflammatoriske stimuli som cytokiner eller vekstfaktorer og medierer produksjonen av prostaglandiner som støtter den inflammatoriske prosessen [13]. I forhold til strålingsinduserte oral mukositt, har det blitt demonstrert at COX-2-ekspresjon i hamstere øket sitt svar på målrettet stråling etter stråleskade [29]. Ekspresjon av COX-2 er også forbundet med strålingsinduserte tynntarm skade [30] og lungebetennelse [17]. I tillegg kan selektive COX-2 inhibitor beskytter normale vev ved å redusere akutt inflammasjon og fibrose når gitt sammen med strålings [31], [32]. Imidlertid har assosiasjonen mellom ekspresjon av COX-2 og kjemoterapi-indusert toksisitet ikke blitt rapportert ennå.
Nylige studier tyder på at SNP’er i COX-2 promoter kan endre enzym funksjon av COX-2 ved differensiell regulering av COX-2 ekspresjon. Den rs689466 polymorfisme finner i den COX-2 promoter-regionen, som inneholder flere viktige cis-virkende regulatoriske elementer og har avgjørende rolle i reguleringen av COX-2-transkripsjon [23], [33]. COX-2 rs689466 kan påvirke gentranskripsjon og mRNA stabilitet, modulere inflammatoriske respons og dermed bidra til individuell variasjon i mottakelighet for kreft. Zhang et al. rapportert at rs689466 endring opprettet en transkripsjonsfaktor c-myeloblastosis (c-MYB) bindingssetet og vises en høyere promoter aktivitet. Den rs689466 AA genotype betydelig økt ekspresjon av COX-2-mRNA-nivåer sammenliknet med den GG genotype [14].
C-MYB er en transkripsjonsfaktor involvert i det hematopoetiske system og spiller en viktig regulatorisk rolle i cellevekst , differensiering, malign transformasjon og overlevelse ved å målrette en rekke gener [34]. Studier viser at direktivet differensiering av erytroid, myeloid, megakaryocytic forløpere er relatert til nivået av ekspresjon av c-MYB [35] -. [37]
Derfor er det foreslått at den sekvensvariasjon som skaper c-MYB-bindingssete, så som COX-2 rs689466 polymorfisme, som kan endre nivået og spesifisiteten av gentranskripsjon. Vi antok at foreningen av COX-2 genotyper med økt risiko for grad 3 eller 4 hematologisk og leukopeni toksisitet kan tilskrives få av funksjon av genet som følge av arrangøren SNPs. En annen fornuftig forklaring er at rs689466 AA homozygot øker ekspresjon av COX-2-mRNA og forsterker transkripsjonen aktivitet av COX-2, og dermed forårsaker reduksjon av apoptose og ytterligere reduserer risikoen for alvorlig toksisitet, noe som er blitt bekreftet av en annen studie [6] . Selv om etiologien og mekanismen for disse resultatene er ukjente, videre eksperimenter fortsatt behov for å avsløre den detaljerte molekylære mekanismene.
Tidligere kliniske studier har antydet ekspresjon av COX-2 som en prediktiv faktor for overlevelse i NSCLC [ ,,,0],15], [38]. I studien av Edelman et al, pasienter med avansert NSCLC uttrykker moderat til høy COX-2 protein nivåer hadde dårligere overlevelse enn de med lavere uttrykk nivåer [38]. Groen et al. rapporterte at høy ekspresjon av COX-2 med bedre PS og adenokarsinom ble assosiert med bedre overlevelse [39]. Få studier har blitt rapportert så langt om å sammenhengen mellom COX-2 rs689466 polymorfisme og kliniske utfall hos NSCLC pasienter. Nan Bi et al. undersøkt fem funksjonelle COX-2 polymorfismer og foreslo at bare COX-2 rs689466 polymorfisme var en potensiell prediktiv markør for å overleve i lokalavansert NSCLC pasienter behandlet med kjemoradioterapi eller strålebehandling alene og GA og GG genotyper var signifikant korrelert med bedre total overlevelse og med lengre fremgang overlevelse sammenlignet med rs689466 AA genotype [20]. I tillegg er en fersk studie som inkluderte 231 pasienter med lungekreft også foreslått at COX-2 rs689466 kan være en risikofaktor for utvikling av lungekreft [40].
Alle studiene er presentert ovenfor, inkludert vår, antyder at COX-2 rs689466 polymorfisme spiller en viktig rolle i utviklingen av kreft, og kan være en nyttig indikator for molekylkreftrisiko, prognose, respons på behandling og toksisitet.
imidlertid har vårt studium flere begrensninger. Først behandling heterogenitet, det vil si forskjellige kombinasjonsregimer og varigheten av behandlingen kan påvirke resultatet. Men alle ORS og 95% CI’er hadde blitt justert med typer behandlingsregimer, inkludert cisplatin versus carboplatin, taxaner versus ikke-taxaner og antall sykluser med kjemoterapi mottatt under førstelinjebehandling i logistisk regresjonsmodell, og dermed den potensielle konfunderende faktorer ble minimert. For det andre, i vår studie fant vi at COX-2 rs689466 variant A allelfrekvens var lik de data som har blitt publisert i kinesiske befolkningen [14], [20], men dette SNP er etnisk spesifikke forhold kaukasisk [21], [40], og dermed våre resultater skal valideres mellom ulike etniske populasjoner. Til slutt, tidligere studier ikke klarte å vise noen signifikant sammenheng mellom COX-2 uttrykk og toksisitet. Etter å ha vurdert disse artiklene nøye, anser vi at de i hovedsak fokusert på rollen av COX-2 i kreftutvikling, epidemiologi og prediktiv rolle for å overleve [12], [13], [15], [38], [39]. I stedet valgte vår studie for å bare fokusere på narkotikarelatert toksisitet, hovedsakelig hematologisk toksisitet, og sammenhengen mellom giftighet og COX-2 polymorfismer, ikke COX-2 uttrykk. Videre prospektive valideringsstudier bør gjennomføres for å gjenskape funnene.
Vår studie har også flere sterke sider. Vi vurderer gradering av toksisitet ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versjon 3.0 blant klinikere grundig. Et relativt stort antall pasienter med avansert NSCLC som fikk platinumbasert kjemoterapi ble utført uavhengig uten kjennskap til polymorfisme status inkludert i studien. Alle pasientene ble behandlet på samme sykehus. Det virker som våre funn er ikke sannsynlig å ha blitt oppnådd ved en tilfeldighet.
Så langt vi kjenner til, er dette den første studien som viser at COX-2 polymorfisme kunne forutsi toksisitets utfall hos pasienter med avansert stadium NSCLC behandlet med platinabasert kjemoterapi. Vi fant at rs689466 polymorfisme var assosiert med alvorlig hematologisk og leukopeni toksisitet risiko.
Konklusjon
Denne undersøkelsen for første gang antydet at polymorfisme i COX-2 rs689466 kan være en potent bio-markør forutsi alvorlig hematologisk toksisitet hos NSCLC pasienter etter platinabasert kjemoterapi.
takk
Vi takker våre frivillige for å donere blod og samarbeidspartnere for innsamling av blodprøver og informasjon.
