Abstract
En kostholdet med begrenset energiinnhold reduserer forekomsten av kreft i dyreforsøk. Det er ikke kjent om den underliggende mekanismen også finnes hos mennesker. For å avgjøre om kreftforekomst er redusert hos pasienter med anorexia nervosa som pleier å ha et lavt inntak av energi, gjennomførte vi en retrospektiv kohortstudie av 22 654 kvinner og 1678 menn diagnostisert med anorexia nervosa i alderen 10-50 år i løpet av 1968-2010 i henhold til Rikshospitalet registre i Sverige, Danmark og Finland. Sammenligningen gruppe besto av tilfeldig utvalgte personer fra folkeregistrene som var lik de anorexia nervosa pasienter i forhold til kjønn, fødselsår og bosted. Pasienter og befolknings sammenligninger ble fulgt for kreft ved kobling til kreftregistre. Forekomsten forhold (IRR) ble estimert ved hjelp av Poisson-modeller. I alt ble 366 tilfeller av kreft (unntatt non-melanom hudkreft) sett blant kvinner med anorexia nervosa og IRR for alle kreftformer var 0,97 (95% CI = 0,87 til 1,08) justert for alder, paritet og alder ved første barn. Det var 76 brystkrefttilfeller som tilsvarer en justert internrente på 0,61 (95% CI = 0,49 til 0,77). Betydelig IRRs ble observert for øsofageal, lunge, og leverkreft. Blant menn med anorexia nervosa, var det 23 tilfeller av kreft (aldersjustert IRR = 1,08; 95% CI = 0.71-1.66). Det ser ut til å være noen generell reduksjon i kreftforekomst blant pasienter med anorexia nervosa, gi litt støtte til energi begrensning hypotesen
Citation:. Mellemkjaer L, Papadopoulos FC, Pukkala E, Ekbom A, Gissler M, Christensen J , et al. (2015) krefthyppighet blant pasienter med anorexia nervosa fra Sverige, Danmark og Finland. PLoS ONE 10 (5): e0128018. doi: 10,1371 /journal.pone.0128018
Academic Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, TAIWAN
mottatt: 20 november 2014; Godkjent: 21 april 2015; Publisert: May 22, 2015
Copyright: © 2015 Mellemkjaer et al. Dette er en åpen adgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: Vår studie omfatter data fra helseregistre i Sverige, Danmark og Finland, og slike data kan ikke deles på grunn av taushetsplikt problemer. Dataene er tilgjengelige fra National Board of Health and Welfare i Sverige ([email protected]), Forskningstjenester ved Statens Serum Institut i Danmark (https://www.ssi.dk/English/HealthdataandICT/Health%20data/Research% 20Services.aspx), og TLH Statens institutt for helse og velferd i Finland (https://www.thl.fi/en/web/thlfi-en/statistics/information-for-researchers) for forskere som oppfyller kriteriene for tilgang til konfidensielle data
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av det danske Rådet for Independent forskning (tilskudd nummer 11-108395) (LM), den svenske Society of Medicine (tilskudds tall SLS-253101, SLS-230 421) (FCP), og Stockholms len Council (stipend nummer 20100328, 20130084) (JE). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Energi begrensning uten feilernæring er den mest potente kjente kosten intervensjon for å konsekvent forebygge kreft i dyreforsøk [en], men om denne observasjonen kan ekstrapoleres til mennesker er foreløpig ukjent. Flere studier har undersøkt hypotesen ved å utforske kreftforekomst eller dødelighet i befolkningsgrupper som er utsatt for varierende grad av energi begrensning som innbyggerne i Okinawa i Japan [2], cubanere eksponert under den økonomiske krisen i 1991-1995 [3], kvinner eksponert under andre verdenskrig i Norge [4] og Nederland [5, 6] og pasienter med anorexia nervosa fra Danmark [7] og Sverige [8-10]. Disse studiene har vist motstridende resultater.
Pasienter med anorexia nervosa erfaring et lavt inntak av kalorier ofte i lange perioder av sitt liv [11-13]. I en tidligere studie av ca 2000 kvinnelige pasienter med anorexia nervosa fra Danmark en liten, ikke-signifikant redusert risiko for kreft ble sett i forhold til den danske kvinnelige bakgrunn befolkningen [7]. En svensk studie blant mer enn 7000 kvinner med anorexia nervosa rapporterte en betydelig redusert risiko for brystkreft på grunnlag av syv observert tilfeller med gangsgravide har en spesielt lav risiko [8]. En senere studie med utvidet oppfølging inkludert 16 observert tilfeller av brystkreft, viste at gangsgravide med
tidlig debut
anorexia nervosa hadde en bemerkelsesverdig lav risiko for brystkreft [9]. Men dette funn var basert på et lite antall. Den totale forekomsten av alle slags ikke-brystkreft lignet som den generelle svenske kvinnelige befolkningen [10].
Anorexia nervosa er en mental lidelse preget av en rekke alvorlige psykiske og somatisk helseplager. Det kan imidlertid tjene som en modell av energibruken som kan gi viktig kunnskap om kreft. De fleste av de tidligere studier som undersøker energi begrensning hypotesen i menneskelige befolkninger har fokusert på brystkreft. Imidlertid dyreforsøk tyder på at andre krefttyper kan påvirkes av energi begrensning. Vår storstilt studie kombinere data fra tre nordiske land gir en mulighet til å studere disse.
Materiale og metode
Study befolkningen
Denne studien er en registerbasert matchet kohortstudie. Pasienter med anorexia nervosa ble identifisert Rikshospitalet Meldingssystem ved utslipp i løpet av 1973-2010 i Sverige, 1970-2009 i Danmark og 1969-2009 i Finland med følgende International Classification of Disease (ICD) koder: Svensk og finsk ICD-8 = 306,50 (appetitt forstyrrelser), dansk ICD-8 = 306,50 (anorexia nervosa), svensk ICD-9 = 307B (anorexia nervosa), finsk ICD-9 = 307A (anorexia nervosa), i alle tre land ICD-10 = F50.0 ( anorexia nervosa) og ICD-10 = F50.1 (atypisk anorexia nervosa). ICD-8-kode for appetitt forstyrrelser som brukes i Sverige (1973-1986) og Finland (1969-1986) kan ha inkludert andre typer appetittforstyrrelser bortsett fra anorexia nervosa som bulimi. Imidlertid er de fleste sannsynlig å ha blitt diagnostisert med anorexia nervosa, siden det var bare en liten endring i det antall pasienter inkludert i studien etter den spesifikke anorexia nervosa ICD-9-koden ble introdusert i 1987 i Sverige og Finland. Også en studie med innleggelser på psykiatriske sykehus i Danmark, viste at blant pasienter med appetittforstyrrelser (dansk ICD-8 = 306,50 til 59), 76% hadde anorexia nervosa (Dansk ICD-8 = 306,50), 10% hadde andre spesifiserte forstyrrelser appetitt (dansk ICD-8 = 306,58) og 13% hadde ikke-spesifisert appetittforstyrrelser (Dansk ICD-8 = 306,59) [14]. I Sverige [15] og Finland [16, 17], sykehuset Registrene inneholder informasjon fra både psykiatriske og somatiske sykehus, mens i Danmark sykehusinnleggelser ved psykiatriske sykehus har vært med i et eget register som dateres tilbake til 1970-Central Psychiatric Register [18] -som ble også brukt til å identifisere pasienter. Informasjon om polikliniske besøk er inkludert i det danske registeret fra 1995 [19] og i den finske registeret fra 1998. Pasientene ble inkludert i det endelige kohorten på betingelse av at de var mellom ti til 50 år ved første innleggelse eller poliklinisk besøk. I alt 24 471 personer med anorexia nervosa oppfylte inklusjonskriteriene.
Fra folkeregistrene i hvert av de tre landene, rettet vi på å velge ti sammenligninger per pasient med anorexia nervosa av samme kjønn, fødselsår og sted for bosted (fylke i Sverige og Finland, region i Danmark) ved det første sykehuset kontakt for anorexia nervosa, men ellers tilfeldig valgt. For de fleste av anorexia nervosa pasientene, var det mulig å velge ti sammenligninger, og vi endte opp med en sammenligning kohort bestående av 244 108 personer. Vital og utvandring status ble innhentet fra disse registrene for alle pasienter med anorexia nervosa og for sammenligninger. Vi ekskluderte 53 (0,2%) pasienter med anorexia nervosa og 574 (0,2%) sammenligninger som hadde emigrert før innreise samt 12 (0.005%) sammenligninger som var forsvunnet før innreise. Informasjon om avkom blant de danske og finske deltagerne ble sporet i befolkningsregisteret i hvert av disse landene, mens avkom blant svenske deltagerne ble sporet i den svenske Fertility Register [20].
Oppfølging for kreft
Pasienter med anorexia nervosa og befolknings sammenligninger ble knyttet til kreftregistre i hvert av landene for å identifisere alle kreftdiagnoser. Anorexia nervosa pasienter med kreft (unntatt non-melanom hudkreft) før den første kjente sykehusinnleggelse med tilstanden ble ekskludert (N = 84, 0,3%) samt sammenligninger med kreft før dato for anoreksi hos pasienten (N = 704, 0,3 %). Etter ovennevnte unntakene, to anorexia nervosa pasientene hadde ingen sammenligninger, og 1569 sammenligninger hadde ingen matchet anorexia nervosa pasienter, og disse personene ble også utelatt fra den endelige studiekohorter. Oppfølging for kreft startet på opptak dato for den første kjente sykehuset kontakt med anorexia nervosa (og tilsvarende dato for matchet sammenligning) og fortsatt inntil dato for kreftdiagnose (unntatt non-melanom hudkreft), død, emigrasjon eller slutten av studie (31
st desember 2010 i Sverige, 31
st desember 2011 i Danmark og 31
st desember 2009 i Finland (tre flere års oppfølgingsdata ville ha vært tilgjengelig fra den finske Kreftregisteret, men studien tillatelse ikke gi rett til å bruke data på krefttilfeller diagnostisert etter 2009)). Kreftformer ble gruppert i 1) sider bevisende relatert til BMI, 2) sider muligens relatert til BMI og 3) andre steder [21, 22]. Pasienter med anoreksi og sammenligninger ble fulgt for ikke-melanom hudkreft i en egen analyse der de med ikke-melanom hudkreft før innreise ble ekskludert.
Etisk uttalelse
I Sverige studien var godkjent av Regional Etisk Review Board i Uppsala. I Danmark ble studien godkjent av datatilsynet styret og i Finland, ved Statens institutt for helse og velferd. Godkjenninger fra etiske komiteer er ikke nødvendig for registerbasert forskning i Danmark og Finland. Skriftlig samtykke fra deltakerne i studien ble ikke oppnådd, siden i alle tre land dette er ikke nødvendig for registerbaserte studier som ikke involverer kontakt med deltagerne eller biologiske prøver. Data om deltagerne ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Statistiske analyser
Poisson regresjonsmodeller ble brukt til å beregne forekomsten forhold (IRRs) av kreft sammenligne kreftforekomst blant pasienter med anorexia nervosa til priser blant befolkningen sammenligninger med justering for løping alder (fem års grupper), kalender-periode (tiårige grupper), og land (Danmark, Sverige, Finland). Justering for kalenderåret, og landet ikke endre estimatene, så de endelige modeller inkludert kjører alder. Alle analyser ble utført for menn og kvinner separat. Analyser blant kvinnelige pasienter og sammenligninger ble også justert for alder ved første fødsel (kontinuerlig variabel) og paritet (førstegangsgravide, ett barn, to barn, tre barn, og minst fire barn) med variablene være tidsavhengig. I analysene stratifisert på paritet, kvinner som var førstegangsgravide ved første registrering av anorexia nervosa bidratt årsverk til førstegangsgravide lag før fødselen av deres første barn, da de begynte å bidra årsverk til parous lag, mens kvinner som hadde gitt fødselen først anorexia nervosa posten bidratt årsverk til parous lag fra Påmeldingsfrist. Statistiske analyser ble utført med SAS versjon 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultater
Totalt 24 332 pasienter med anorexia nervosa og 241 249 befolknings sammenligninger ble inkludert i analyser med 37% fra Sverige, 35% fra Danmark og 29% fra Finland. De anorexia nervosa pasienter og sammenligninger ble fulgt for 305 759 og 3 174 468 årsverk, henholdsvis, og et gjennomsnitt på 12,6 og 13,2 år, henholdsvis. Det var 22 654 (93%) kvinner og 1678 (7%) hanner med anorexia nervosa (tabell 1). Flertallet av både kvinner (63%) og menn (68%) av pasientene var under alder 20 år ved første anorexia nervosa relaterte sykehus kontakt. Antall pasienter økte med kalender-periode; noe av denne økningen skyldes legge polikliniske pasienter i de danske og finske Hospital Registers fra 1995 og 1998, henholdsvis.
I kombinert kohort av
kvinnelig
pasienter med anorexia nervosa, vi identifisert totalt 366 tilfeller av kreft eksklusive ikke-melanom hudkreft, mens vi identifisert 4,263 tilfeller blant befolkningen sammenligninger (fig 1). Den aldersjusterte IRR var (0,97; 95% CI = 0,88 til 1,08). Den samlede IRRs var ganske lik i alle tre land studert. Justering for paritet og alder ved første barnet ikke endre IRR av alle kreftformer kombinert (IRR = 0,97; 95% CI = 0,87 til 1,08)
Aldersjusterte insidensraten forhold (IRRs) og 95%. konfidensintervall (KI) av alle typer kreft, unntatt non-melanom hud blant kvinner og menn med anoreksi nervosa fra Sverige, Danmark og Finland i forhold til tilfeldig utvalgte befolknings sammenligninger. No = antall
Blant de kvinnelige pasienter anorexia nervosa, ble IRR av brystkreft markert redusert. (IRR = 0,6; 95% CI = 0,5-0,8) på grunnlag av 76 observerte tilfeller (tabell 2). En redusert risiko ble også sett for andre kvinnelige kreftformer som endometrial, ovarian, og livmorhalskreft selv om bare IRR for livmorhalskreft var statistisk signifikant. De IRRs av esophageal og leverkreft var fem-ganger betydelig økt med fem og åtte observerte tilfeller, henholdsvis. Det var også et overskudd av lungekreft
IRR for kvinnelige brystkreft assosiert med anorexia nervosa forble stort sett uendret etter justering for paritet og alder ved første barn (IRR = 0,61;. 95% KI = 0,49 -0,77) (tabell 3). Denne 40% reduksjon ble sett hos kvinner med anorexia nervosa fra både Sverige og Danmark, men ikke blant de fra Finland blant dem ble observert bare seks tilfeller av brystkreft. IRR for brystkreft forbundet med anoreksi variert litt når stratifisert på kalenderen-periode, tid mellom anoreksi og kreft, alder kreft og alder ved anoreksi. Blant kvinner med anoreksi som var førstegangsgravide, IRR av brystkreft var 0,7 (95% KI = 0,5-1,0), mens IRR blant dem som var parous var 0,5 (95% KI = 0,4-0,7) (tabell 3). Blant kvinner som hadde født og var 10-19 år ved første opptak med anoreksi nervosa, IRR forbundet med anoreksi var 0,6 (95% KI = 0,3-1,0) (data ikke vist).
blant
menn
med anorexia nervosa fra alle tre landene samlet, var det 23 tilfeller av kreft eksklusive ikke-melanom hudkreft i forhold til 257 blant befolkningen sammenligninger som ga en IRR nær 1,0 (figur 1). Ingen signifikant redusert IRRs ble funnet for noen av de spesifikke områdene av kreft undersøkes (tabell 2). De IRRs for lymfom og blodkreft kreft og for kreft i hjernen og nervesystemet var betydelig forhøyet.
Diskusjoner
Den totale forekomsten av kreft blant pasienter med anorexia nervosa fra tre nordiske land lignet som befolkningen sammenligninger. En bemerkelsesverdig lav risiko for brystkreft ble sett blant kvinnelige pasienter. Dette lav risiko ble ikke spesielt begrenset til de med tidlig debut anoreksi eller til de som har barn. Det var utskeielser av esophageal, lunge og lever kreft blant kvinner med anoreksi.
Ifølge den energien begrensning hypotese som er basert på observasjoner i dyreforsøk, en diett med redusert energiinnhold, men tilstrekkelig næringsstoffer vil redusere kreft forekomsten generelt [1]. De spredte data på mennesker har ikke støtte for hypotesen. Blant kvinner fra Nederland som hadde vært utsatt for alvorlig hungersnød i 1944-1945, ble ingen indikasjon på overflødig eller underskudd av kreft generelt sett [5], mens israelske jødiske overlevende fra andre verdenskrig hadde en økt risiko for alle nettsteder av kreft [23]. På Cuba, der per innbygger energiinntaket vesentlig redusert i løpet av den alvorlige økonomiske krisen i 1991-1995, ble det observert en liten økning i kreft dødelighet for den cubanske befolkningen i løpet av 1996-2010 [3]. Våre resultater om generelle krefthyppighet blant pasienter med anorexia nervosa gir heller ingen støtte til energi begrensning hypotese som er relevant for kreft generelt.
Når vi gruppert de kreftformer i henhold til deres forhold til overflødig kroppsfett [21 , 22], fant vi ingen mønster av redusert risiko forbundet med anorexia nervosa for kreftformer enten overbevisende eller muligens knyttet til overflødig kroppsfett. Men blant de nettstedene bevisende forbundet med overflødig kroppsfett, ble et klart underskudd sett for brystkreft. En økologisk studie av norske kvinner viste at forekomsten av brystkreft var lavere enn forventet blant kvinner som opplevde pubertet under andre verdenskrig da maten ble begrenset i enkelte områder [24]. Men nederlandske kvinner som ble hardt utsatt for hungersnød under 1944-1945 hadde en høyere risiko for brystkreft enn ueksponerte kvinner [6]. Forfatterne antydet at mangelen på samsvar med energien begrensning hypotese kan være forårsaket av det faktum at disse kvinnene ble utsatt for en kortvarig forbigående energi begrensning, etterfulgt av overflod av energiinntak som støttes av noen dyrestudier [6].
de eneste tidligere studier som undersøker kreftrisiko blant pasienter med anorexia nervosa er fra Sverige [8-10] og Danmark [7], og data fra disse studiene er en del av denne studien. I en av de tidligere svenske studier, ble en spesielt lav risiko for brystkreft funnet blant gangsgravide som var 10-24 år ved første opptak for anorexia nervosa [9]. Vi fant ikke mer markant redusert risiko de yngste kvinnene som bruker aldersgruppen 10-19 år for å fange opp kvinner som har den første innleggelse for anorexia nervosa i perioden med vekst. Gangsgravide i vår studie hadde en tendens til å ha litt lavere risiko enn førstegangsfødende kvinner, men vi kunne ikke bekrefte at gangsgravide med
tidlig debut
anorexia nervosa hadde en spesielt lav risiko. Den markert lav risiko for brystkreft hos kvinner med anorexia nervosa kan være forårsaket av andre pasientens egenskaper i tillegg til et lavt inntak av energi. Høyt nivå av fysisk aktivitet kan være en av disse. Det kan også være en kombinert effekt av omfattende opplæring og lavt energiinntak som forstyrrer hypothalamus signaler til hypofysen følgelig fører til redusert nivå av østrogen, amenorrhea og anovulasjon [25]. Anovulasjon reduserer risikoen for eggstokkreft [26] og kan forklare grensen betydelig underskudd sett for kreft i vår studie. Den reduserte risikoen for livmorhalskreft kan være et resultat av færre HPV-infeksjoner på grunn av redusert seksuell aktivitet blant kvinner med anorexia nervosa i forhold til bakgrunnen befolkningen [27].
Vi fant skytende risiko for esophageal og leverkreft blant kvinner med anorexia nervosa i forhold til tilfeldig utvalg av kvinner. Overdreven alkoholinntak er en risikofaktor for begge typer kreft [28, 29] og alkohol misbruk eller avhengighet har blitt rapportert å forekomme hyppigere blant pasienter med anorexia nervosa [30]. Også Barretts øsofagus som kan utvikle seg til adenokarsinom i spiserøret [31] har blitt rapportert hos pasienter med bulimi [32], og kompenserende atferd som selvpåført oppkast, vanligvis sett i bulimi, er kjent for å eksistere sammen med anorexia nervosa i noen saker. Alternative forklaringer på overskudd av leverkreft kan knyttes til levercelleskade i anorexia nervosa som er angitt ved unormale leverfunksjoner tester finnes i noen anorexia nervosa pasienter [33]. Det overskytende av lungekrefttilfellene kan være på grunn av høyere prevalens av røykere blant pasienter med noen typer anorexia nervosa [34]. Røykevaner kan også bidra til økt kreftfaren [28].
Denne studien har fordelen av å inkludere mer enn 20 000 kvinnelige pasienter med anorexia nervosa potensielt med oppfølging for kreft gjennom fire tiår. Dermed, til tross for relativt ung alder ved oppføring, ble det observert et betydelig antall krefttilfeller i vår studiepopulasjonen. Det multinasjonale montering av kohorten gir muligheter for å se etter konsistens av resultater på tvers av befolkningen i forhold til hyppige kreft utfall som samlet og brystkreft. Stole på register-basert informasjon om eksponering og utfall tendens til å minimere bias. Men noen mindre alvorlige tilfeller av anorexia nervosa er sannsynlig å ha vært savnet siden vi ikke inkluderte tilfeller diagnostisert i primærhelsetjenesten, samt tilfeller diagnostisert ved polikliniske besøk i Danmark fram til 1994, i Finland til 1997 og i Sverige for hele perioden. Dermed kan resultatene ikke generaliseres til alle pasienter med anorexia nervosa. Vi var i stand til å justere for reproduktive variabler som er viktige confounders for brystkreft og gynekologisk kreft, men dessverre har vi manglet opplysninger om andre potensielle confoundere som alkohol inntak og fysisk aktivitet. Det bør også nevnes at anorexia nervosa ikke samsvarer med de omhyggelig kontrollerte forhold i dyreforsøk av energi begrensning, for eksempel, er den energiinntaket ofte på nivået av sult og behovet for essensielle næringsstoffer ikke er oppfylt i alvorlige tilfeller av anorexia nervosa.
Vår studie gir ikke bevis for å støtte den energien begrensning reduserer kreftforekomst blant mennesker som vi har funnet noe generelt underskudd av kreft på tvers av ulike kreftformer i kvinnelige pasienter med anorexia nervosa. En redusert risiko ble sett for kvinnelige kreft, spesielt brystkreft, mest sannsynlig som følge av lave nivåer av østrogener. En økt risiko for noen alkoholrelaterte kreftformer som spiserørskreft og lever var også til stede.
