Abstract
Bakgrunn
Mange epidemiologiske studier har undersøkt sammenslutninger av genetiske variasjoner i
LEP plakater (G2548A, -2548 nukleotid oppstrøms for ATG stedet) og
LEPR plakater (Q223R, nonsynonymous SNP i ekson 6) med kreft følsomhet; Men funnene er inkonsekvent. Derfor har vi utført en meta-analyse til omfattende evaluere slike assosiasjoner.
Metoder
Vi søkte publisert litteratur fra MEDLINE, EMBASE, Web of Science og CBM for kvalifiserte publikasjoner. Vi vurderte også genotype-baserte mRNA uttrykk data fra HapMap for rs7799039 (G2548A) og rs1137101 (Q223R) i normale cellelinjer avledet fra 270 personer med ulike etnisiteter.
Resultater
Den endelige analysen inkluderte 16 publiserte studier av 6569 tilfeller og 8405 kontroller for
LEP
G2548A og 19 studier av 7504 tilfeller og 9581 kontroller for
LEPR
Q223R. Overall,
LEP
G2548A var statistisk signifikant assosiert med økt risiko for total kreft (AA vs GG: OR = 1,27, 95% CI = 1,05 til 1,54; recessive modell: OR = 1,19, 95% KI = 1,00 til 1,41). Ytterligere lagdelinger av krefttype, viste en økt risiko for prostatakreft (recessiv modell: OR = 1,26, 95% CI = 1,05 til 1,51), men ikke for andre kreftformer. For
LEPR
Q223R, ingen statistisk bevis for en sammenheng med risikoen for kreft ble funnet for alle; imidlertid ytterligere stratifisering av etnisitet viste en økt risiko for afrikanere, men ikke for andre etnisiteter. Ingen signifikant forskjell i
LEP Hotell og
LEPR
mRNA uttrykk ble funnet blant genotyper eller etnisitet.
Konklusjoner
Til tross for enkelte begrensninger, denne meta-analyse funnet noen statistisk bevis for en sammenheng mellom
LEP
2548AA genotype og samlet risiko for kreft, spesielt for prostatakreft, men gitt denne varianten ikke har en effekt på mRNA uttrykk, garanterer denne foreningen ytterligere kontroll i store og veldesignede studier
Citation. Han J, Xi B, Ruiter R, Shi TY, Zhu ML, Wang MY, et al. (2013) Association of
LEP
G2548A og
LEPR
Q223R Polymorfisme med kreft Følsomhet: Bevis fra en meta-analyse. PLoS ONE 8 (10): e75135. doi: 10,1371 /journal.pone.0075135
Redaktør: Qingyang Huang, Central China Normal University, Kina
mottatt: 4 mai 2013; Akseptert: 12. august 2013, Publisert: 17 oktober 2013
Copyright: © 2013 Han et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet med tilskudd fra Kinas tusen talenter Program rekruttering ved Fudan University og Natural Science Foundation National of China (81101808). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er anerkjent som en av de viktigste årsakene til dødsfall i økonomisk utviklede land samt i utviklingsland. Med de estimerte 12,7 millioner av krefttilfeller og 7,6 millioner av kreftdødsfall skjedde i 2008, har kreft blitt en stor folkehelseutfordring [1]. På grunn av kombinasjonen av tidligere oppdagelse og bedre behandling, er den totale kreftdødelighet redusert i løpet av det siste tiåret. Men den globale byrden av kreft fortsetter å øke, hovedsakelig på grunn av økt levealder og påfølgende vekst av verdens befolkninger som i økende grad tar i bruk kreftfremkallende atferd [1]. Mens mekanismen for carcinogenesen er ennå ikke fullt ut forstått, har det blitt foreslått at miljøfaktorer, samspillende og en lav-penetrans resistensgener, kan være viktig i utviklingen av kreft [2,3].
Leptin (LEP , også kalt OB for fedme), en adipocytt-avledet hormon som produseres hovedsakelig av hvite fettvev, regulerer appetitt og vekt, kroppsmetabolismen og reproduktive funksjoner sammen med leptinreseptoren (LEPR) (figur 1) [4].
LEP
-genet, som ligger på kromosom 7q31.3, koder for et 16 kDa protein som har vært konsekvent vist seg å være forbundet med metabolisme endokrinologiske [5]. Det har også vært foreslått at leptin kan bidra til seruminsulinnivåer og utvikling av type 2 diabetes [6], og at leptin er involvert i patofysiologien av fedme [7,8] og karsinogenese [9-14]. Leptin utøver sin fysiologiske virkning gjennom dens reseptor (LEPR, også kalt CD295, og dens genet er lokalisert på kromosom 1p31), som er et enkelt transmembranprotein fordelt i mange typer vev [15].
Lokaliseringen av
LEP
G2548A (A) og
LEPR
Q223R (B) med mulige leptin funksjoner og veien til å regulere fettvev masse (C).
LEP Hotell og
LEPR
er svært polymorfe, og en rekke enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) har blitt identifisert i disse to genene [6,8,16,17]. For eksempel er det minst 383 innrapporterte SNPs i
LEP
genet region og 3117 rapporterte SNPs i
LEPR
genet region (https://www.ncbi.nlm.nih.gov /prosjekter /SNP). Men bare få av disse rapporterte SNPs er potensielt funksjonell og stadig studert for deres assosiasjoner med kreft mottakelighet. For
LEP
, er det to SNP’er som angivelig endrer aminosyre i proteinet, men bare G2548A (rs7799039) ble omfattende undersøkt for sin tilknytning til kreftrisiko; for
LEPR
, er det fem vanlige (mindre allelfrekvens 0,05) SNPs som kan forårsake aminosyre endringer, men bare Q223R (rs1137101) ble undersøkt for sin tilknytning til kreft mottakelighet. Fordi resultatene fra disse studiene er i strid [9-14,16,18-40], utførte vi en meta-analyse av publiserte rapporter til ytterligere evaluere foreningen av disse to SNPs med risiko for kreft.
Materiale og metode
Identifisering og valgbarhet av relevante studier
Publiserte studier ble inkludert, hvis de møtte følgende tre inklusjonskriteriene: (a) å vurdere sammenhengen mellom
LEP
G2548A (eller A19G) og /eller
LEPR
Q223R SNPs og kreftrisiko, (b) ved hjelp av en case-control design, (c) å gi tilstrekkelige data for beregning av en odds ratio (OR) med 95% sikkerhet intervall (CI).
Vi søkte elektronisk litteratur MEDLINE, EMBASE, Web of Science og kinesisk Biomedical (CBM) (https://www.imicams.ac.cn) databaser for alle relevante artikler ved hjelp av søkeordene : «leptin eller LEP», «leptin reseptor genet eller LEPR», «variant, variasjon eller polymorfi» og «kreft, carcinoma eller svulst» (det siste søket ble oppdatert 10. mars, 2013). Alle kvalifiserte studier ble hentet frem, og deres bibliografier ble manuelt kontrollert for andre relevante publikasjoner. Artikler og bibliografier andre relevante studier identifisert ble hånd søkte også å finne flere kvalifiserte studier. Bare publiserte studier med fulltekstartikler på engelsk eller kinesisk ble inkludert. Hvis mer enn én artikkel ble publisert anvendelse av samme pasientpopulasjon, bare den siste eller den største undersøkelsen ble brukt i denne meta-analyse. To forfattere uavhengig vurdering artiklene for overholdelse av inklusjonskriteriene, og uenighet ble løst ved diskusjon til enighet ble nådd
Data utvinning
Følgende informasjon ble samlet inn fra hver studie. Første forfatterens etternavn, publiseringsdato, etnisitet av studiepopulasjonen, krefttype, kilde brukes til kontroller, totalt antall tilfeller og kontroller, og antall tilfeller og kontroller med AA, AG og GG genotyper for
LEP
G2548A og
LEPR
Q223R hhv.
genotype og genuttrykk korrelasjonsanalyse
dataene på
LEP Hotell og
LEPR
genotype og transkripsjon (mRNA) uttrykk nivåer var tilgjengelig på nettet (https://app3.titan.uio.no/biotools/help.php?app=snpexp) [41]. De genotyping data ble hentet fra The HapMap fase II utgivelse 23 datasett bestående av 3,96 millioner SNP genotyper fra 270 individer fra fire populasjoner (CEU: 90 Utah beboere med aner fra Nord- og Vest-Europa, KHB: 45 urelaterte Han-kinesere i Beijing; JPT : 45 urelaterte japansk i Tokyo, YRI: 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria) [42,43]. Utskriften (mRNA) uttrykk data av genotyper var fra EBV-transformerte B lymfoblastoid cellelinjer fra de samme 270 personer [44,45].
Statistiske metoder
Styrken sammenslutninger av
LEP
G2548A og
LEPR
Q223R SNPs med kreftrisiko ble vurdert ved å beregne ORS med de tilsvarende 95% CIS. For
LEP
G2548A, de samlede ORS ble utført for homozygot modell (AA vs GG), heterozygot modell (AG vs. GG), recessiv modell (AA vs AG + GG), og dominerende modellen (AA + AG vs. GG). For
LEPR
Q223R, de samlede ORS ble også utført for homozygot modell (GG vs AA), heterozygot modell (AG vs AA), recessiv modell (GG vs. AG + AA), og dominerende modellen ( GG + AG vs AA). Homogeniteten antagelse ble bekreftet ved hjelp av en Chi-square-baserte Q-test. Hvis studiene ble funnet å være homogen (med
P
0,10 for Q-test), den samlede OR anslag over alle studier ble beregnet av fast-effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) [46 ]. Hvis homogenitet ikke kunne antas, ble et tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metode) benyttes [47]. Subgruppeanalyser ble utført av krefttype, etnisitet, studiedesign og utvalgsstørrelse (dvs. ingen av tilfellene ≥ 150 vs ingen av tilfellene. . 150). For å bekrefte tilstedeværelse av potensielle publikasjonsskjevhet, en standard feil av log (OR) for hver undersøkelse ble plottet mot sin log (OR). Trakt tomten asymmetri ble vurdert av Egger lineære regresjon test [48]. For å vurdere effekten av enkeltstudier på den samlede risikoen for kreft, ble sensitivitetsanalyser utført ved å utelukke hver studie individuelt og omberegning ORS og 95% CI. De mRNA uttrykket nivåer mellom lagene ble vurdert ved hjelp av en student
t
test, og trend tester av transkripsjons uttrykk nivåer av genotyper ble evaluert ved hjelp Generell lineær modell. Denne meta-analyse ble utført ved hjelp av programvaren Stata versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS (versjon 9.1, SAS Institute, Cary, NC). Alle
P
verdiene var tosidig, og en
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Studie egenskaper
som vist i figur 2, ble totalt 115 publiserte poster hentet frem, hvorav 85 ble ekskludert etter at abstracts ble funnet å være irrelevant, og tre artikler ble ekskludert, for to [49,50] som var dekket av en annen studie [11], og en ble skrevet på russisk [26]. Til slutt, 27 papers oppfylte inklusjonskriteriene og ble inkludert i meta-analysen (tabell 1). Overall, 16 studier med 6569 tilfeller og 8405 kontroller undersøkte
LEP
G2548A (eller A19G) SNP, og en annen 19 studier med 7504 tilfeller og 9581 kontroller undersøkte
LEPR
Q223R SNP. Studiet av Teras et al. [29] på to SNP ble inkludert bare i beregningen av den dominerende modellen, fordi genotypefordeling ikke ble presentert i nok detalj.
Etternavn
År Land
Etnisitet
Kreft typen
saker /kontroller
Kilde kontroller
Genotype metode
Polymorfisme
Kote-Jarai2003UKCaucasianProstate cancer273 /262PB * PCR-RFLPQ223RRibeiro2004PortugalCaucasianProstate cancer143 /118HBPCR-RFLPG2548ARibeiro2006PortugalCaucasianLung cancer102 /342HBPCR-RFLPG2548AWoo2006KoreaAsianBreast cancer45 /45HBPCR -sequencingQ223RSnoussi2006TunisiaAfricanBreast cancer308 /222HBPCR-RFLPG2548A, Q223RGallicchio2007USACaucasianBreast cancer53 /872PBTaqManQ223RHan2008ChinaAsianBreast cancer240 /500HBPCR-RFLPQ223ROkobia2008NigeriaAfricanBreast cancer209 /209HBPCR-RFLPQ223RUlybina2008RussiaCaucasianBreast cancer110 /105HBReal-tiden PCRQ223RSlattery2008USAMixedColorectal cancer1565 /1965MixedTaqManG2548ADoecke2008AustraliaCaucasianEsophageal cancer261 /1352PBSequenom iPLEX G2548A, Q223RUlybina2008RussiaCaucasianEndometrial cancer191 /105HBReal-tiden PCRQ223RTeras2009USACaucasianBreast cancer641 /650PBSNPstreamG2548A, Q223RMoore2009FinlandCaucasianProstate cancer947 /863PBTaqManG2548AWang2009USACaucasianProstate cancer253 /257PBTaqManG2548AYapijakis2009Greece GermanyCaucasianOral cancer150 /152HBPCR-RFLPG2548A, Q223RPechlivanis2009CzechCaucasianColorectal cancer659 /711HBTaqManG2548A, Q223RVašků2009CzechCaucasianColorectal cancer100 /100HBPCR-sequencingG2548A, Q223RTsilidis2009USAMixedColorectal cancer204 /362PBTaqManG2548AChovanec2009CzechCaucasianEndometrial cancer66 /66HBUnknownG2548ACleveland2010USACaucasianBreast cancer1059 /1101PBUnknownG2548A, Q223RPartida-Perez2010MexicoLatin AmericanColorectal cancer68/102HBPCR-RFLPG2548ADai2010ChinaAsianHepatocellular82/102HBPCR-RFLPQ223RNyante2011USAMixedBreast cancer1972 /1775PBIlluminaQ223RKim2012KoreaAsianBreast cancer390 /447HBMassARRAYQ223RLi2012ChinaAsianLung cancer744 /832PBPCR-RFLPQ223RKim2012KoreaAsianGastric cancer48 /48HBPCR-RFLPG2548A, Q223RTable 1. Kjennetegn på studier som inngår i meta-analysen
. Merk: LEP G2548A er i høy koblingsulikevekt med A19G; * Ektefeller av pasienter med CRC.HB, Hospital basert; PB, Befolkning basert; RFLP, polymorfismer restriksjonsfragment lengde polymerase kjedereaksjon. CSV Last ned CSV
Meta-analyse resultater
De samlede resultatene antydet en statistisk signifikant sammenheng mellom
LEP
G2548A (eller A19G) og risiko for kreft (AA vs GG: OR = 1,27 , 95% CI = 1,05 til 1,54; AA vs AG + GG: OR = 1,19, 95% CI = 1,00 til 1,41) (tabell 2, figur 3). I subgruppeanalyse etnisitet, ble en statistisk signifikant sammenheng funnet for kaukasiere (AA vs GG: OR = 1,24, 95% CI = 1,01 til 1,53; recessive modell: OR = 1,23, 95% CI = 1,01 til 1,51) og afrikanere (AA vs GG: OR = 3,17, 95% CI = 1,54 til 6,51; recessive modell: OR = 2,62, 95% CI = 01.31 til 05.26), men ikke for andre etniske grupper. I subgruppeanalyse tumor type,
LEP
2548A (eller 19G) allel var signifikant assosiert med risiko for prostatakreft (AA vs AG + GG: OR = 1,26, 95% CI = 1,05 til 1,51) men ikke med kreft i brystene og kolorektal eller andre spesifiserte kreft. I subgruppeanalyse utvalgsstørrelsen, var en statistisk signifikant sammenheng funnet for studier med utvalgsstørrelser 150 (AA vs GG: OR = 1,78, 95% CI = 1,24 til 2,54; AA vs AG + GG: OR = 1,33 , 95% CI = 1,00 til 1,78), men ikke for de med prøvestørrelser ≥150.
variabler
No. studier
en
Homozygot co-dominant
P
het
b
Heterozygot co-dominant
P
het
b
Recessive
P
het
b
Dominant
P
het
b
AA vs. GGAG vs. GG (AA vs AG + GG) (AA + AG vs. GG) All151.27 (1.05-1.54) 0,003 1,04 (0.96-1.13) 0,154 1,19 (1.00-1.41) 0,000 1,08 (0.97-1.20 ) 0,089 Cancer typeBreast21.91 (0.82-4.45) 0,025 1,02 (0.86-1.21) 0,033 1,74 (0.96-3.17) 0,088 1,12 (0.85-1.46) 0,030 Colorectal50.97 (0.78-1.20) 0,216 1,03 (0.92-1.17) 0,188 0,92 (0.81-1.05) 0,532 1,02 (0.84-1.23) 0,160 Prostate31.42 (0.94-2.12) 0,138 1,13 (0.94-1.36) 0,068 1,26 (1.05-1.51) 0,501 1,30 (0.92-1.84) 0,060 Others51.32 (0,91 til 1,92 ) 0,270 0,96 (0,74 til 1,24) 0,736 1,27 (0,79 til 2,08) 0,004 1,02 (0,80 til 1,32) 0,952 EthnicityCaucasian101.24 (1.01-1.53) 0,036 0,99 (0.89-1.10) 0,333 1,23 (1.01-1.51) 0,003 1,03 (0.93- 1,15) 0,299 Latin American12.53 (0.89-7.18) /2.97 (1.17-7.50) /1.08 (0.53-2.21) /2.83 (1.15-6.98) /African13.17 (1.54-6.51) /1.45 (1.01-2.07) /2,62 (1.31-5.26) /1.62 (1.14-2.29) /Asian10.88 (0.05-14.69) 1,29 (0.07-22.42) 0,69 (0.30-1.61) 1,00 (0.06-16.46) /Mixed20.94 (0,79 til 1,13) 0,455 1,05 (0,91 til 1,22) 0,796 0,96 (0,76 til 1,19) 0,213 1,02 (0,89 til 1,17) 0,899 Source of controlsHospital91.70 (1.10-2.61) 0,002 1,10 (0.94-1.29) 0.0281.39 (0.99-1.95) 0,003 1,28 (0,97 -1,69) 0,011 Population51.22 (1.05-1.41) 0,604 0,99 (0.88-1.13) 0,894 1,15 (0.95-1.38) 0,074 1,03 (0.93-1.15) 0,923 Mixed10.92 (0.76-1.11) /1.06 (0.91-1.23) /0,89 (0.75-1.05) /1.02 (0.88-1.17) /Utvalgsstørrelse størrelse~~POS=HEADCOMP i tilfeller 15061,78 (1.24-2.54) 0,677 1,29 (0.98-1.71) 0,060 1,33 (1.00-1.78) 0,397 1,44 (0.98-2.13) 0,120 = 15091,16 (0.95-1.43) 0,003 1,02 (0.94-1.11) 0,588 1,16 (0.95-1.41 ) 0,000 1,03 (0,95 til 1,12) 0,360 Tabell 2. Meta-analyse av sammenhengen mellom
LEP
G2548A polymorfisme og kreftrisiko.
a Bare presenterte studien med nok detaljer, en studie var kun inkludert i beregningen av den dominerende modell.
b
P
verdi av Q-test for heterogenitet test. CSV Last ned CSV
For
LEPR
Q223R SNP, ingen statistisk signifikant sammenheng med kreftrisiko ble funnet (tabell 3, figur 4). I stratifisert analyse av etnisitet, derimot, var en statistisk signifikant sammenheng observert for afrikanere (GG vs AA: OR = 1,85, 95% CI = 1,23 til 2,79, GA vs AA: OR = 1,48, 95% KI = 1.08- 2.01; GG vs. GA + AA: OR = 1,48, 95% CI = 01.07 til 02.05, GG + GA vs AA: OR = 1,58, 95% CI = 01.14 til 02.20), men ikke for kaukasiere og andre etniske populasjoner. Ingen statistisk signifikant sammenheng ble funnet i den videre lagdeling av tumortype, kilde til kontroller og utvalgsstørrelse.
Variabler
No. studier
en
Homozygot co-dominant
P
het
b
Heterozygot co-dominant
P
het
b
Recessive
P
het
b
Dominant
P
het
b
GG vs. AAAG vs AA (GG vs. AG + AA) (GG + AG vs AA) All181.02 (0.76-1.39) 0,000 1,08 (0.88-1.34) 0,000 0,98 (0.82-1.18) 0,000 1,03 (0.83-1.29 ) 0.000 Cancer typeBreast90.94 (0.62-1.42) 0,000 0,97 (0.72-1.31) 0,000 0,95 (0.76-1.20) 0,000 0,93 (0.70-1.24) 0,000 Colorectal21.15 (0.86-1.53) 0,507 1,25 (0.70-2.23) 0,090 1,09 (0.85-1.39) 0,789 1,23 (0.76-1.98) 0,130 Prostate10.82 (0.52-1.29) /0.85 (0.58-1.26) /0.89 (0.59-1.34) /0.84 (0.59-1.19) /Others61.09 (0,49 til 2,39 ) 0,000 1,27 (0,83 til 1,94) 0,029 1,04 (0,62 til 1,75) 0,000 1,17 (0,90 til 1,96) 0,000 EthnicityCaucasian91.08 (0.84-1.40) 0,020 1,10 (0.96-1.26) 0,363 0,98 (0.78-1.24) 0,006 1,06 (0.91- 1,23) 0,075 East Asian60.44 (0.08-2.48) 0.0000.49 (0.11-2.13) 0.0000.79 (0.46-1.36) 0,000 0,44 (0.09-2.33) 0.000African21.85 (1.23-2.79) 0.2751.48 (1.08- 2,01) 0.3021.48 (1.07-2.05) 0.4031.58 (1.14-2.20) 0.245Mixed10.91 (0.76-1.09) /0.92 (0.78-1.08) /0.97 (0.84-1.12) /0.92 (0.79-1.06) /Source av controlsHospital120.86 (0.49-1.51) 0,000 0,99 (0.69-1.43) 0,000 0,89 (0.66-1.19) 0,000 0,90 (0.60-1.38) 0,000 Population61.22 (0.84-1.76) 0,000 1,14 (0.86-1.51) 0,000 1,12 (0,90 -1,39) 0,001 1,11 (0,84 til 1,46) 0,000 Utvalgsstørrelse størrelse~~POS=HEADCOMP i tilfeller 15060,89 (0.37-2.12) 0,014 1,08 (0.55-2.13) 0,046 0,84 (0.51-1.38) 0,040 1,03 (0.53-2.01) 0,034 = 150121,04 (0.75-1.46) 0,000 1,07 (0.85-1.35) 0,000 1,02 (0.84-1.24 ) 0,000 1,02 (0,80 til 1,31) 0,000 Tabell 3. Meta-analyse av sammenhengen mellom
LEPR
Q223R polymorfisme og kreftrisiko.
a Bare presenterte studien med nok detaljer, en studie var kun inkludert i beregningen av den dominerende modell.
b
P
verdi av Q-test for heterogenitet test. CSV Last ned CSV
Den mRNA uttrykk av genotyper
mRNA uttrykk nivåer av
LEP Hotell og
LEPR
av genotypene for fire etnisiteter er vist i tabell 4. Vi fant ingen forskjeller i mRNA uttrykk av genotyper mellom ulike etnisiteter. Ingen trend av transkripsjons uttrykk nivåer av genotyper ble funnet for
LEP
eller
LEPR
. Disse data tyder på at de variantene under etterforskning ikke kan ha en betydelig effekt på genekspresjon, i hvert fall på mRNA nivåer.
Bestander
LEP
rs7799039 (G2548A)
LEPR
rs1137101 (Q223R)
genotyper
No.
Mean ± SD
P
b
P
trend
c
genotyper
No.
Mean ± SD
P
b
P
trend
c
CHBGG48.82±0.220.913GG368.70±0.230.819AG158.66±0.230.229AG88.78±0.220.402AA268.73±0.230.422AA18.530.468AG/AA418.70±0.230.311AG/AA98.75±0.220.575JPT
dGG18.410.653GG328.52±0.220.774AG188.51±0.240.688AG128.50±0.150.774AA268.53±0.200.562AA0–AG/AA448.52±0.210.609AG/AA128.50±0.150.774CEU
dGG208.53±0.300.473GG268.49±0.270.427AG448.45±0.240.228AG448.48±0.230.902AA218.47±0.250.492AA198.43±0.220.421AG/AA658.45±0.240.242AG/AA638.46±0.230.674YRI
dGG878.57±0.240.749GG318.57±0.270.698AG28.62±0.050.749AG468.59±0.220.728AA0–AA128.51±0.260.561AG/AA28.62±0.050.749AG/AA588.57±0.220.936Table 4.
LEP Hotell og
LEPR
mRNA uttrykk av genotyper av SNPs, ved hjelp av data fra HapMap
a.
en Genotyping data og mRNA uttrykk nivåer for
LEP
eller
LEPR
av genotyper ble hentet fra den HapMap fase II utgivelse 23 data fra EBV-transformerte lymfoblastoide cellelinjer fra 270 personer, inkludert 45 urelaterte Han-kinesere i Beijing (CHB).
b To-side Student
t
test i stratum.
c
P
verdier for utviklingen test av mRNA uttrykk blant tre genotyper for hver SNP fra en generell lineær modell.
d Det manglet data fordi genotyping data for seks personer var ikke tilgjengelig for
LEP Hotell og tre personer var ikke tilgjengelig for
LEPR.
CSV ned CSV
publiseringsskjevheter
for
LEP
G2548A (eller A19G), var det bevis for publikasjonsskjevhet under en homozygot additiv modell (Egger test: AA vs GG:
P
= 0,034); men dette ble ikke observert etter andre genetiske modeller (AG vs. GG:
P
= 0,174; recessive modell:
P
= 0,138; dominerende modellen:
P
= 0,071). Den publikasjonsskjevhet kan tilskrives små utvalgsstørrelser de inkluderte studiene hadde. . Når studier med tilfeller mindre enn 150 i tall ble ekskludert, forsvant publikasjonsskjevhet, men signifikant sammenheng forsvant også
Ingen publikasjonsskjevhet ble oppdaget for
LEPR
Q223R (Egger test: GG vs AA:
P
= 0,559, AG vs AA:
P
= 0,686, recessive modell:
P
= 0.600, dominerende modellen:
P
= 0.600).
Diskusjoner
det er velkjent at enkelte mottakelighet for kreft varierer, selv med den samme miljøeksponering. Derfor kan en rolle for genetisk variant, for eksempel SNP’er av gener involvert i karsinogenese, er blitt foreslått. Epidemiologiske studier har vist at overvekt og fedme kan være assosiert med økt risiko for hjerte- og karsykdommer og type II diabetes; dessuten har overdreven kroppsvekt er direkte forbundet med risiko for kreft på flere organ steder, inkludert tykktarm, bryst (hos postmenopausale kvinner), endometrium, spiserør og nyre [51]. Tidligere har immun dysfunksjon vist seg å være assosiert med fedme [20], mens leptin konsentrasjoner ble nylig funnet å være høyere i afrikanere, sammenlignet med kaukasiere, etter justering for BMI og andre faktorer [52].
Q223R SNP (men ikke den K109R eller K656N SNP’er) i
LEPR
genet er blitt rapportert å være assosiert med fedme og for å forutsi en liten prosentandel av kroppsvekt og kroppssammensetning variabilitet i en genetisk homogen populasjon [8] . Tidligere rapporter vist at genetisk variasjon i
LEPR
berørte kreft mottakelighet med signifikant høyere frekvens av
LEPR
223Arg allel hos pasienter enn i kontrollene [9,11,22,24,33]; Men denne foreningen ble ikke kopiert av senere studier [14,16,19,23,31,36]. På samme måte tidligere rapporter viste også at
LEP
2548AA var forbundet med en økt risiko for kreft [12,13,20,21,33,34]; Men replikering av dette funnet av andre også mislyktes i tillegg [25,28,31].
I denne meta-analysen, fant vi statistisk bevis for en betydelig, men uke sammenslutning av kreftrisiko med
LEP
G2548A (eller A19G) SNP, men ikke med
LEPR
Q223R SNP. Det er flere biologisk plausible forklaringer på dette funnet. For det første er det blitt beskrevet at genetiske varianter i promoterregionen av
LEP
kan påvirke ekspresjon leptin, eventuelt på transkripsjonsnivået, og dermed endre adipose sekresjons-nivå av hormonet [17]. I tillegg er det også sannsynlig at den observerte foreningen kan skyldes bedret studie strøm fra pooling studier med små utvalg som hver for seg kan ha hatt tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en svak effekt. Dermed i genotype-baserte mRNA uttrykk analyse ved hjelp av data fra HapMap for
LEP
G2548A, vi fant ikke statistisk forskjell kan tilskrives liten utvalgsstørrelse for hver etnisitet eller G2548A kan ha en svak effekt. I subgruppeanalyse tumor type, en observert sammenheng mellom
LEP
2548A (eller 19G) og risiko for prostatakreft tyder på at dette SNP kan være sykdomsspesifikke, fordi alle prostatakreftpasienter var kaukasisk anstendig. I subgruppeanalyse utvalgsstørrelsen, fant vi at sammenhengen mellom studier med små utvalg og kreftrisiko for G2548A polymorfisme kan tilskrives noen seleksjonsskjevhet. I motsetning til en annen meta-analyse, men vi var ikke i stand til å finne en statistisk signifikant sammenheng mellom
LEPR
Q223R og risiko for brystkreft [53]. Dette kan forklares med det faktum at vi har tatt et siste studien på brystkreft som inkluderte 1972 tilfeller og 1775 kontroller, en null studie som ikke var inkludert i den forrige meta-analyse.
I utforsking mulig funksjonell relevans de SNPs under etterforskning, fant vi ikke noen forskjeller i eller trender av mRNA uttrykk nivåer av
LEP Hotell og
LEPR
av deres genotyper i fire etniske grupper. Kreft er en kompleks og multifaktoriell sykdom, og gen-genet og genet-miljø interaksjoner kan bidra sterkt til dens forekomst, men et enkelt nukleotid endring kan være utilstrekkelig til å endre mRNA-ekspresjon, selv for de SNP’er i de kodende områder som kan føre til aminosyre forandring eller polymorfismer i en promoter kan ha en subtil, potensiell effekt på genuttrykk.
Selv om vi utførte dette meta-analyse ved å bruke felles data som kan gi mer pålitelige eller statistisk mer kraftfulle resultater, flere begrensninger skal rettes. Først ble betydelig heterogenitet funnet for begge disse to polymorfismer som kan påvirke tolkningen av resultatene. For det andre, de enkelte utvalgsstørrelser for tilfeller av de fleste studiene som er inkludert i analysen var relativt små ( 500), bortsett fra syv studier [25,27-29,34,36,39], og det var bare en studie basert på befolkning av latinamerikanerne, afrikanere og asiater for G2548A polymorfisme, henholdsvis, som ikke gir tilstrekkelig statistisk styrke til å undersøke den virkelige fotballkrets. Tredje, de fleste av studiene brukte sykehusbaserte kontroller som kan resultere i noen utvalgsskjevheter. Til slutt, den mangler av originale data som alder, kjønn, røyking og drikking status, BMI, miljøfaktorer og annen livsstil, begrenset vår evne til å vurdere nærmere av gen-gen og gen-miljø interaksjoner.
I konklusjonen fant denne meta-analysen at
LEP
2548AA genotype var assosiert med en svakt økt risiko for kreft, hovedsakelig for prostatakreft, mens
LEPR
Q223R ikke var. Men gitt den relativt begrensede utvalgsstørrelser og mangel på informasjon, denne analysen med blandede etnisiteter var ikke i stand til å løse kreft utfall og biologiske bevis for genotype-fenotype (mRNA uttrykk) sammenhenger. Det er klart at videre studier er garantert å godkjenne tilknytningen mellom
LEP
G2548A polymorfisme og kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0075135.s001 plakater (DOC)
