Abstract
Bakgrunn
microRNAs (mirnas) er små RNA-molekyler som regulerer uttrykket av tilsvarende messenger RNA (mRNA). Variasjoner i nivået av uttrykk for forskjellige miRNAs har blitt observert i Genesis, progresjon og prognose av flere menneskelige kreftformer. Denne studien var rettet for å undersøke sammenhengen mellom fire svært undersøkt miRNA polymorfismer (mir-146a rs2910164, mir-196a2 rs11614913, mir-149 rs2292832 og mir-499 rs3746444) og kreftrisiko ved hjelp av et tosidig meta-analytisk tilnærming.
Metoder
En oppdatert meta-analyse basert på 53 uavhengige case-kontrollstudier som består av 27573 krefttilfeller og 34791 kontroller ble utført. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å undersøke styrken i foreningen.
Resultater
Totalt sett viste den samlede analysen at mir-196a2 rs11614913 var assosiert med en redusert risiko for kreft (OR = 0,846,
P
= 0,004, TT vs. CC) mens andre miRNA SNPs viste ingen sammenheng med samlede kreftrisiko. Subgruppeanalyser basert på type kreft og etnisitet ble også gjennomført, og resultatene indikerte at det var en sterk sammenheng mellom MIR-146a rs2910164 og samlet kreftrisiko hos kaukasiske befolkningen under recessive modell (OR = 1,274, 95% KI = 1,096 til 1,481,
P
= 0,002). Stratifisert analyse av krefttypen også assosiert mir-196a2 rs11614913 med lunge og tykktarmskreft ved allel og genotypisk nivå.
Konklusjoner
Den nåværende meta-analyse antyder en viktig rolle mir-196a2 rs11614913 polymorfisme med samlet kreftrisiko, spesielt i asiatiske befolkningen. Videre studier med stor utvalgsstørrelse for å evaluere og bekrefte denne tilknytningen
Citation. Srivastava K, Srivastava A (2012) omfattende gjennomgang av genetiske assosiasjonsstudier og meta-analyser på miRNA Polymorfisme og kreftrisiko. PLoS ONE 7 (11): e50966. doi: 10,1371 /journal.pone.0050966
Redaktør: Leon J. de Windt, Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University, Nederland
mottatt: 30 april 2012; Godkjent: 29 oktober 2012; Publisert: 30.11.2012
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet (delvis) av egenutført Research Program for National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health (USA) . Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs (mirnas) er en klasse av. endogent, små nonprotein-kodende enkelt-trådede RNA-molekyler av ~22 nukleotider i lengde som regulerer et bredt spekter av biologiske og patologiske prosesser [1], [2]. Eldre mirnas regulere ekspresjonen av ca 30% av alle humane gener involvert i fundamentale biologiske prosesser på post-transkripsjonelle nivå av sekvens-spesifikk binding til 3′-utranslaterte regioner (UTR) av multiple mål messenger RNA (mRNA), som fører til deres degradering eller translasjonell undertrykkelse [3]. Hittil har mer enn 1200 miRNA sekvenser er identifisert hos mennesker, selv om spesifikke funksjoner ennå ikke er avgrenset til de fleste av dem.
Kreft er slutt et resultat av kaotisk uttrykk av gener involvert i utviklings, cellevekst og differensieringsprosesser. Nyere studier har innblandet mirnas i Genesis, progresjon (spredning, migrasjon og invasjon) og prognose av flere menneskelige kreftformer [4], inkludert deres viktige rolle i å fremme kreftstamcelle tumorigenicity [5]. Variasjoner i nivået av uttrykk for tydelige mirnas ( «Oncomirs») har blitt observert i utvikling og progresjon av flere kreft hos mennesker og 50% av disse miRNA gener er funnet å være lokalisert i kreftrelaterte kromosomale regioner fungerer enten som onkogener eller tumorsuppressorgener [6] – [9]. Således vil variasjoner i miRNA ekspresjon fremme carcinogenese ved å modulere uttrykk mønstre av essensielle gener involvert i tumorvekst og progresjon [10].
enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er den mest vanlige formen for variasjon til stede i det menneskelige genom. SNPs stede i miRNA genområder kan endre deres uttrykk og /eller modning fører til avvikende miRNA regulering. Mange epidemiologiske studier har undersøkt sammenhengen av SNPs i microRNAs med kreft mottakelighet (tabell 1). Men på grunn av strøm hensyn i enkelt SNP studier med relativt små utvalgsstørrelser, resultatene av disse studiene er fortsatt motstridende snarere enn overbevisende. Denne artikkelen brukes en meta-analytisk tilnærming for relevant miRNA SNPs å bedre avklare mulige sammenhenger mellom disse SNPs og kreft. Vi har også systematisk gjennom publiserte meta-analyser av observasjonsstudier som undersøker sammenhengen mellom miRNA polymorfismer og kreftrisiko for å undersøke deres styrker og begrensninger.
Metoder
Publisering Søk
Vi søkte PubMed, Medline og Embase databaser med søkeordene «miRNA», «kreft /kreft» og «polymorfisme /variant» oppdatert før den 25 august 2012 og begrenset til engelskspråklige aviser. Identifisering av meta-analyser av assosiasjonsstudier på miRNA polymorfismer og kreft ble også utført gjennom et søk i elektroniske databaser av PubMed, Medline og Embase, fram til august 2012. Medical Subject Headings og viktige ord som brukes for søket var «miRNA» «kreft», «polymorfisme», og «meta-analyse» (med både synonymt og flertallsformer). Den elektroniske søker ble ledsaget av å sjekke referanselister fra de identifiserte artikler og anmeldelser for potensielt kvalifiserte originale rapporter.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Alle miRNA assosiasjonsstudier ble inkludert i den nåværende meta-analyse dersom møtte de følgende kriterier: 1) case-control studie 2) utfallet kreft (histologisk /patologisk påvist), og 3) tilstrekkelig data for å undersøke en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (95% KI). De viktigste eksklusjonskriteriene var som følger: 1) kopiere data, 2) kasuistikker, serier, abstrakt, kommentar, gjennomgang og redaksjonelt og 3) utilstrekkelige data. Artikler publisert i et annet språk enn engelsk ble også ekskludert
Data Extraction
Fra hver studie, informasjon som:. Forfatter, utgivelsesår, opprinnelsesland, krefttype, etnisitet, antall saker og kontroller, kilden til kontrollgrupper (studie design) og genotyping metoden ble hentet. I noen tilfeller, ble identiske data som beskrives i mer enn en publikasjon; i slike tilfeller de sekundære studier ikke ble inkludert i meta-analysen. I noen få studier hadde en del av de data som allerede er blitt rapportert andre steder, og derfor bare de nye dataene var inkludert. Vi har også sjekket for HWE hos kontrollpersonene blant alle publikasjoner.
Genotype og Allele Fordelinger
genotype fordelinger ble hentet fra berettigede publikasjoner for hver polymorfisme eller beregnet fra allelfrekvenser (hvis genotypefrekvensene ikke var rapportert) på grunnlag av utvalgsstørrelse, forutsatt Hardy-Weinberg likevekt (HWE).
Metodisk Quality Assessment
kvaliteten på utvalgte studier ble evaluert ved å score etter et sett med forhåndsbestemte kriterier. Kategoriene i scoring system som brukes for å vurdere studiekvalitet er oppsummert i tabell S1 [11]. Kvalitet score varierte 0-10 og studier ble scoret som «god» hvis stillingen var 8-10, «fair» hvis stillingen var 5-7 og «dårlig» hvis stillingen var. 4
Statistisk analyse
i denne meta-analyse, undersøkte vi potensialet sammenheng mellom variant allelet av miRNA polymorfismer og kreftrisiko. Også analyse mellom heterozygot, og homozygot og også i dominerende og recessive modeller ble gjort for å beregne kreftrisiko. Stratifisert analysene ble utført av tumorlokalisering, etnisitet og kilde av kontroller (sykehus eller populasjonsbasert). Andre potensielt relevant undergruppe analyser som alder, kjønn og kreft undergruppe kunne ikke sikkert bli etterforsket på grunn av begrenset datatilgjengelighet. Mellom-studie heterogenitet ble evaluert med en χ
2-baserte Q-test blant studier [12]. Heterogenitet ble betraktet som signifikant når P 0,05. Ved manglende signifikant heterogenitet, punktestimater og 95% ble CI estimert ved hjelp av fast effekt modellen (Mantel-Haenszel), ellers ble tilfeldig effekt-modell (DerSimonian Laird) benyttet [13], [14]. Betydningen av generell odds-ratio (OR) ble bestemt ved den Z-testen. En χ
2 test med én frihetsgrad ble utført i kontroller for å observere avvik fra HWE. Publikasjonsskjevhet ble vektet med Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon metode med P 0,05 vurderes statistisk signifikant [15]. For å vurdere stabiliteten av resultatene, ble følsomhetsanalyser utført. Hver studie i sin tur ble fjernet fra total, og de resterende studiene ble reanalysert. Videre sensitivitetsanalyse ble også utført, med unntak av studier som allel frekvenser i kontrollene viste betydelige avvik fra HWE, gitt at avviket kan betegne skjevhet [16]. Den type I feil hastighet ble satt til 0,05. Alle p-verdiene var tosidig og alle statistiske tester ble gjennomført ved hjelp av omfattende meta-analyse programvare (versjon 2.0, BioStat, Englewood, New Jersey).
Hardy-Weinberg likevekt Korreksjon
For evaluere virkningen av HWE avvikende studier på punktestimater i genotype basert kontraster, ble ORS korrigert ved hjelp av HWE bestemte genotype teller i kontroller i stedet for de observerte tallene, som anbefalt av Trikalinos et al. [17]; Deretter ble de innlemmet i sensitivitetsanalysen.
Resultater
Studie Kjennetegn
Tabell 1 og Tabell S2 viser egenskapene til kvalifiserte studier og genotype frekvensfordelinger av studert miRNA SNPs som inngår i den foreliggende meta-analyse. Femti-tre studier publisert mellom 2008 og august 2012 møtte våre inklusjonskriteriene med totalt 27573 krefttilfeller og 34791 kontroller. To studier i kinesisk språk og 12 kohortstudier ble ekskludert fra denne analysen. Den totale poengsummen for de fleste studiene var over 7 (tabell S3). Trettito av studiene ble utført på pasienter med asiatisk etnisitet (14689 saker /19894 kontroller) og 21 med kaukasisk etnisitet (12884 saker /14897 kontroller). Malignances ble histologisk eller patologisk bekreftet i 35 av de inkluderte studiene, mens i 11 studier var det ikke definert. Kontrollene i 19 studier ble populasjonsbasert, mens kontroll av 31 studiene var sykehusbasert. To studier inkluderte både befolkningsbaserte og sykehusbaserte kontroller mens ytterligere 2 studiene rapporterte ikke om kontroll kilden. Tolv av 53 studier rapporterte ikke på de samsvarende kriterier for kontroller mens andre studier rekruttert kontroller tilsvarende tilfeller av alder /kjønn /område. En klassisk polymerase chain reaction-begrensning fragment lengde-polymorfisme (PCR-RFLP) metoden ble tatt i bruk i 28 av de 53 studiene. Syv studier brukes TaqMan analysen; fire studier brukes direkte sekvensering av polymorfisme; tre studier som brukes SNPlex; to studier brukes snapshot, Illumina er Golden høy oppløsning smelte analyse (HRMA) og polymerase chain reaction-rings deteksjon (PCR-LDR) assay hver mens en studie hvert brukt fluorescens-merket hybridisering (PCR-FRET), MALDI-TOF massespektrometri , polymerase kjedereaksjon med å konfrontere to-pair primere (PCR-CTTP), Smelte temperatur-shift allel-spesifikk genotyping (Tm-shift) og Sequenom er MassARRAY som genotyping metoder. Fordelinger av studert SNPs genotype i alle studiene var i samsvar med HWE i kontrollgruppen, med unntak av fem studier [18] -. [23] (tabell 1 fotnote)
kvantitative data Synthesis
MIR-146a rs2910164.
Mir-146a rs2910164 polymorfisme ble analysert i 27 studier med 12088 tilfeller og 17340 kontroller og ble ikke funnet å være assosiert med kreftrisiko (OR = 0,918, 95% KI = 0,777 -1,086,
P
verdi = 0,320; CC vs. GG, tabell 2). Betydelig heterogenitet ble observert (
Q
= 77,126,
P
= 0,001,
I
2
= 66,289%, CC vs. GG). Lignende resultater ble oppnådd ved den alleliske nivå og for andre genetiske modeller også med betydelig heterogenitet (P
Het = 0,001 til 0,008, tabell 2). Etter eksklusjon av studien med George et al. [19], som genotypisk fordeling i styrer fravikes HWE, resultatene ikke vesentlig endre fra den tilsvarende samlet ELLER (OR = 0,919, 95% KI = 0,775 til 1,090,
P
verdi = 0,331; CC vs. GG). Fjerne 8 lav score studier {[18], [19], [24] – [29] med poengsum ≤5}, ikke forandret samlede resultatene (tabell S4A)
Stratifisert analyser betydelig. redusert heterogenitet av undergruppene. Basert på ulike krefttyper, ble ikke-signifikant økt risiko som finnes i hepatocellulær kreft (OR = 1,1-1,2, tabell 2) og borderline økt risiko for brystkreft (OR~1.0-1.1). Men ingen signifikant sammenheng ble funnet i andre kreftformer (inkludert lunge, mage, cervical, esophageal, galleblæren, urinblæren, prostata, hode og nakke, skjoldbruskkjertelen og gliom).
I stratifisert analyse basert på etnisitet studiepopulasjonen, var det en sterk sammenheng mellom rs2910164 og samlet kreftrisiko hos kaukasiske befolkningen under recessive modell (OR = 1,274, 95% KI = 1,096 til 1,481,
P
= 0,002;
i
2
= 28,99%). Men denne foreningen ble tapt i asiatiske populasjoner (Tabell 2). Videre undergruppeanalyse viste at rs2910164 «C» allel var assosiert med signifikant økt risiko for kreft i befolkningen basert studiedesign (OR = 1,1-1,3) (tabell 2).
mir-196a2 rs11614913.
Tretti studier undersøkte mir-196a2 rs11614913 polymorfisme og sin tilknytning til kreft (13703 tilfeller og 15439 kontroller). «T» allel av polymorfisme ble ansett som den varianten allelet i den foreliggende analyse. Den samlede OR viste statistisk signifikant sammenheng mellom rs11614913 polymorfisme og redusert risiko for kreft (OR = 0,846, 95% KI = 0,747 til 0,958,
P
Het
0,001: TT vs. CC og OR = 0,941, 95% KI = 0,889 til 0,996,
P
Het
0,001: T vs C-allelet, Tabell 3). Etter eksklusjon av studien med George et al. [19], som genotypisk fordeling i styrer fravikes HWE, resultatene ikke vesentlig endret fra den tilsvarende samlet ELLER (OR = 0,849, 95% KI = 0,749 til 0,962,
P
verdi = 0.010: TT vs. CC). Fjerne lave poeng studier ikke gjøre betydelig avvik fra de ovennevnte oppnådde resultater {[18], [19], [28] – [30] (tabell S4B)}
Stratifisert analyse av krefttype. viste at denne forbindelsen var signifikant i lunge og kolorektal kreft ved alleliske og genotypisk nivå (unntatt TC vs. CC) (tabell 3). Men foreningen ble tapt under dominerende modellen i lungekreft. Ingen signifikant sammenheng ble funnet i andre kreftformer (inkludert mage, cervical, esophageal, galleblæren, urinblæren, prostata, hode og nakke og glioma).
I stratifisert analyse av etnisitet, asiatiske personer hadde lavere risiko for kreft under både den allel og genotypisk nivå (OR 1,0), mens kaukasiske individer viste ingen signifikant sammenheng under noen genetisk modell. Tilleggs subgruppeanalyse signifikant assosiert rs11614913 «T» allel med redusert kreftrisiko i befolkningsbasert studie design (OR = 0.77-0.90) (tabell 3).
mir-499 rs3746444.
Fjorten studier evaluert mir-499 rs3746444 polymorfisme og sin tilknytning til kreft. Det var et marginalt øket risiko for kreft under allele og genotypiske modeller [OR = 1,130, 95% KI = 1,002 til 1,275,
P
= 0,046,
I
2 = 72,85% (C vs. T allel) og OR = 1,177, 95% KI = 1,007 til 1,377,
P
= 0,041,
jeg
2 = 74,66% (CT vs. TT); Tabell 4]. Etter eksklusjon av studien med George et al. [19], som genotypisk fordeling i styrer avvek fra HWE, grensen signifikant sammenheng var tapt (
P
= 0,066; allel modell). Men ingen sammenheng ble funnet mellom genotype CC og kreftrisiko i henhold til de andre modellene. Basert på etnisitet av studiepopulasjonen, ble foreningen funnet i asiatiske populasjoner henhold allel og recessive modeller (tabell 4). Fjerne lave poeng studier endret ikke over oppnådde resultater {[18], [19], [25], [26], [28], [29] (tabell S4C)}.
mir-149 rs2292832.
Syv studier evaluert mir-149 rs2292832 og sin tilknytning til kreftrisiko. Resultatene av den samlede meta-analyse viste ingen sammenheng mellom rs2292832 og kreft mottakelighet for alle genetiske modeller (tabell 5). Utelukkelse av studien med Vinci et al. [31] og Kim et al., [29] med kvalitet score på 2 ikke forandret sammenslått estimat (tabell S4D).
Gjennom stratifisert analysene ingen signifikante sammenhenger ble funnet i noen av undergrupper (rase nedstigningen, krefttyper og studere design) (tabell 5).
effekten av enkelte polymorfismer kunne ikke vurderes på grunn av begrenset antall studier (mir-27a rs895819 og mir-373 rs12983273 og rs10425222 = 3 studier, mir-100 rs1834306, mir-124-1 rs531564, mir-128 rs11134527, mir-155 rs928883 og rs2829803, mir-15a rs9535416 og rs2476391, mir-1792 rs17642969, mir-219 rs107822 og rs213210, mir-26a1 rs7372209, mir-30a rs1358379, mir-30c1 rs16827546, mir-335 rs3807348 og rs41272366, mir-423 rs6505162, mir-492 rs2289030, mir-604 rs2368392, mir-608 rs4919510 og mir-631 rs5745925 = 2 studier, mir-618 rs2682818, mir-605 rs2043556, mir-34b /c rs4938723, mir-126 rs4636297, let7f-2 rs17276588, la-7a3 rs731085, mir-101-1 rs7536540, mir101-2 rs17803780 og rs12375841 og mir-338 rs62073058 = 1 studie hver).
Sensitivity Analysis
En enkelt studie involvert i meta-analysen ble fjernet hver tid til å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til de sammenslåtte ORS for hver av de studerte miRNA polymorfismer . De tilsvarende samlede ORS ble ikke signifikant endret for noen av SNPs studert (tabell S5a-d).
publikasjonsskjevhet Analyse
Publisering skjevhet ble vurdert ved å utføre trakt tomt og Egger er regresjon test under alle modeller. For mir-149 rs2292832, fordi antall inkluderte studiene var små, vi gjorde ikke utføre publikasjonsskjevhet analyse. Etter å kombinere alle krefttyper, ble en liten asymmetri observert for mir-146a rs2910164, men resultatene av Egger er regresjon test foreslo ingen bevis for publikasjonsskjevhet (Y aksel skjærings = -0,896, (95% KI) = -3,047 til 1,253; t = 0,859,
p
= 0,398 for allel modell) (figur S1). Også Begg og Mazumdar rang korrelasjon test indikerte fravær av publikasjonsskjevhet (
P
2tailed = 0,646). Tilsvarende for mir-196a2 rs11614913 og mir-499 rs3746444, trakt tomter var symmetrisk og Egger test for begge modellene viste ingen betydning, tyder lite bevis for publikasjonsskjevhet (Figur S2 og S3).
En kumulativ meta analyse ble også utført ved å sortere studiene i sekvensen av størst til minst, og analyse utført med tilsetning av hver studie. Poenget estimat av studien ikke avvike med tillegg av mindre studier, utelukker muligheten for publikasjonsskjevhet for alle de analyserte miRNA SNPs.
Meta-analyser av Association Studier av miRNA SNPs
Eleven meta-analyser publisert i 2011 og 2012 ble hentet, med fokus på 2 miRNA polymorfismer (MIR-146a rs2910164 og MIR-196a2 rs11614913). Tabell 6 viser de viktigste egenskapene til den enkelte metaanalyser inkludert. Antallet primærstudiene som inngår i meta-analyser varierte 4-27 med antall deltakere inkludert spenner fra 3007 til 10569. Resultatene av de publiserte meta-analyser av sammenhengen mellom miRNA SNPs og kreft viste en samlet statistisk signifikant økt risiko for mir-196a2 rs11614913 (variant C allelet). I subgruppeanalyse, den økte risikoen var mer fremtredende i fordøyelsessystemet kreft som brystkreft, tykktarms og leverkreft. For mir-146a rs2910164, i en samlet analyse viste ingen signifikante assosiasjoner funnet. Imidlertid, i den lagdelte analyse ble denne polymorfisme forbundet med økt risiko for brystkreft hos europeere [32] og negativt forbundet med fordøyelsessystemet kreft [33]. Resultatene er også i overensstemmelse med resultatet fra vår nåværende meta-analyse.
Vi har også beregnet befolknings-tilskrives risiko (PAR) til å referere til hvor stor andel av sykdomsrisiko i kaukasiere og asiater som kan være tilskrives årsaks effektene av risiko SNP (variant genotype). PAR kan vurderes ved hjelp av formelen [34]: PAR (%) = (OR-1) /ELLER x (antall eksponerte tilfeller /totalt antall tilfeller) × 100%, hvor OR er samlet ELLER stratifisert for etnisitet avledet fra meta-analyser som omfatter det største antall individer. Resultatene viste mir-196a2 rs11614913 å være den mest slag polymorfisme (som kan stå for rundt 15% blant asiater) [PAR (%) mir-196a2 rs11614913 T «allel bærere: asiater = 14,9, kaukasiere = 1,4]. Selv om ORS og allelfrekvenser som brukes for å beregne PAR ble tatt fra samme etniske gruppe, kan resultatene fortsatt være partisk på grunn av forskjellen i geografiske områder og befolkningslagdeling i enkelte studier. En mer konsistent estimering av PAR krever ytterligere statistikk for å identifisere befolknings undergrupper betydelig påvirket av spesielle miRNA polymorfisme.
Diskusjoner
I denne studien har vi gjennomgått tilgjengelig litteratur på genetiske studier av miRNA SNPs i kreft og gjennomført fire uavhengige meta-analyser for sammenheng mellom generelle kreft og mir-146a rs2910164, mir-196a2 rs11614913, mir-149 rs2292832 og mir-499 rs3746444 polymorfismer. Våre resultater forbundet mir-196a2 rs11614913 med en redusert samlet kreftrisiko. I mellomtiden var det ingen sammenheng mellom annet studert miRNA SNPs. Men på grunn av lite antall studier med en samlet middelmådig kvalitet og mangel på bekreftende studier, er det svært vanskelig å trekke noen endelige konklusjoner.
MIR-146a, første funnet i mus, har vist seg å spille en viktig rolle i tumordannelse ved å fremme celleproliferasjon og kolonidannelse på NIH /3T3-celler [35] – [37]. Det har også vist seg å spille en viktig rolle i å undertrykke metastaserende evne i brystkreft, prostatakreft og MDA-MB-231-celler [38] – [40]. En «G» til «C» substitusjon (rs2910164) plassert i midten av stammen hårnål på passasjer tråd av forløperen til mir-146a har et nedre transkripsjonen aktivitet på grunn av redusert atom pri-MIR-146a behandling effektivitet som fører til lavt nivåer av modne MIR-146a i celler med homozygot variant genotype (CC) [24]. Også endringen avtar fri energi (DG) fra -42,40 kcal /mol for G-allelet til -39,60 kcal /mol for C-allelet, som betegner en mindre stabil sekundær struktur for C-allelet sammenlignet med G-allelet (tabell S6). Ingen signifikant sammenheng mellom denne polymorfisme og samlet kreftrisiko ble funnet i vår meta-analyse replikere en tidligere meta-analyse studie [33]. Men variasjonen var assosiert med økt risiko for kreft i kaukasiere og studier med befolkningsbasert design. Dette kan forklares på det faktum at de fleste av befolkningsbaserte studier var i kaukasiske befolkningen.
Aberrant mir-196a2 uttrykk er innblandet i kreft mottakelighet og metastaser i flere maligniteter [41], [42]. Menneskelig MIR-196a2 består av to forskjellige modne mirnas (MIR-196a og miR196a *) behandlet fra samme stilk-løkke. Den rs11614913 polymorfisme ligger i den modne sekvensen til mir-196a * og negativt påvirker endogene behandling av enten miRNA forløper til dets modne form [43] og er forbundet med forskjellige maligniteter [42], [44]. De rs11614913 «C» allelet øker uttrykket nivåer av modne HSA-mir-196a2 sammenlignet med «T» allel og SNP påvirker også bindingen av modne HSA-MIR-196a2 til målet mRNA [44] .Vi observert at det var en betydelig redusert risiko for total kreft med denne polymorfisme ved allelisk og recessive nivå som sammen med tidligere studier [11], [33], [45], [46]. Når stratifisert etter krefttyper, ble foreningen funnet i lunge og tykktarmskreft bare noe som kan være forårsaket av ulike mikromiljøer og mekanismer i ulike krefttyper.
mir-499 mikroRNA har også vært innblandet i flere menneskelige maligniteter (tabell S1). En T C (rs3746444) polymorfisme er blitt identifisert i stammen regionen av mir-499-genet som resulterer i A: A til G: U mismatch i stammen strukturen av MIR-499 forløper. Dette SNP har vist seg å være forbundet med risiko for ulike kreftformer som fremgår av assosiasjons studier (tabell S1), forblir imidlertid mekanismen ukjent. Dette polymorfisme økt risiko for kreft i dominant genetisk modell. Sammenhengen var signifikant med leverkreft hos asiater, noe som viser at asiatiske populasjoner med dette polymorfisme kan være mer utsatt for leverkreft sammenlignet med europeere. Videre befolkningen skyldes risiko (PAR) for denne polymorfisme var også rundt 15% blant asiater, som betegner sin betydning.
For mir-149 rs2292832, ble ingen statistisk sammenheng funnet i den totale sammenligningen og subgruppeanalyse. På grunn av begrenset antall studier (7) for denne polymorfisme, resultatene må tolkes med forsiktighet.
For andre miRNA polymorfismer, på grunn av begrenset antall studier (som strekker seg fra en til tre), meta-analyse ble ikke gjort som det ikke ville vært pålitelig.
En av de viktigste bekymringer i hver meta-analyse er publikasjonsskjevhet. Fordi meta-analyse vurderinger kvantitative data fra en rekke studier, den publikasjonsskjevhet effekten av litteraturen innlemmet i studien kan skjevhet meta-analytisk utfallet. I denne studien, trakten tomten for samlede resultater var symmetrisk for alle de analyserte miRNA SNPs, som indikerer ubetydelig sannsynlighet for publikasjonsskjevhet. Egger test og Begg og Mazumdar rang korrelasjon test var også negativ for publikasjonsskjevhet. Men muligheten for publikasjonsskjevhet kan ikke helt utelukkes [47]. Sensitivitetsanalyser ved hjelp Hwe justert ORS og tilsvarende avvik også endret ikke resultatene.
Så langt vi kjenner til, er denne studien den mest omfattende meta-analyse for å date for å ha vurdert forholdet mellom miRNA polymorfismer og kreftrisiko. Likevel, vår meta-analyse hadde noen begrensninger som er felles for disse typer studier. Først den nåværende meta-analyse bare inkluderte kasus-kontrollstudier, hvorav de fleste var sykehusbaserte og ekskluderte 12 kohortstudier for å unngå potensiell heterogenitet i å sammenligne resultater. Således kan kontrollene ikke reflektere den representative del av kilden befolkningen. For det andre, kan forskjellen i de geografiske områder (miljøfaktorer) og genetiske bakgrunn av studiekohorten i hver artikkel påvirke resultatene. Tredje, kan den lave utvalgsstørrelsen i noen av de inkluderte studiene påvirke statistisk styrke til å bedre evaluere sammenhengen mellom miRNA polymorfismer og generell kreft, spesielt i subgruppeanalyse. Fjerde, gen-gen og gen-miljø interaksjoner ble ikke analysert som kan endre assosiasjoner mellom miRNA genet polymorfismer og kreft. Også en mer presis analyse stratifisert etter variabler som alder, kjønn osv kunne ikke utføres på grunn av begrensninger i data som også begrenset vår evne til å oppdage mulige kilder til heterogenitet.
I konklusjonen, resultatene av vår meta-analyse viser at mir-196a2 rs11614913 polymorfismer har signifikant sammenheng med samlede kreftrisiko, selv om noen resultater er begrenset av lite antall studier. Det finnes imidlertid ingen signifikant sammenheng mellom mir-146a rs2910164, mir-499 rs3746444 og mir-149 rs2292832 og generell kreft. Videre studier med en stor utvalgsstørrelse for å vurdere deres tilknytning til kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Begg trakten tomt på publikasjonsskjevhet for MIR-146a rs2910164. Logg OR er plottet versus standard feil av loggen eller for hver inkluderte studien. Hver sirkel prikk representerer en egen studie for den angitte forening (C versus G)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0050966.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Begg trakten tomt på publikasjonsskjevhet for mir-196a2 rs11614913. Logg OR er plottet versus standard feil av loggen eller for hver inkluderte studien. Hver sirkel prikk representerer en egen studie for den angitte forening (TT versus CC)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0050966.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Begg trakten tomt på publikasjonsskjevhet for mir-499 rs3746444. Logg OR er plottet versus standard feil av loggen eller for hver inkluderte studien. Hver sirkel prikk representerer en egen studie for den angitte forening (CC versus TT)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0050966.s003 plakater (TIF)
Tabell S1.
Scale for metodisk kvalitetsvurdering.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s004 plakater (DOC)
Tabell S2.
Genotype frekvensfordelinger av miRNA SNPs studert i inkluderte studiene.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s005 plakater (DOC)
tabell S3.
kvalitetspoeng for inkluderte studiene.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s006 plakater (DOC)
Tabell S4.
Meta-analyse av studerte miRNA polymorfismer etter fjerning lave poeng studier (poengsum ≤5).
doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s007 plakater (DOC)
Tabell S5.
Sensitivitetsanalyse resultat for studert miRNA polymorfismer.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s008 plakater (DOC)
Tabell S6.
Initial fri energi (DG) spådd av mfold for SNPs assosiert med forløperen og modne former for menneskelige miRNAs.
doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s009 plakater (DOC)
