Abstract
TERT
er av stor betydning i kreft initiering og progresjon. Mange studier har vist
TERT
polymorfismer som risikofaktorer for mange krefttyper, inkludert lungekreft. Imidlertid har konsekvensene av
TERT
varianter på kreft progresjon og behandling effekt forble kontroversielt. Denne studien hadde som mål å undersøke sammenhengen av
tert
polymorfismer med kliniske resultatet av avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter som får førstelinje platinumbasert kjemoterapi, inkludert responsrate, klinisk nytte, progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS), og grad 3 eller 4 toksisitet. Syv polymorfismer av
TERT
ble vurdert, og totalt 1004 ubrukelige avanserte NSCLC pasienter som behandles med platinabasert kjemoterapi ble inkludert. Det er utstilt at varianten heterozygote av rs4975605 viste signifikant sammenheng med en lav sats av klinisk nytte, og viste en mye sterkere effekt i aldri-røykere kvinnelige undergruppe, fører til klinisk nytte redusert fra 82,9% (C /C genotype) til 56,4% (C /A genotype, justert OR, 3.58;
P
= 1,40 × 10
-4). Det er også observert at polymorfi rs2736109 viste signifikant korrelasjon med PFS (log-rank
P
= 0,023). I alders 58 subgruppe pasienter som bærer heterozygot genotype hadde en lengre median PFS enn de som bærer de villtype genotyper (
P
= 0,002). Resultatene fra denne studien, for første gang til vår kunnskap, gir tankevekkende bevis for en effekt av
tert
polymorfismer på sykdomsprogresjon variasjon blant kinesiske pasienter med platinum-behandlet avansert NSCLC.
Citation: Zhao X, Wang S, Wu J, Li X, Wang X, Gao Z, et al. (2015) Association of
TERT
Polymorfisme med kliniske resultatet av ikke-småcellet lungekreft pasienter. PLoS ONE 10 (5): e0129232. doi: 10,1371 /journal.pone.0129232
Academic Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, KINA
mottatt: 25 februar 2015; Godkjent: 06.05.2015; Publisert: 28. mai 2015
Copyright: © 2015 Zhao et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er fortsatt den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis [1]. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for ca 85% av lungekreft tilfellene, med flertall av pasienter med avansert sykdom (stadium IIIor IV), noe som gjør kirurgisk behandling umulig. Foreløpig har platina-basert kjemoterapi vært mye brukt som førstelinjebehandling ved avansert NSCLC, og bringer beskjedne fordeler, men også negative effekter, med fem-års overlevelse mindre enn 15% [2]. Kliniske studier har antydet at effekten av platina-basert kjemoterapi varierer sterkt mellom individer [3,4]. Dermed blir forsknings av svulsten og pasient genetiske profiler, for å identifisere prediktive biomarkører for bedre effekt og minimal toksisitet, kan gi nye muligheter for å skreddersy behandling.
Tre genome-wide forening studie (GWAS) identifisert mottakelighet varianter i telomerase revers transkriptase (
TERT
) genet assosiert med lungekreft [5-7].
TERT
koder for den katalytiske subenhet av telomerase ribonucleoprotein komplekset, som katalyserer tilsetningen av telomeric gjentas ved endene av kromosomer, spiller således en avgjørende rolle i å opprettholde genomet integritet, kontrollere celle proliferasjon, og regulering av vev homeostase [8 , 9]. Telomerase er generelt antatt å være kritisk i kreft initiering og progresjon. Telomerase aktivering er en sentral forutsetning for celle immortalization [10]. Det mangler aktivitet i de fleste normale menneskelige celler med begrenset proliferativ forholdet, mens den er aktivert i 90% av kreftceller, noe som gjør dem vokse kontinuerlig [11,12]. TERT uttrykk er også økt i kreft, og prognostisk betydning ble demonstrert i mange krefttyper [13-16]. Dessuten har funksjonelle og mekanistiske studier antydet at TERT fungerer som en direkte transcriptional regulator av onkogene signalveier som ikke bare modulerer sine egne nivåer, men også kontrollere induksjon av målgener kritiske for celle overlevelse og kreft progresjon [8,17-20]. Hva mer er, er telomerase rapportert å være målet for mange typer legemidler mot kreft, og både telomerase hemming og telomer dysfunksjon har blitt påvist som en konsekvens av platina behandlingen, noe som tyder på mulig påvirkning av TERT på behandlingseffekten av platina-basert kjemoterapi [ ,,,0],21,22].
i molekylære epidemiologiske studier, flere
tert
polymorfismer har blitt rapportert å være assosiert med risiko for mange krefttyper [10]. Bare noen få studier har betalt oppmerksomhet til assosiasjoner mellom
TERT
varianter og kreft progresjon, mens resultatene har vært kontroversiell [13-16]. Det er bemerkelsesverdig at det ikke er noen rapporter om sammenhengen mellom
TERT
polymorfismer og kliniske utfall av kreftpasienter som fikk platinumbasert kjemoterapi. I denne studien undersøkte vi 7 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
TERT
genet og estimert foreninger av polymorfismer med behandlingsrespons, sykdomsutvikling, prognose, og bivirkninger i 1004 avanserte NSCLC pasienter som fikk første- platinumbasert kjemoterapi. Målet med denne studien var å undersøke mulighetene påvirkning av
tert
genetiske varianter på behandling og progresjon av avansert NSCLC.
Materiale og metode
Pasienter rekruttering og følge opp
Vi rekrutterte 1004 pasienter med inoperabel og nylig histologisk diagnostisert stadium IIIA-IV ikke-småcellet lungekreft i Shanghai, Kina, mellom mars 2005 og januar 2010. pasientene inkludert i studien oppfylte kriteriene som er definert tidligere [ ,,,0],3,23]. Klinisk informasjon for alle pasienter ble registrert systematisk ved oppføring, inkludert alder ved diagnose, kjønn, røykestatus, klinisk stadium, og tumorhistologi. Før kjemoterapi, alle pasienter fikk evaluering inkludert fullstendig medisinsk historie, fysisk undersøkelse og laboratorieundersøkelser. Den medisinske posten var tilgjengelig, og gjennomgått av onkologer. For røykestatus, ble de som hadde røykt mindre enn en sigarett per dag og mindre enn ett år i sin levetid definert som aldri har røykt, ellers ble de betraktet noensinne røykere. Overlevelse statistikk ble samlet inn fra flere kilder, inkludert oppfølgingssamtaler, Social Security Death Index, og innleggelse og poliklinisk kliniske journaler. Undersøkere ble blindet til den genetiske variant status av pasientene. Forskningen protokollen ble godkjent av etisk Review Committee of Fudan University og de deltakende sykehus, og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver enkelt.
Alle de 1004 pasientene som deltok i studien var ubrukelig og fikk førstelinje platina-basert kjemoterapi (ingen tidligere kirurgi, strålebehandling, eller samtidig kjemoradioterapi) som følger: cisplatin (75 mg /m
2), eller karboplatin (AUC 5), begge administrert på dag 1 hver 3. uke, i kombinasjon med Navelbine ( 25 mg /m
2), på dag 1 og 8 hver 3. uke, eller gemcitabin (1250 mg /m
2), på dag 1 og 8 hver 3. uke eller paclitaxel (175 mg /m
2), på dag 1 hver 3. uke, eller docetaxel (75 mg /m
2), på dag 1 hver 3. uke. Noen få pasienter fikk andre platinabasert behandling. Alle cellegifter ble gitt intravenøst, og alle behandlinger var for to til seks sykluser.
Kjemoterapi reaksjoner fra pasientene ble vurdert fra slutten av de to første syklusene av behandlingen i henhold til Response evalueringskriterier i solide tumorer ( RECIST) retningslinjer versjon 1.0, som delte svarene inn i fire kategorier: fullstendig respons (CR), delvis respons (PR), stabil sykdom (SD), og progressiv sykdom (PD). Svarprosenten ble definert som prosentandelen av pasienter med CR eller PR, og klinisk nytte representert de med CR, PR, eller SD [24]. Progresjonsfri overlevelse (PFS) ble beregnet fra datoen for kjemoterapi begynner å dato for sykdomsprogresjon eller død (det som inntraff først). Total overlevelse (OS) ble beregnet fra datoen for kjemoterapi begynner å dato for død.
Forekomsten av kjemoterapi toksisitet ble evaluert to ganger ukentlig ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versjon 3.0. Toksisitet inkludert nøytropeni, anemi, trombocytopeni, kvalme og oppkast. Hver av disse ble gruppert i (i) av grad 2 eller mindre som mild toksisitet, og (ii) grad 3 eller 4 som alvorlig toksisitet. Grad 3 eller 4 nøytropeni, anemi, eller trombocytopeni komponerte alvorlig hematologisk toksisitet, og grad 3 eller 4 kvalme eller oppkast komponerte alvorlig gastrointestinal toksisitet [25]. Ingen klasse 5 toksisitet (død) ble observert.
SNP genotyping
genotyping data på
TERT
genet regionen (inkludert 2kb oppstrøms) fra Han-kinesere i Beijing ( CHB) populasjonen ble kjøpt fra fase 2 HapMap SNP database (https://www.hapmap.org/), og tag-SNPs med en mindre allel frekvens (MAF) ≥ 0,05 og en korrelasjonskoeffisient (
r
2
) terskel 0.8 ble valgt ved hjelp Haploview 4,1 (https://www.broadinstitute.org/haploview). Potensielt funksjonelle SNPs publisert i tidligere studier var også involvert. Blodprøver ble oppsamlet fra pasienter ved rekruttering. Genomisk DNA ble fremstilt ved anvendelse av QIAamp DNA Maxi Kit (Qiagen, Hilden, Tyskland). Alle valgte SNPs ble genotypet ved hjelp av en tilpasset IVelg HD BeadChip (Illumina, San Diego, CA, USA), med kvalitetskontroll kriteriene som følger: en genotyping takst av SNP 0,90, og en GenCall poengsum 0,2. Totalt 7 SNPs passert kvalitet filtre. Samsvar mellom de genotyping replikater var over 99,9%.
Statistisk analyse
Statistiske analyser ble utført for å undersøke forholdet mellom
TERT
SNPs og kliniske utfall (responsrate, klinisk nytte , PFS, OS, og alvorlig toksisitet) etter platinabasert kjemoterapi. Pasient egenskaper ble testet mot utfall av chi-kvadrat tester (for dikotome variabler) eller log-rank tester (for overlevelse variabler). Sammenhengen mellom hver genetisk polymorfisme og dikotome utfall ble vurdert ved oddsratioet (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) som bruker ubetinget logistisk regresjonsmodell, med justering av pasientkarakteristika (alder, kjønn, Eastern Cooperative Oncology Group funksjonstilstand, røykestatus , TNM stadium, histologisk type og kjemoterapiregimer) for å vise
P
0,1 i chi-kvadrat tester. De sammenslutninger av genetiske varianter med overlevelse ble evaluert av log-rank test, og hazard ratio (HR) og 95% KI ble beregnet ved Cox regresjonsmodellen, med justering av pasientkarakteristika for å gi
P
0,1 log-rank tester. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å plotte overlevelse kurve. Genetiske varianter som gir
P
0,05 i multivariat analyse ble valgt for stratifisering analyse i egenskaper undergrupper, og
P
verdier for samhandling ble beregnet for å undersøke påvirkning av genotyper på utfall mellom egenskaper undergrupper. Parvise koblingsulikevekt (LD) blant polymorfismer ble evaluert ved hjelp av
D «Hotell og
r
2
, og haplotype blokken ble definert av Gabriel
et al
metode med Haploview 4.1 [26]. De haplotype frekvensene ble beregnet ved hjelp av Phase 2.0 programmet (versjon 2.0.2) [27]. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SPSS (versjon 15.0), og en tosidig
P
verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. For hver SNP, Bonferroni korreksjon ble gjort for
P
verdien ved å multiplisere antall SNPs testet i denne studien [3].
Resultater
Pasient egenskaper og klinisk utfall
De pasientkarakteristika og kliniske utfall av alle 1004 pasienter som deltok i denne studien er vist i tabell 1. alle pasientene hadde fått to til seks sykluser av førstelinje platinumbasert kjemoterapi. Sammenhenger mellom variabler ble testet av chi-kvadrat tester eller log-rank tester (data ikke vist). Av fagene, svarprosenten på kjemoterapi var 18,2%, og effekten var 80,7% (0,1% pasienter med CR, 18,1% av pasientene med PR, 62,6% av pasientene med SD, og 19,3% av pasientene med PD). For overlevelsesanalyse, ved tidspunktet for siste datainnsamling (juli 2012), median oppfølgingstid var 46,5 måneden, og døden hadde inntruffet i 74,9% av de inkluderte pasientene. Median PFS var 9,1 måneder, og median OS var 19,3 måneder. For toksisitet analyse, 232 (23,9%) av pasientene led av grad 3 eller 4 hematologisk toksisitet, og 80 (8,3%) av pasientene opplevde grad 3 eller 4 gastrointestinal toksisitet. Noen få pasienter ble ikke registrert på grunn av tap til oppfølging. Alle 7 SNPs var i Hardy-Weinberg likevekt (
P
0,05; tabell 2).
Association of genetiske varianter med kjemoterapi respons
Sammenhenger mellom
TERT
polymorfismer og objektive svar (svarprosent og klinisk nytte) til førstelinje platinumbasert kjemoterapi ble vurdert ved hjelp ubetinget logistisk regresjonsmodell. Vi observerte at frekvensen av klinisk nytte var betydelig lavere i varianten heterozygote C /A polymorfisme rs4975605 enn i villtype homozygot C /C (justert OR, 1.51; 95% CI, 01.01 til 02.25;
P
= 0,046, Tabell 3). Ytterligere fordeling analyser mellom rs4975605 og klinisk nytte ble utført av pasient karakteristiske undergrupper av alder, kjønn, røykestatus TNM stadium, histologisk type, og behandlingsregimer. En dominerende modellen ble antatt på grunn av den relativt lille størrelsen på utvalget i subgruppe analyse. Vi observerte at variant rs4975605 viste mest signifikant korrelasjon med klinisk nytte i den ende røykende kvinner Delsett (justert OR, 3.58; 95% CI, 1,86 til 6,90;
P
= 1,40 × 10
– 4, gjenstår betydelig etter Bonferroni korreksjon, tabell 3), med en betydelig påvirkning av interaksjon ble utstilt (
P
= 0,003). Flere signifikant sammenheng mellom rs4975605 og klinisk nytte ble også observert i undergrupper av ≤ 58 år gammel, kvinne, som aldri har røykt, stadium IV, histologisk type adenokarsinom og cisplatin-Navelbine diett.
Association of genetisk varianter med overlevelse
Sammenslutning av
tert
genetiske varianter med PFS og OS ble evaluert ved bruk av log-rank test og Cox regresjonsmodell. Det er observert at polymorfi rs2736109 utstilt betydelig innflytelse på PFS tiden av NSCLC etter platinabasert behandling (log-rank
P
= 0,023). Stratifisering analyser av pasient karakteristiske undergrupper ble utført og den mest betydningsfulle genetiske modellen ble antatt som den beste passende modell. Vi har observert at median PFS tid for pasienter med heterozygote G /A fra rs2736109 var lengre enn de med villtype homozygot genotype i alder 58 undergruppe (log-rank
P
= 0,007, justert HR, 0,65; 95% CI, 0,50 til 0,85;
P
= 0,002; værende signifikant etter Bonferroni korreksjon;
P
for interaksjon = 0,012, Tabell 4, fig 1)
Disse plottene ble generert av SPSS programvare
TERT
har bare en koblingsulikevekt (LD) blokk i henhold til den rekonstruerte LD plotting av 1004 pasienter (S1 figur), som ble definert ved fremgangsmåten ifølge Gabriel
et al
. Polymorfismen rs2736109 ble observert i høy LD med rs2736098 (
D «
= 0,977;
r
2
= 0,765). Ytterligere haplotype analyser ble utført for å undersøke forholdet mellom
tert
genetiske varianter og PFS. Imidlertid ble det observert noen signifikant sammenheng mellom rs2736098-rs2736109 haplotyper og PFS, både i generelle pasienter og i subgruppe analyse (data ikke vist).
Association of genetiske varianter med grad 3 eller 4 toksisitet
foreninger mellom hver
TERT
SNP og hver grad 3 eller 4 toksisitet ble evaluert av ubetinget logistisk regresjonsmodell. Det var ingen statistisk signifikant korrelasjon mellom hvilke som helst polymorfismer og alvorlig toksisitet av platinabasert kjemoterapi (Data ikke vist). Den heterozygote C /A rs4975605 viste en beskyttende effekt for alvorlig nøytropeni (justert OR, 0.58; 95% CI, 0,32 til 1,07,
P
= 0,081), og vises heterozygot genotype av rs2736109 en risiko innflytelse på alvorlig gastrointestinal toksisitet. (justert OR, 1.68; 95% CI, 0,99 til 2,83,
P
= 0,054), men ingen av dem nådde statistisk signifikant nivå (tabell 5)
diskusjon
i denne studien har vi systematisk evaluert sammenslutninger av
tert
polymorfismer med klinisk utfall av avansert NSCLC pasienter som får førstelinje platinumbasert kjemoterapi. Vi fant ut at den varianten heterozygote C /A polymorfisme rs4975605 utstilt signifikant sammenheng med en lav sats av klinisk nytte og, vises en mye sterkere innflytelse i aldri-røykere kvinnelige gruppen enn de andre, noe som fører til fordel sats som ble redusert fra 82,9% (C /C genotype) til 56,4% (C /A genotype;
P
= 1,40 × 10
-4). Vi har også observert en signifikant sammenheng mellom polymorfisme rs2736109 og PFS, spesielt i alders 58 undergruppe, med pasienter som bærer variant heterozygote G /A genotype ha en lengre median PFS enn de som bærer villtype homozygote genotyper (
P
= 0,002).
TERT
er av stor betydning for genom integritet og spiller en avgjørende rolle i kreft initiering og progresjon. Mange molekylære epidemiologiske studier har vist genetiske variasjoner i
TERT
gen som risikofaktorer for mange krefttyper [5,10]. Mocellin
et al
. har oppsummert åttifem studier av
tert
polymorfismer melde 490901 personer med totalt 24 krefttyper, og har demonstrert polymorfismer rs2736098, rs2736100 og rs2853676 betydelig forbundet med risiko for lungekreft [10]. Hva mer er, har flere studier rapportert at polymorfi rs2736100 vises signifikant sammenheng med lungekreft i aldri-røykende kvinner [28-30]. Samle bevis har vist at den molekylære patogenesen og behandlingsrespons av lungekreft varierer etter røykestatus. Lungekrefttilfellene som oppstår hos kvinner som aldri røykere er foreslått å ha forskjellige molekylære kreftfremkallende trasé og forskjellige profiler av onkogene mutasjoner; for eksempel lungekreftpasienter i aldri røykere er mye mer sannsynlig å bære mutasjoner av epidermal vekstfaktor reseptor (
EGFR
) [31,32]. Funksjonelle og mekanistiske studier har indikert at TERT spiller en viktig rolle i å regulere onkogene signalbaner og fungerer som en transcriptional regulator av EGFR uttrykk, noe som tyder på sin potensielle rolle i utviklingen av lungekreft oppstår hos kvinner som aldri røyker [17,18,33]. I denne studien har vi ikke observere signifikant sammenheng mellom rs2736100 og kliniske utfall av platina-basert kjemoterapi, både i generelle pasienter og i røykestatus undergrupper. Men polymorfi rs4975605 viste en betydelig innflytelse på klinisk nytte etter platinabasert behandling, og viste en mye sterkere effekt i aldri-røykere kvinnelige gruppen. Dette antydet at varianter rs4975605 vises betydelig innvirkning på forekomsten av progressiv sykdom (PD) i avansert NSCLC etter førstelinje platinumbasert behandling. Videre analyse fant at heterozygot rs4975605 utstilt betydelig innflytelse på PFS i aldri-røykere kvinnelige undergruppe (justert HR, 1,50; 95% CI, 01.03 til 02.19;
P
= 0,037), noe som tyder på sin betydelig innvirkning på avansert NSCLC progresjon .
i overlevelsesanalyser, vi observerte polymorfi rs2736109 signifikant assosiert med PFS av avansert NSCLC pasienter som får førstelinje platinumbasert kjemoterapi. Effekten av polymorfismen var også tydelig i undergruppen av 58 år gammel, mann, noensinne røykere, som aldri har røykt, scene IV, histologisk type plateepitelkreft, cisplatin-Navelbine og karboplatin-paclitaxel regimer. Polymorfismen rs2736109 ligger i den antatte promoter-regionen i
TERT
. Interessant, indikerer funksjonell kommentaren som rs2736109 ligger i bindingssetet Gata-2 transkripsjonsfaktor og den variant A-allel skaper en ny Gata-1-bindingssete, sammenlignet med villtype-allelet G ifølge TFSEARCH prediksjon (http: //www .cbrc.jp /forskning /db /TFSEARCH.html), noe som tyder dens mulige innvirkning på transkripsjonsfaktor bindende aktivitet og TERT uttrykk. Ytterligere funksjonelle og mekanistiske studier vil være nødvendig for å avklare reell rolle i denne genetiske varianten. I denne studien har vi ikke observere noen sammenheng mellom
TERT
polymorfismer og OS. OS som et endepunkt for kreft behandling er klinisk meningsfullt og objektivt vurdert, med begrensninger konfunderende effekter av post-protokoll hendelser, for eksempel etterfølgende behandling. Siden vi fokusert på førstelinjebehandling i den aktuelle studien, vi trodde PFS, med større statistisk styrke og lavere sannsynlighet for konfunderende ved etterfølgende behandling, er mer egnet for vår forskning enn OS [34-36].
Vi utførte foreningen analyserer mellom
TERT
polymorfismer og grad 3 eller 4 toksisitet i avansert NSCLC pasienter i løpet av første platinumbasert kjemoterapi imidlertid ingen statistisk signifikant sammenheng ble observert. Platinaforbindelser kan danne både interstrand og intrakjede DNA-addukter som resulterer i DNA-ustabilitet og celledød, som er ansvarlig for cytotoksisiteten av platinaderivater i både tumorceller og normale celler [3]. Telomerase er antatt å bli inhibert i de fleste normale humane celler, eneste gjenværende aktivitet i noen vev, slik som stamcellepopulasjoner, mannlige kjønnsceller, og aktiverte lymfocytter [9]. Interessant i denne studien, observerte vi at heterozygot rs4975605, som viste en betydelig innflytelse på lav nytterate, vises en beskyttende effekt for forekomst av grad 3 eller 4 nøytropeni (
P
= 0,081); Tilsvarende den heterozygote av rs2736109, som viste signifikant korrelasjon med lang median PFS, oppviste en risiko påvirkning på grad 3 eller 4 gastrointestinal toksisitet forekomst (
P
= 0,054), selv om ingen av dem nådde statistisk signifikant nivå. Dette tyder på at
TERT
varianter viser konsekvent respons på kjemoterapi agenter i tumorceller og normale celler.
I dagens farmakogenetiske studien, alle 1004 avanserte NSCLC pasienter som deltok er han-kinesere og ble behandlet i tre medisinske sentre med eksakt samme kriterier for rekruttering av pasienter og innhenting av informasjon ved å begrense de potensielle konfunderende effekter av klinisk heterogenitet. Prøvestørrelsen på 1004 pasienter er stor, kan det være en av de største rapportert opp til nå grupper. Når imidlertid fokusert på undergruppe analyser, prøvestørrelsen i enkelte undergrupper, for eksempel hver enkelt diett, var fremdeles liten. Detaljerte undersøkelser i enkle diett undergrupper krever studier med større utvalgsstørrelser i fremtiden. De mest signifikante funn i denne studien, rs4975605 med klinisk nytte og rs2736109 med PFS, alle dukket opp i heterozygoter, som også kan være et resultat av begrenset utvalgsstørrelse. På grunn av det forholdsvis lite antall homozygote varianter (for eksempel rs4975605, MAF = 0,1), spesielt i undergrupper, kan det være utilstrekkelig statistisk styrke for å detektere den virkelige effekten av homozygote. Alternativt kan denne effekt være større sannsynlighet for å bli utsatt for seleksjonsskjevhet enn den for heterozygot, som ofte er til stede i et større antall fag [37]. I tillegg er det også mulig at tap av heterozygositet (LOH) i dette genet region [38], eller varianten spiller en rolle i en overdominant modell, med heterozygoter fungerer i en uklar modus. Disse må undersøkes i videre studier.
Så langt vi kjenner til, er dette den første studien som viser signifikant sammenheng mellom
TERT
polymorfismer og platinabasert kjemoterapi utfall i kinesiske pasienter med avansert NSCLC. Våre funn, selv hentet fra en retrospektiv studie tyder på at
tert
varianter kan spille en viktig rolle i inter forskjeller i sykdomsutviklingen av avanserte NSCLC pasienter etter platinabasert kjemoterapi. Våre resultater kan være et interessant startpunkt for fremtidig etterforskning og vil videre studier er nødvendig for å validere våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. Grafisk fremstilling av SNP steder og blokkstrukturen
TERT
i vår befolkning prøver.
Parvise koblingsulikevekt relasjoner mellom
TERT
polymorfismer ble rapportert ved bruk av korrelasjonskoeffisient
r
2
.
doi:10.1371/journal.pone.0129232.s001
(TIF)
Acknowledgments
We takke våre frivillige for å donere deres blod, og våre samarbeidspartnere for innsamling av blodprøver og informasjon.
